SECONDA LEZIONE ONCOLOGIA Stefano Sogus

Parleremo di prevenzione valutando quelli che sono i vari programmi di screening. Il discorso della prevenzione primaria secondaria e terziaria è stato già ampiamente affrontanto in altri corsi. Noi ci concentreremo sul discorso delle prevenzioni attive in Italia e in particolar modo in Sardegna. Vedremo che in diverse regioni avremo diverse indicazioni, sopratutto per quanto riguarda le fasce d'età al quale proporre i programmi di screening.

La più importante distinzione parlando di prevenzione è quella che tiene conto degli obbiettivi. Nell'ambito della prevenzione primaria l'obbiettivo è quello di impedire o ridurre l'insorgere della malattia nel soggetto che presenta determinati fattori di rischio per la patologia stessa, quindi di ridurre L'INCIDENZA della patologia. Quindi parliamo di una patologia che di fatto non è ancora insorta. La possibilità di eliminare i fattori di rischio (nonostante essi siano noti) non sempre esiste, difatti possiamo applicare la prevenzione per pochi tumori. Ad esempio nel caso di esposizione a fattori di rischio presenti a lavoro (esposizioni e rischi professionali), o per fattori di rischio collegati ad abitudini di vita del soggetto (fumo, dieta, esercizio ecc).

Il rischio professionale come già detto esiste, pensate ad esempio al Mesotelioma Pleurico, legato all'asbesto, che altro non sono se non delle fibrille molto sottili che facilmente vengono inalate per via nasale e anche orale. Il problema tumorale legato all'amianto quindi non si manifesta a livello polmonare ma a livello pleurico. E' un fattore riconosciuto e anche le cause giudiziare dei dipendenti nei confronti delle aziende vengono vinte proprio grazie al fatto che questo rischio è conclamato. Per lo stile di vita; tornando al fumo di sigaretta, influiscono il numero di sigarette e gli anni in cui si ha avuto questa abitudine. La prevenzione primaria possiamo farla in questo tipo di situazioni, in quanto eliminando i fattori di rischio, riduciamo direttamente l'incidenza. Facciamo però un altro esempio: il tumore della mammella; esso conta tra i suoi fattori di rischio

1) Aver avuto un tumore della mammella controlaterale (storia personale positiva per tumore)2) Familiarità del tumore della mammella (mamma, sorella)3) Quello della mammella è un tumore ormono-responsivo, quindi collegato all'azione degli

ormoni femminili. 4) Menarca precoce e menopausa tardiva danno un ampio range di anni di azione degli ormoni

sessuali che hanno agito quindi anche sulle mammelle, quindi aumentano il rischio di insorgenza.

5) Fattori genetici6) Obesità

Ve li dico non perchè voglio che li sappiate, ma per farvi capire che alcuni di questi io non li posso eliminare quindi qui diventa inattuabile quel processo che definiamo prevenzione primaria. Perchè si possa attuare la prevenzione primaria noi dobbiamo conoscere e poter eliminare i fattori di rischio. Si può fare quando i fattori di rischio sono pochi. Altrimenti è necessario e siamocostretti a limitarci alla Prevenzione Secondaria. Il fumo di sigaretta è responsabile non solo del tumore del polmone ma anche di tutta un altra serie di neoplasie (Cavo orale ,lingua, margine linguale, palato duro, palato molle, tonsille, faringe, laringe, esofago, stomaco , vescica) e vi assicuro che tra un tumore del polmone o un tumore del testa-collo, sceglierei un tumore del polmone, perchè i tumori del testa-collo laddove non si fà una diagnosi precoce ( fondamentale per guarire dal tumore) sono molto demolitivi. Non è neanche raro trovare pz con due tumori, laringei evescicali. Cosa centra la vescica? C'è una stretta correlazione in quanto alcuni metaboliti attraverso le vie urinarie riescono a giungere alla vescica depositandosi nella mucosa vescicale e dando il via

al processo di cancerizzazione.

