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TABELLE DI CONTINGENZA Una tabella di contingenza è una tabella di frequenza a doppia entrata in cui vengono incrociate due variabili qualitative.
Esempio
SESSO INTERESSE PER
STATISTICA Maschio Femmina Totale
Alto 62 26 88 Medio 35 29 64 Basso 3 45 48 Totale 100 100 200 Si ha una variabile di riga ("Interesse per statistica") e una variabile di colonna ("Sesso"), ciascuna con le proprie modalità o categorie. Ogni intersezione tra una riga e una colonna genera una casella, in cui compare la frequenza dei soggetti che rispondono alle due modalità che si incrociano: 62, ad esempio, indica quanti sono i maschi con un alto interesse per la statistica.
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TABELLA DI CONTINGENZA 2 X 2 La classificazione di un insieme di soggetti secondo due criteri (ciascuno dei quali avente due livelli di classificazione) può essere rappresentata da una tabella 2 x 2.
I criterio
1 2 Totale
1 a b a+b
II cr
iterio
2 c d c+d
Totale a+c b+d n
2 colonne → 2 livelli del I criterio classificatorio; 2 righe → 2 livelli del II criterio classificatorio.
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TABELLA DI CONTINGENZA m x n Si classifica secondo due criteri, aventi rispettivamente m ed n livelli di classificazione.
I criterio
1 2 … m
1
2
… II cr
iterio
n
m colonne → m livelli del I criterio classificatorio; n righe → n livelli del II criterio classificatorio.
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IL TEST DI INDIPENDENZA χχχχ2
Il test χ2 è impiegato in molte aree di ricerca per analizzare dati presentati in forma di tabella di contingenza. Nel test di indipendenza si vuole sottoporre a test l’ipotesi nulla che due criteri di classificazione, applicati al medesimo insieme di dati, siano indipendenti. H0: le due variabili sono indipendenti; H1: le due variabili non sono indipendenti. Due criteri di classificazione sono indipendenti se la distribuzione rispetto a un criterio non viene influenzata dalla classificazione rispetto all’altro criterio. Se l’ipotesi nulla viene rifiutata, si conclude che i due criteri di classificazione non sono indipendenti.
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Esempio La tabella seguente sintetizza i risultati di uno studio, condotto su un campione di 500 studenti, in cui si vuole indagare sulla relazione tra stato nutrizionale e rendimento scolastico.
Stato nutrizionale Povero Buono Totale
Scarso 105 15 120
Ren
dim
ento
sc
ola
stic
o
Soddisfacente 80 300 380
Totale 185 315 500
Esiste una relazione di dipendenza tra le due variabili?
Ipotesi H0: le due variabili sono indipendenti; H1: le due variabili non sono indipendenti.
Dei 500 soggetti 24% (120/500) 76% (380/500) rendimento scarso rendimento soddisfacente.
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Calcolo delle frequenze attese Assumendo che H0 sia vera, cioè che lo stato nutrizionale non interferisca con il rendimento scolastico, le stesse percentuali dovrebbero verificarsi sia tra i soggetti con stato nutrizionale povero che con stato nutrizionale buono. La tabella seguente mostra le frequenze calcolate secondo la logica espressa.
Come costruire la tabella?
a =(n1/N)·n3
b =(n1/N)·n4
c = (n2/N)·n3
d = (n2/N)·n4
Stato nutrizionale Povero Buono Totale
Scarso 44.4 a 75.6 b 120 n1
Ren
dim
ento
sc
ola
stic
o
Soddisfacente 140.6 c 239.4 d 380 n2
Totale 185 n3 315 n4 500 N
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I gradi di libertà Non è necessario calcolare tutte e quattro le frequenze attese. Noti i totali marginali, basta calcolare uno solo dei 4 valori attesi, per poter dedurre gli altri 3 valori per differenza. Per questo si dice che una tabella 2 x 2 ha 1 grado di libertà.
