Iperbilirubinemia neonatale

classificazione

• Iperbilirubinemia indiretta (non-coniugata)– Ittero fisiologico– Ittero patologico

• Iperbilirubinemia diretta (coniugata)– Ittero sempre patologico

Cause di iperbilirubinemia nel neonato

1. ridotta vita media dei globuli rossi del neonato

2. Immatura capacita’ di coniugazione della bilirubina a livello epatico

3. aumento del riassorbimento di bilirubina a livello intestinale

Circolo enteroepatico della bilirubina

• Il catabolismo dell’emoglobina rilascia ferro, monossido di carbonio e biliverdina

• La biliverdina e’ ridotta a bilirubina che entra nel fegato

• L’enzima uridin-disfosfato-glucuroniltransferasi (UDPGT) coniuga la bilirubina nella sua forma solubile

• I batteri della flora intestinale possono deconiugare la bilirubina permettendone il riassorbimento dall’intestino nel circolo ematico

• Nei prematuri vi e’ aumento del circolo entero-epatico della bilirubina (maggior rischio)

bilirubina non coniugata RENEurobilinogeno urinario

urobilinogeno

catabolismo dell’emoglobina

emoglobina

eme globina CO Fe++

biliverdina

bilirubina

fegato

milza

aminoacidipolmonetransferrina

bilirubinaconiugata

duodenointestino

la bilirubina nel circolo ematico

• La maggior parte di bilirubina non coniugata viene trasportata nel sangue legata all’albumina

• La quota di bilirubina non coniugata (non legata all’albumina) puo’ attraversare la barriera emato-encefalica ed arrivare al cervello

• Alcuni farmaci (sulfamidici) sono controindicati in eta’ neonatale perche’ competono per il legame con l’albumina

Ittero fisiologico del neonato(bilirubina non coniugata o indiretta)

• interessa piu’ del 50% dei neonati a termine e l’80% dei pretermine

• diventa visibile nel 2 – 3 giorno, massima evidenza tra il 3 e 4 giorno, riduzione tra il 5 e il 7 giorno

• livelli serici di bilirubina :– < 5 mg% nelle prime 24 ore– picco < 12 mg% nel neonato a termine– picco < 15 mg% nel pretermine– < 10 mg% dopo la 1 settimana nel neonato a termine e

dopo la 2 settimana nel pretermine

ittero patologico• e’ essenziale distinguere se l’ittero e’ fisiologico o patologico;• l’ittero nelle prime 24 ore e’ sempre patologico:

– emolisi– infezione– farmaci– epatite neonatale– difetto genetico di UDPGT (es. Malattia di Crigler-Najjar)

• livelli di bilirubina totale sopra 17mg% in un neonato a termine sono patologici;

• l’ittero che persiste oltre le 2 settimane deve essere valutato con dosaggio della bilirubina frazionata;

• l’ittero tardivo che compare improvvisamente nella 2 settimana di vita con livelli significativi di bilirubina puo’ essere dovuto a cause patologiche importanti, come l’atresia delle vie biliari, la galattosemia, l’ipotiroidismo, epatite neonatale.

• l’iperbilirubinemia coniugata e’ sempre patologica (es. bilirubina diretta sopra 1.5 – 2 mg% o piu’ di 20 mg% di bilirubina totale)

Cause di iperbilirubinemia indiretta • Ittero fisiologico del neonato

• Ittero del neonato allattato al seno – dovuto ad insufficiente apporto calorico

• Ittero da latte materno (insorgenza tardiva)– Il neonato e’ sempre in ottime condizioni generali– meccanismi fisiopatogenetici diversi (aumentato ricircolo della bilirubina;

presenza nel latte di pregnandiolo che inibisce la coniugazione della bilirubina o di acidi grassi non esterificati che inibiscono la captazione epatica di bilirubina)

– l’ittero regredisce spontaneamente; se la bilirubina supera I 18 mg% sospendere l’ allattamento al seno per 24-48 ore