Prevenzione Secondaria

In questo caso la malattia c'è già, l'obbiettivo è ridurre la mortalità per una determinata neoplasia agendo, rilevando e diagnosticando un tumore piccolo e ancora curabile. Quindi quì abbiamo già una patologia in atto. E qui entra il gioco il principale responsabile della prevenzione secondaria: iprogrammi di screening. Alcuni sono formalmente definiti, altri in via di definizione. Tra quelli maggiormente diffusi abbiamo il tumore della mammella, del colon retto, cervice uterina. Tornando un secondo alla prevenzione primaria bisogna citare i vaccini ad esempio quello per HBV. I programmi di screening non sono rivolti alla popolazione generale. Quello per la mammella è riferito alle donne per esempio ma la regola generale è: Riferimento del programma di screeening a determinate fasce d'età, determinate categorie di persone che hanno un rischio particolare di manifestare quella malattia, a determinati generi (maschio o femmina). Un programma di screeningper poter essere efficace deve essere innanzitutto gratuito. Se si hanno le caratteristiche per entrare nel programma non bisogna pagare. Un altra caratteristica è che non deve essere invasivo, deve essere accettabile dalla popolazione generale. Deve essere ripetibile in vari posti, cioè avere la stessa efficacia in vari posti, anche se in realtà sarebbe meglio creare un sistema dove un soggetto si fà controllare sempre dalla stessa persona per evitare rischi da diverse interpretazioni interindividuali. Questo si stà riducendo grazie alla mammografia digitale. Per essere efficace un programma di screening deve ridurre al minimo i falsi positivi. Esempio: Un pz fà la ricerca del sangue occulto delle feci per un eventuale tumore del colon, che risulta positivo. A quel punto fà uno colonscopia e non ha niente; questo è un falso positivo. Una mammografia rileva un nodulo, apparentemente a carattere neoplastico, viene effettuata la biopsia (invasiva e con impatto sul pz) e si rileva essere un innocuo adenoma benigno. Diametralmente opposto ma ben più grave è il caso del falso negativo. Si effettua un PAP-TEST, che non dà positività, la pz ha invece un iniziale carcinoma della cervice uterina. Purtroppo viene rimandata a casa senza nessun tipo di terapia, e probabilmente si ripresenterà dopo due anni o meno con un carcinoma invasivo. Quindi un buon screening deve ridurre al minimo i falsi positivi e i falsi negativi. Analizziamo ora nel dettaglio i singoli test di screening attivi:

1-Mammografia (unico test che consente la diagnosi precoce e ha consentito di ridurne l'incidenza) l'ecografia è anch'essa necessaria ma è un esame complementare, ricordate però che il test che discrimina tra presenza o meno del tumore è la mammografia. L'ecografia invece viene usata per la zona ascellare che è la sede dove si và ad allargare le indagini, ma non per fare diagnosi precoce. Sono stati fatti vari studi per capire quale fosse la fascia d'età più idonea da far rientrare nelprogramma di screening gratuito con mammografia. Nella realtà sarda la mammografia è gratuita a partire dai 45 anni sino ai 49 anni ogni 2 anni, dai 50 ai 69 ogni anno dai 70 ai 74 ogni 2 anni. Questa differenza è spiegata semplicemente col fatto che dai 50 ai 69 anni di età si rileva la massima incidenza, cosa che rende necessario appunto vedere ogni anno la situazione che potrebbe variare e diagnosticare eventualmente una nuova formazione. In altre realtà italiane la situazione può variare. Facciamo però l'esempio di una donna che ha una grossa familiarità di tumore alla mammella (mamma, sorella ecc), è giustificabile che faccia la mammografia anche ad esempio a 39anni? Ovviamente si però non rientrerà in quel range che è gratuito e circoscrive i limiti del programma di screening e dovrà pagare il ticket. Altra condizione in cui la mammografia è gratuita prima dei 45 anni è per pazienti che sanno di avere la mutazione genetica dei geni BRCA1 e BRCA2 che predispongono all'insorgenza del tumore mammario. In questo caso la regola è: La pz può eseguire la mammografia gratuita da dieci anni prima dell'età in cui una familiare ha avuto il tumore alla mammella, ad esempio una donna ha sviluppato un cancro a 44 anni, ecco, sua sorella da 34 anni potrà fare la mammografia gratuita. Purtroppo in questo caso, con le mutazioni c'è ben poco da fare se non un monitoraggio continuo.