In generale
per calcolare i gradi di libertà di una tabella di contingenza, basta applicare la seguente formula:
gdl=(no di righe –1) x (no di colonne – 1) Esempi: gdl di una tabella 2 x 2 = (2-1) x (2-1) = 1 gdl di una tabella 3 x 2 = (3-1) x (2-1) = 2
gdl di una tabella m x n = (m-1) x (n-1)
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Confronto tra frequenze osservate e attese Test χχχχ2
Le frequenze nelle due tabelle sono simili?
Stato nutrizionale Povero Buono Totale
Scarso 105 15 120
Ren
dim
ento
sc
ola
stic
o
Soddisfacente 80 300 380
Totale 185 315 500
Stato nutrizionale Povero Buono Totale
Scarso 44.4 75.6 120
Ren
dim
ento
sc
ola
stic
o
Soddisfacente 140.6 239.4 380
Totale 185 315 500
Evidentemente No
100
? Le differenze tra le due distribuzioni sono attribuibili al caso oppure il rendimento scolastico è, in qualche modo, legato allo stato nutrizionale? È necessario un test statistico che indichi se le differenze tra le frequenze osservate e le frequenze attese (sotto l’ipotesi di indipendenza) siano o no attribuibili alla variabilità casuale.
Test χχχχ2
cella nella attesa frequenza
cella) nella attesa frequenza - osservata (frequenza di somma
22 =χ
∑=E
E) - (O 22χ
dove O=frequenze osservate E= frequenze attese
101
Calcolo di χχχχ2 Calcoliamo il valore di χ2 utilizzando le informazioni contenute nelle tabelle precedenti.
Si ottiene un valore del test χ2=172.75 con 1gdl.
La consultazione della tavola sinottica del χ2 consente la lettura dei valori critici. Per α = 0.05 e 1gdl, il valore critico di χ2 =3.84
Decisione statistica
Regola di decisione Poiché 172.75[χ2 calcolato] > 3.84 [χ2 critico] rifiuto l’ipotesi nulla.
( ) ( ) ( ) ( )
172.75
34.15 12.26 58.48 71.82 4.239
36.3672
6.140
36.3672
6.75
36.3672
4.44
36.3672
4.239
)6.60(
6.140
)6.60(
6.75
)6.60(
4.44
6.60
4.239
4.239300
6.140
6.14080
6.75
6.7515
4.44
4.44105
2222
22222
==+++=
=+++=
=+−+−+=
=−+−+−+−=χ
Rifiuto H0 se χ2 calcolato > χ2 tabulato
102
Conclusione
Concludo, con una probabilità di errore di prima specie α α α α =0.05, che esiste una relazione di dipendenza tra stato nutrizionale e rendimento scolastico.
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RIASSUMENDO:
COME UTILIZZARE IL TEST χχχχ2
- Tabulare i dati in una tabella di contingenza, in cui compaiano i totali marginali (tabella delle frequenze osservate). - Stabilire l’ipotesi nulla e l’ipotesi alternativa. - Calcolare le frequenze attese, sotto l’ipotesi che H0 sia vera. - Sulla base delle frequenze osservate e attese, calcolare il test χ2. - Calcolare i gradi di libertà relativi alla tabella di contingenza. - Cercare sulla tabella sinottica del χ2 il valore critico per il valore di α prefissato e per i gradi di libertà calcolati. - Applicare la regola di decisione statistica e trarre la conseguente conclusione.
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CONDIZIONI PER L’USO DEL TEST χχχχ2 Le frequenze attese piccole
1. Tabella di contingenza 2 x 2 con 1 gdl.
Il test χ2 non dovrebbe essere usato quando n<20 o se 20<n<40 e c’è almeno una frequenza attesa minore di 5. Se n≥40 si può tollerare una sola frequenza attesa minima, non minore di 1.