• Difetto di G6PD (ittero tardivo)• Anemia emolitica congenita (sferocitosi) (ittero tardivo)• Ipotiroidismo (ittero tardivo)• Incompatibilita’ ABO e Rh (ittero nelle prime 24 ore di vita)• Cefaloematoma• ustioni

Ittero a bilirubina diretta (coniugata)

• Epatite neonatale• Atresia delle vie biliari extra-epatiche• Sepsi• Disordine congenito del metabolismo (es. galattosemia)• Iperalimentazione (epatotossicita’)• Fibrosi cistica

NB: una delle principali diagnosi da escludere e’ la atresia delle vie biliari; l’intervento chirurgico prima dei 45 giorni di vita riduce la mortalita’ e la necessita’ del trapianto di fegato

Valutazione dell’ittero nel neonato

In generale:– valutare sempre la presenza di ittero sclerale; l’ittero inizia

generalmente sul viso e progredisce caudalmente;– piu’ l’ittero ha progredito caudalmente nel corpo, piu’ alta e’ la

bilirubina serica totale;– piu’ intenso e’ il colore (da giallo a giallo-arancione), piu’ alta e’ la

bilirubina serica totale;– l’ittero di colore verdastro o bronzeo suggerisce livelli elevati di

bilirubina diretta (coniugata);– l’ittero puo’ diventare clinicamente visibile quando la bilirubina totale

serica raggiunge livelli di 5mg%– la presenza di ittero puo’ essere difficilmente visibile in neonati con

pelle scura;– se il neonato sta facendo fototerapia, l’ittero puo’ essere difficilmente

visibile perche’ la fototerapia riduce primariamente la concentrazione di bilirubina vicino alla pelle (occorre osservare la colorazione delle sclere)

KERNICTERUS

complicanza neurologica rara ma devastante

• La iperbilirubinemia non coniugata (indiretta) nel neonato e’ associata al KERNICTERUS:sindrome neurologica derivante dalla deposizione di bilirubina non coniugata,

quindi libera e liposolubile, nelle cellule cerebrali

• puo’ insorgere in maniera subdola senza sintomi

• Il kernicterus acuto in neonati a termine e’ in genere caratterizzato da:– difficolta’ di alimentazione– cambiamenti nel tono muscolare (ipotonia/ipertonia)– crisi di apnea– nei casi piu’ avanzanti pianto a tonalita’ alta, convulsioni, estensione degli arti intraruotati, pugni serrati

ed exitus (75% dei casi)

• Le sequele neurologiche includono:– coreatetosi bilaterale – distonia – perdita dell’udito– strabismo e deficit dei movimenti oculari verso l’alto– alterazioni del linguaggio– ritardo mentale

Cause di maggior rischio di kernicterusa parita’ di livelli circolanti di bilirubina

1. Condizioni che alterano l’integrita’ della barriera emato-encefalica:- prematurita’ - infezioni (sepsi, meningite, infezioni virali congenite)- acidosi- iperosmolarita’

2. Cause di emolisi:- incombatibilita’ Rh- difetto di G6PD

ITTEROIperbilirubinemia indiretta

Test di Coombs

POSITIVO NEGATIVO

Incompatibilita’ Rh, ABO Emoglobina Policitemia normale morfologia eritrociti/reticolociti

anomali normali

deficit G6PD, PK da latte materno sferocitosi ereditaria S. Crigler-Najjar S. Gilbert ipotiroidismo riassorbimento ematomi

elevata

Terapia1. Fototerapia

- induce la fotoisomerizzazione della bilirubina in lumirubina, molecola solubile in acqua ed escreta nelle urine

- la fototerapia intensiva riduce i livelli serici di bilirubina di 1 -2 mg% in 4-6 ore.

- e’ una terapia innocua

2. Exanguinotrasfusione- rimuove la bilirubina e gli anticorpi- fattori di rischio includono:

- trombocitopenia (comune)- graft versus host disease (GVHD)- enterocolite necrotizzante