La mammografia La mammografia consiste nello studio della ghiandola mammaria attraverso delle piastre che comprimono la mammella sino a ridurla a una fetta sottile. Attraverso queste piastre passano i raggi che fanno delle sezioni salvate in formato digitale. Prima venivano stampate le classiche foto piccoline che non erano molto grandi e chiare (ora mostra delle slide con esempi di mammografia con noduli sospetti). Le indagini di secondo livello fanno seguito a quella di primo livello, quindi la mammografia, se questa rileva il generalmente un nodulo. Queste indagini sono o l'agoaspirato o una biopsia al fine di distinguere tra lesione benigna o maligna.

COLON RETTOL'esame è la ricerca del sangue occulto delle feci. Oggi si usa il sistema immunoistochimico che è molto efficace. Prima si usava il vecchio test (nome incomprensibile) non era in grado di distinguere i diversi tipi di emoglobina, quindi io mi mangiavo una bistecca di manzo al sangue, andavo a fare il test e risultava positivo, oppure si lavava i denti perdeva un pò di sangue dalle gengive lo ingeriva ed ecco il falso positivo, stessa storia. Oggi si riesce a distinguere l'emoglobina umana e fare una diagnosi più precisa. In questo caso dai 59 ai 69 viene proposta nel programma di screening biennale. L'indagine secondaria in questo caso è la colonscopia. Fondamentale perchè consente di fare diagnosi istologica con un prelievo bioptico durante l'esame stesso. Di solito nella diagnosi precoce con colonscopia si trovano tumori piccoli, quindi non sintomatici, ed ecco che qui abbiamo un criterio in più che caratterizza i programmi di screening, ovvero chi và a farlo ha ricevuto la lettera o rientra in quell'età e non ha dei sintomi.Una donna che si apprezza un nodulo facendosi la doccia, invece non fà più una diagnosi precoce, ma è sintomatica. Stesso discorso per chi nota un sanguinamento vaginale al di fuori del ciclo e corre a fare il PAP-TEST.

PAP-TESTE' rivolto alle donne di età superiore ai 26 anni (ogni tre anni). Se una donna lo fà in età inferiore deve pagare. Un fattore di rischio è il papilloma Virus che può essere presente in donne con età inferiore ai 26 anni. Il partner può essere il vettore di questo virus. I tre anni sembrano essere il periodo giusto da un lato per diagnosticare l'eventuale insorgenza di neoplasie, dall'altro consentire a patologie benigne che poi regrediscono di non fare allarmismi inutili, ad esempio alcune infezioni da HPV possono manifestarsi con sintomatologie particolari che però non sono a carattere neoplastico. Per evitare che una donna venga sottoposta a (colizzazione?) a fronte di patologie che comunque regredirebbero spontaneamente, allora è giusto aspettare 3 anni. Se si ha un sospetto fondato da monitorare si può controllare ogni sei mesi od ogni anno sotto prescrizione del ginecologo. Le donne con diagnosi di neoplasia intraepiteliare CIN, faranno controlli più frequenti. Il vaccino è stato proposto da qualche anno a tutte le ragazze fra i 12 13 anni.Si pensa che a quell'età non siano ancora entrate a contatto con l'hbv e il sistema immunitario è ancora fortemente pronto ad "apprendere" la risposta immunitaria dal vaccino. Si tratta del virus inattivato che stimola le cellule della memoria e gli anticorpi che saranno pronti in caso di contatto futuro. Non tutti gli HPV sono a potere oncogeno. I più pericolosi sono HPV16 e HPV18 e quelli più spesso collegati alla formazione di tumori della cervice uterina, quasi tutti sono legati a questi due. I tumori della laringe e del cavo orale legati all HPV sono abbastanza frequenti. Ci sono degli studi che stanno cercando di valutare se è opportuno o meno ridurre l'età di somministrazione di questo vaccino.