2. Tabella di contingenza con più di 1 gdl.
Una frequenza attesa minima di 1 è accettabile se non più del 20% delle celle ha frequenze attese minori di 5. Quando ciò non si verifica si possono aggregare opportunamente righe o colonne adiacenti, per aumentare le frequenze nelle celle della tabella.
105
Test χχχχ2 di indipendenza e test z sulla differenza tra 2 proporzioni.
Il test χχχχ2 applicato ad una tabella 2 x 2 corrisponde ad un test sulla differenza tra due proporzioni. (Vedi pagg. 89-90) Stato nutrizionale
Povero Buono Totale
Scarso 105 15 120
Ren
dim
ento
sc
ola
stic
o
Soddisfacente 80 300 380
Totale 185 315 500
? La proporzione di studenti con rendimento scarso è uguale all’interno dei due gruppi con diverso stato nutrizionale? Ipotesi H0 → prendimento scarso | nutrizione povera = prendimento scarso | nutrizione buona
H1 → prendimento scarso | nutrizione povera ≠ prendimento scarso | nutrizione buona
Si tratta di un test bidirezionale; per α = 0.05, z critico = z1-α/2 = z0.975 =±1.96.
106
Calcoliamo z dai dati campionari:
57.0185
105p̂1 == 05.0
315
15p̂ 2 ==
24.0500
120
315185
15105
21
21 ==++=
++
=nn
xxp
( ) ( )13
315
24.0124.0
185
24.0124.0
05.057.0 =−⋅+−⋅
−=z
Decisione statistica Rifiuto H0, perché 13, maggiore di 1.96, cade nella regione di rifiuto.
Conclusione La proporzione di studenti con rendimento scarso non è uguale all’interno dei due gruppi con diverso stato nutrizionale. Ciò equivale a dire che esiste una relazione di dipendenza tra rendimento scolastico e stato nutrizionale.
( ) ( )( ) ( )
21
02121
11
ˆˆ
n
pp
n
pp
ppppz
−+−−−−=
107
MISURE DI ASSOCIAZIONE TRA DUE VARIABILI NOMINALI.
Negli studi epidemiologici (Vedi I parte pagg. 89-90) si è interessati a confrontare la probabilità di un evento (spesso la malattia) in soggetti esposti a un potenziale fattore di rischio e in soggetti non esposti.
Si ricorda che:
- in uno studio prospettivo, studio di incidenza, il ricercatore seleziona due campioni, uno formato da soggetti esposti al fattore di rischio e l’altro da soggetti non esposti. I soggetti vengono seguiti nel tempo in modo da registrare i casi di malattia nei due gruppi; - in uno studio retrospettivo, studio caso-controllo, il ricercatore è interessato a determinare retrospettivamente la distribuzione del fattore di rischio nei casi (soggetti con la malattia) e nei controlli (soggetti sani).
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STUDI PROSPETTIVI E RISCHIO RELATIVO
I risultati di uno studio di incidenza possono essere sintetizzati in una tabella di contingenza 2 x 2:
INFARTO MIOCARDICO FATTORE DI RISCHIO Sì No Totale
Colesterolo ≥240 mg/dl 9 211 220 Colesterolo <240mg/dl 3 257 260 Totale 12 468 480
In generale:
Il rischio di contrarre la malattia nei soggetti esposti è:
ba
a
+
Il rischio di contrarre la malattia nei soggetti non esposti è:
dc
c
+
MALATTIA FATTORE DI RISCHIO Sì No Totale Esposti a b a+b Non esposti c d c+d Totale a+c b+d n
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Il rischio relativo RR
Il rischio relativo (RR) è il rapporto tra l’ incidenza della malattia (o rischio assoluto o probabilità di ammalare) negli esposti al fattore di rischio e l’incidenza della malattia (o rischio assoluto o probabilità di ammalare) nei non esposti.