Un programma di screening ampiamente valutato ma che ha fallito è quello per il tumore della prostata, il PSA o antigene prostatico specifico, che aumenta in varie condizioni anche benigne. Un Altro fattore che ha determinato il fallimento è stato che alcuni carcinomi della prostata non secernono PSA rendendolo inaffidabile. Quando abbiamo già una diagnosi di tumore, invece è utileandare a dosare il PSA nel tempo. Il pz viene operato, se il pz non ha più la prostata, allora non produrra neanche PSA. Se a distanza di tempo noto che il PSA si ripresenta in quantità anche crescenti allora devo sospettare che ci sono state delle metastasi secernenti a distanza o una recidivalocale. Idem per quanto riguarda l'azione della terapia ormonale (sorta di castrazione chimica sostitutiva all'intervento ) che blocca l'azione degli ormoni sessuali maschili che fungono da stimolazione per il tumore della prostata. Lo scopo della deprivazione ormonale e bloccare l'alimentazione ormonale del tumore. Anche in questo caso il PSA dovrebbe essere zero, se non si verifica ciò siamo di fronte a un ormono-resistenza, ovvero la terapia non stà funzionando , quindi c'è crescita tumorale. Il PSA non è quindi un programma formalizzato, ma ha un enorme importanzanel follow up del paziente.

IL FOLLOW UP -> Serie di controlli che i pz fanno una volta terminata la terapia, in genere per 5 anni in quanto le recidive si manifestano in questi anni, in maniera decrescente divenendo molto rare dopo i 5 anni.

Abbiamo fatto riferimento alle abitudini di vita come il fumo. Abbiamo anche l'attività fisica scarsa,la dieta, rischio occupazionale, rischio elettromagnetico, rischio ambientale, papilloma virus umano,virus delle epatiti. Allo stesso tempo, sebbene conosciamo i fattori di rischio, ci sono dei soggetti che esposti agli stessi fattori si ammalano mentre altri no; questo ci introduce al discorso della predisposizione genetica individuale allo sviluppo di un tumore. (Rimostra delle slide di una mammografia e spiega alcune lesioni ).

Ora ritorna a parlare del PAP-TESTIl pap test prende il nome dall'inventore della particolare colorazione Papa Nicolao che viene usata. La cervice uterina comunica con la vagina, e il pap-test è specifico per questa zona. La tecnica consiste nel prelevare con una spatola un campione della superfice della cervice. Esiste quindi una citologia cervicale a fase liquida che consente sia di fare la diagnosi e sia di valutare la presenza del HPV. Si centrifuga il materiale prelevato e si fà uno striscio per vedere che cellule ci sono. L'esame secondario in questo caso è la colloscopia ovvero si và con una telecamerina in vagina sino ad arrivare alla cervice dove si controlla lo stato della mucosa. Forme meno gravi come i condilomi si associano a specie del virus diverse dalle 16 e dalla 18.

MARCATORI TUMORALIAbbiamo già citato il PSA ma noi abbiamo altre sostanze che vengono prodotte da alcuni tumori e le troviamo nel siero: ormoni, antigeni tumorali, enzimi, sostanze in genere definite MARKERS TUMORALI. Sono facilmente identificabili ma hanno un costo elevato. Non ha senso chiederli a tutti, sono utili alla diagnosi e/o nel follow up. I fumatori difatti possono avere sempre l'antigene carcino-embrionario CEA elevato. Difatti per non creare confusioni i laboratori riportano i range peri fumatori e i non fumatori. Il CEA è un markatore che troviamo molto elevato nei follow up con recidiva di malattia del tumore della mammella, del tumore del tratto gastroenterico quindi esofago stomaco pancreas per cui è importante dosarlo in queste situazioni (follow up e diagnosi)

Io ve ne cito solamente alcuni, voglio che sappiate, il concetto e soprattuto il motivo e il momento giusto in cui vengono utilizzati

Alfa-fetoproteina- La troviamo elevata nei tumorei del fegato, moto spesso si pensa che il tumore

sia la maggiore sede di tumori. Questo in parte è vero ma non si tratta di tumori primitivi, difatti in grande prevalenza troviamo tumori metastatici a livello epatico (polmone, mammella, intestino, stomaco,pancreas) che proprio trovano nel fegato una delle prime sedi di metastasi. Quindi il fegatoè spesso quindi sede di tumori secondari. L'afa-fetoproteina la troviamo elevata nei tumori primitivi del fegato. Per esempio nella cirrosi avanzata, ma anche nelle epatiti e nel tumore deltesticolo, non è specifica ma andiamo a dosarla dove si sospetta una neoplasia epatica, e se andiamo a vedere un alfa-fetoproteina con valore 100 contro un valore 3000 precedente, possiamo affermare e valutare che la terapia contro quel tumore sta funzionando.