RR= )(
)(
dcc
baa
++
Il rischio relativo RR, calcolato su un campione, può essere usato come stima del rischio relativo RR nella popolazione dalla quale il campione è stato estratto. N.B. RR = rischio relativo calcolato sui dati campionari
RR = rischio relativo nella popolazione
110
Come interpretare i valori assunti dal RR
Il Rischio Relativo può assumere valori compresi tra zero e infinito.
• Se RR=0: non c’è associazione tra la presenza o meno del fattore di rischio e la malattia.
• Se RR=1: il rischio di contrarre la malattia è uguale per i soggetti esposti e per i soggetti non esposti al fattore di rischio.
• Se RR>1: il rischio di contrarre la malattia è maggiore tra i soggetti esposti.
• Se RR<1: il rischio di contrarre la malattia è minore tra i soggetti esposti.
Esempio L’essere sposati con un fumatore è associato a un rischio relativo di malattie cardiache pari a 1.3. Ciò significa che i non fumatori sposati con fumatori sono colpiti 1.3 volte di più da malattie cardiache rispetto a non fumatori sposati con non fumatori.
111
Intervallo di confidenza per RR
Possiamo costruire un intervallo di confidenza per RR con il seguente metodo:
)/(1 ..)%1(100
22/1 χα azRRCI −±=−
dove z1-α/2 è il valore bidirezionale e ∑=
−=k
i i
ii
E
EO
1
22 )(χ
112
Esercizio Daniel pag.506 12.7.1
Tra i dati raccolti in uno studio prospettivo sulla depressione postnatale nelle donne (Boyce et al.) compaiono i dati riassunti nella tabella che segue. Dal campione dei soggetti in studio, si vuole stimare il rischio relativo di diventare un “caso” di depressione postnatale in donne primipare, sposate o conviventi in maniera stabile, ad un mese dal parto, quando è presente il fattore di rischio, rappresentato da un partner indifferente.
Dai dati in tabella calcoliamo RR:
RR= 2.20889.0
1923.0
908
265==
Il rischio di diventare un caso (sviluppare depressione) è 2.2 volte superiore nelle donne che hanno partner indifferenti.
Depressione Partner indifferente Sì No Totale
Sì 5 21 26 No 8 82 90 Totale 13 103 116
113
Calcoliamo l’intervallo di confidenza al 95% per RR con la seguente formula:
)/(1 ..)%1(100
22/1 χα azRRCI −±=−
z=1.96 ∑=
=−=k
i i
ii
E
EO
1
22 1682.2
)(χ
28.6;77.02.2 )/(1 2.1682(1.96/1
22/1 ==
± ±− χazRR Poiché l’intervallo include 1, il RR nella popolazione può essere uguale a 1. Pertanto si può concludere che, ad un livello di significatività dello 0.05%, non ci dovrebbe essere un rischio maggiore di diventare depresse, un mese dopo il parto, se il partner è indifferente.
Depressione Partner indifferente Sì No Totale
Sì 5 (2.92) 21(23.09) 26 No 8(10.08) 82(79.91) 90 Totale 13 103 116
114
STUDI CASO-CONTROLLO E ODDS RATIO
I risultati di uno studio caso-controllo possono essere sintetizzati in una tabella di contingenza 2 x 2: INFARTO MIOCARDICO FATTORE DI RISCHIO Casi Controlli Totale
Colesterolo ≥240 mg/dl 100 70 170 Colesterolo <240mg/dl 87 193 280 Totale 187 263 450
In generale:
L’odds ratio è la misura appropriata per confrontare casi e controlli in uno studio retrospettivo.
MALATTIA FATTORE DI RISCHIO Casi Controlli Totale Esposti a b a+b Non esposti c d c+d Totale a+c b+d n
115
Definizione di odds L’ odds (probabilità) di un evento può essere definito come il rapporto della probabilità che l’evento considerato si verifichi e il suo complemento a 1, cioè la probabilità che l’evento non si verifichi.
)
di àProbabilit
di àProbabilit Odds
EP(
P(E)
E
E ==
malattianon di àProbabilit
malattia di àProbabilit malattia di Odds =
Con riferimento alla tabella,
• l’odds di malattia (probabilità di essere un caso) tra i soggetti esposti è:
b
a
ba
b
ba
a =++
/
• l’odds di malattia (probabilità di essere un caso) tra i soggetti non esposti è:
d
c
dc
d
dc
c =++
/
MALATTIA FATTORE DI RISCHIO Casi Controlli Totale Esposti a b a+b Non esposti c d c+d Totale a+c b+d n
116
L’Odds ratio OR
L’odds ratio OR è il rapporto tra gli odds di malattia nei soggetti esposti al fattore di rischio e gli odds di malattia nei soggetti non esposti:
OR= bc
ad
dc
ba
=
L’odds ratio viene definito rapporto crociato in quanto può essere calcolato come rapporto tra i prodotti dei termini situati sulle diagonali della tabella 2x2. N.B. OR = rapporto di odds calcolato su dati campionari
OR = rapporto di odds della popolazione
117
Come interpretare i valori assunti da =OR
L’Odds Ratio può assumere valori compresi tra zero e infinito.
• Se OR=0: non c’è associazione tra la presenza o meno del fattore di rischio e la malattia.
• Se OR=1: il rischio di contrarre la malattia è uguale per i soggetti esposti e per i soggetti non esposti al fattore di rischio.
• Se OR>1: il rischio di contrarre la malattia è maggiore tra i soggetti esposti.
• Se OR<1: il rischio di contrarre la malattia è minore tra i soggetti esposti.
Intervallo di confidenza per OR
OR è la stima di OR, rapporto di odds nella popolazione.
)/(1 ..
22/1 χazORCI −±= dove ∑
=
−=k
i i
ii
E
EO
1
22 )(χ
118
Esercizio Daniel pag.509 12.7.2
La tavola che segue riporta 158 soggetti classificati come casi e controlli rispetto alla presenza dell’infezione da sifilide e secondo il numero di partner sessuali (fattore di rischio) negli ultimi 90 giorni. Si desidera confrontare l’odds dell’infezione da sifilide tra i soggetti con tre o più partner sessuali, negli ultimi 90 giorni, rispetto all’odds dei soggetti con nessun partner sessuale negli ultimi 90 giorni.
Cohen et al., American Journal of Public Health, 82(1992), 552-556
OR= 46.31058
4941 =⋅⋅==
bc
ad
dc
ba
Coloro che hanno avuto tre o più partner sessuali negli ultimi 90 giorni hanno una probabilità di infezione 3.46 volte più elevata dei non casi.
Infezione da sifilide
NO di partner sessuali negli ultimi 90 gg
Casi Controlli Totale
≥ 3 41 58 99 0 10 49 59 Totale 51 107 158
119
I.C. al 95% per OR
)/(1 22/1.. χazORCI −±=
1223.10)(
1
22 =
−=∑
=
k
i i
ii
E
EOχ
L1;L2= 43.7;61.146.3 )1223.10/96.1(1 =±
I limiti inferiore e superiore dell’intervallo di confidenza di OR sono 1.61 e 7.43. Conclusione Abbiamo un grado di fiducia del 95% che l’OR della popolazione sia compreso entro i due limiti calcolati. Poiché l’intervallo non contiene 1 è possibile concludere che nella popolazione aver avuto 3 o più partner sessuali negli ultimi 90 gg aumenta la probabilità di contrarre la malattia di 3.46 volte.
120
IL χχχχ2 DI MANTEL-HAENSZEL
Variabile di confounding
Nello studio della relazione tra una data malattia e un presunto fattore di rischio, può capitare che vi sia un’altra variabile (associata alla malattia, al fattore di rischio o ad entrambi), che può falsare la vera relazione tra le due variabili. La tecnica di Mantel-Haenszel consente di controllare la variabile di confounding, in modo da ottenere una valutazione non ambigua della relazione tra malattia e fattore di rischio. Come procedere?