CA19-9Classico elevato nei tumori delle vie biliari e pancreas

CA125Tumori tipici dell'ovaio. Ricordo che l'anno scorso mi era stata chiesta una consulenza per una vecchietta ricoverata in cardiologia, con un versamento ascitico ed elevato valore di CA125. Motivodella consulenza giustamente era sospetta neoplasia dell'ovaio, la signora studiandola meglio era scompensata al cuore destro con ascite peritoneae con aumento del CA125 ma senza tumore alle ovaie.

CA15-3dosato assieme al CEA nel tumore della mammella.

CalcitoninaNei tumori midollari della tiroide

Cromogranina ADosata nei tumori neuroendocrini

Cyfra 21-1Dosata nel tumore del polmone

Beta HCGTest di Gravidanza, usato per valutare la gravidanza, ma elevata anche nel coriocarcinoma del testicolo. Difatti dopo la rimozione del tumore viene dosata nel follow up per vedere se ci sono eventuali recidive.

Voglio che sappiate qual'è la loro indicazione ovvero quand'è che è utile e necessario che vengano dosati.

La volta scorsa mi ero fermata nel parlare di chemioterapici, a quelli che possono essere gli effetti collaterali. Allora vi ho detto che le modalità con lequali i chemioterapici portano a morte le cellule tumorali fondamentalmente è dato dalla capacità di intercalarsi nei processi di replicazione cellulare. Tanto più una cellula si replica velocemente, tanto più abbiamo gli effetti sulla cellula tumorale, ma anche gli effetti collaterali. Noi a livello fisiologico abbiamo dei tessuti che replicano in maniera più rapida rispetto ad altri, capelli, unghie e annessi cutanei sono quelli che subiscono maggiormente l'azione dei chemioterapici, idem per il midollo osseo, NON spinale. Quando noi parliamo di tossicità midollare in oncologia intendiamo questi tre effetti:-Leucopenia (Globuli bianchi)-Anemia (Globuli rossi)-Piastrinopenia (Piastrine)

Andiamo a valutarli meglio:

ANEMIARiduzione del numero di globuli rossi ma a noi interessa la conseguente riduzione di emoglobina, quindi l'anemia è la riduzione del valore di emoglobina. Tutte le tossicità indotte da chemioterapici vengono graduate in relazione alla loro gravità da 0 a 5 dove con 0 indichiamo nessuna tossicità e con 5 indichiamo la morte data da quella tossicità. Esiste una tabella dove vengono stabiliti i vari gradi in base al valore di emoglobina. Cosa si fà di fronte ad un paziente anemico? E' molto comune come situazione ma anche asintomatica, molte volte il pz sta bene, non manifesta sintomi anche con valori di Hg sotto la norma. Altre volte è moderata e potremmo pensare di fare due cose: o trasfondiamo, o somministriamo eritropoietina. Però ricordiamoci di che paziente stiamo parlando; è un paziente oncologico, deve assolutamente rispettare i tempi della chemioterapia, quindi il tempo è fondamentale. Devo far si che quel paziente, quando viene a fare la chemioterapia non sia anemico, senò io non posso procedere. Non posso neanche rimandare la chemioterapia di una settimana perchè perderebbe di efficacia. Se il pz ha un anemia moderata ad esempio con emoglobina a 9-8, posso usare l'eritropoietina, anzi, la mia sceltà è sempre quella. Perchè? Perchè è un ormone che produciamo anche fisiologicamente che stimola la maturazione dei globuli rossi. Però ha un azione relativamente lenta. In un mese mi porta un incremento di 1-2 punti nel dosaggio dell'emoglobina, quindi se è moderata posso pensare di usare l'EPO senò dovrò per situazioni peggiori ricorrere alle trasfusioni. (Ricordiamoci che dobbiamo risolvere la situazione di anemia, non possiamo rimandare la chemioterapia!!!) .E' usato neanche neldoping per aumentare i Globuli rossi e quindi aumenta l'ossigenazione, il rischio di eventi tromboembolici a causa dell'aumento dell'ematocrito e tutto ciò che ne consegue.In ospedale non avviene perchè si monitora e si interrompe non appena l'emoglobina rientra a valori fisiologici. Come già detto con valori tipo 7 di emoglobina dobbiamo necessariamente trasfondere. Ma cosa costa di più: L'EPO o una trasfuzione?

L'EPO, costa una barca di soldi, il rischio della trasfusione c'è ma oggi il sangue viene controllato ed esaminato prima di essere distribuito dalle emoteche.

LEUCOPENIAAbbassamento del numero di Globuli bianchi. Abbiamo varie categorie:Granulociti Neutrofili, Basofili,Eosinofili, Monociti, Linfociti. La cosa importante è l'effetto negativo della chemioterapia sui Neutrofili che sono quelli deputati nell'immediato a difendere da eventuali infezioni. Con cadenza settimanale si effettua un emocromoin questi pz che ci dà queste informazioni circa la presenza di anemia, leucopenia e piastrinopenia. Se si diventa Neutropenici (leucopenia con riduzione dei neutrofili) ed è una situazione lieve possiamo non far nulla, oppure in caso di maggior gravità utilizzare fattori di crescita specifici:

GFF (credo)- Fattori di crescita che stimolano le colonie dei granulociti neutrofili. Si somministranocon punture sottocutanee. In caso di storia nota di neutropenia in seguito a chemio noi andremo a fare una profilassi, dando i fattori di crescita in contemporanea con l'inizio della chemioterapia a prescindere dall'emocromo. Stimolano il midollo dando edema quindi è necessario istruire i pz. Arriva da voi un pz che ha iniziato la chemio e che ha fatto anche i fattori di crescita, potrebbe lamentare dolori lombari, al bacino, dolore al petto di tipo gravativo e pulsante. Potrebbero derivare proprio dall'effetto dei fattori di crescita, che stimola il midollo intraosseo e creando un edema che danno questa sensazione, che può simulare una situazione simil-ischemica (nel caso di dolore retrosternale). Quando i pz fanno la chemioterapia è necessario spiegare loro le cose, perchè a volte si sentono pericolosi per gli altri, mentre invece è il contrario, quindi se il signore chiede se si deve mettere la mascherina per proteggere il nipote, voi gli dovete spiegare che è necessario che lui si

protegga essendo in un rischio maggiore di contrarre malattie di vario tipo, come varicella o altro. Quello che ci preoccupa di più è però la neutropenia febbrile, abbiamo infezione da germi generalmente opportunisti, ovvero che approfittano di questa condizione di momentanea debilitazione immunitaria; che troviamo ad esempio presenti nella flora a livello orale. Un classico ad esempio è il mughetto, le micosi del cavo orale, per cui noi di fronte a un pz con neutropenia, non solo diamo i fattori di crescita ma quasi sempre si associa una terapia antibiotica. Finiamo con la

PIASTRINOPENIARiduzione del numero di piastrine, che và ad influire su quello che è il corretto processo di coagulazione del sangue, on rischio di emorraggia. Anche qui abbiamo un rischio che và da 0 a 5 regolamentato da apposite tabelle. Potremmo pensare a una terapia medica a base di cortisonici o trasfusione di concentrati piastrinici. Non sempre queste trasfusioni sono efficaci, a causa del fatto che moltissime piastrine vengono attaccate dal sistema immunitario. Quindi a fronte di un valore normale di 150-450 000 piastrine potremmo avere valori di 5000 che salgono solo a 7000 dopo trasfusione. Alla base di questi trattamenti deve esserci la sintomaticità del pz, quindi pz che ha 60000 piastrine e sangue nelle urine seve portarci ad agire, mentre magari un pz che ne ha solo 10000 ma non sanguina può restare in attesa di un recupero spontaneo delle piastrine. Interrogare bene il pz circa fenomeni emorragici gengivali, urinari o altro e visitarlo con visita obbiettiva.