I soggetti, casi o controlli, vengono assegnati a strati, che corrispondono alle diverse modalità della variabile di confounding. La variabile di confounding può essere categoriale o continua; se è continua deve essere categorizzata.
Esempio: se la variabile di confounding è l’età, è possibile categorizzarla raggruppando i dati in classi di età mutuamente esclusive.
121
Come calcolare il χχχχ2 di Mantel-Haenszel
1.Formare tanti strati quante sono le classi della
variabile di confounding: ↓
k classi della variabile di confounding k strati. La tabella seguente riporta i dati relativi all’i-esimo strato.
2.Per ogni strato calcolare la frequenza attesa ei
relativa alla cella a sinistra della prima riga della tabella, nel seguente modo:
i
iiiii
n
cabae
))(( ++=
Campione Fattore di rischio Casi Controlli Totale
Presente ai bi ai+bi Assente ci di ci+di
Totale ai+ci bi+di ni
122
3.Per ogni strato calcolare la quantità:
)1(
))()()((2 −
++++=
ii
iiiiiiiii nn
dbcadcbav
4.Calcolare il χ2 di Mantel-Haenszel nel seguente
modo:
∑
∑
=
=
−=
k
ii
k
iii
MH
v
ea
1
1
2
2
)(χ
5.Rifiuta H0, ipotesi nulla di nessuna associazione
nella popolazione tra la malattia e il fattore di rischio sospetto, se il valore 2MHχ calcolato dai dati campionari è ≥ al valore critico, cioè al valore tabulato del χ2 con 1 g.d.l. e con il livello di significatività prescelto.
123
L’ODDS RATIO DI MANTEL-HAENSZEL Quando si hanno k strati, è possibile calcolare l’odds ratio di Mantel-Haenszel, ORMH, nel seguente modo:
∑
∑
=
=
= k
i i
ii
k
i i
ii
MH
ncb
nda
OR
1
1
N.B. → Assunzione: nella popolazione l’odds ratio è uguale in ogni strato.
124
Esercizio Si vuole valutare l’efficacia di una profilassi antibiotica su pazienti da sottoporre a due diversi tipi di intervento chirurgico (intervento A e intervento B), in relazione alla comparsa di eventuali infezioni postoperatorie. Prima dell’intervento, fu somministrato antibiotico a 303 dei 606 pazienti da sottoporre all’intervento A, mentre i restanti 303 ricevettero un placebo; fu somministrato antibiotico a 301 dei 612 pazienti da sottoporre all’intervento B, mentre i restanti 311 ricevettero un placebo. La comparsa di infezioni postoperatorie nei pazienti esaminati è sintetizzata nella tabella seguente.
Antibiotico Placebo Totale Intervento A
Numero totale di pazienti
Numero di pazienti affetti da infezione postoperatoria Intervento B
Numero totale di pazienti
Numero di pazienti affetti da infezione postoperatoria
303
26
301
14
303
43
311
25
606
69
612
39
Esiste associazione tra profilassi antibiotica prima dell’intervento e comparsa di infezioni postoperatorie, in pazienti sottoposti ai due tipi di intervento? Si desidera confrontare i dati rispetto al tipo di intervento chirurgico. Sia alfa = 0.05
125
Soluzione Assunzioni Sono verificate le assunzioni necessarie per un uso appropriato del test χ2 di Mantel-Haenszel Ipotesi H0: non c’è associazione tra trattamento antibiotico perioperatorio e comparsa di infezioni postoperatorie in pazienti sottoposti a intervento di tipo A e di tipo B. H1: c’è associazione tra trattamento antibiotico perioperatorio e comparsa di infezioni postoperatorie in pazienti sottoposti a intervento di tipo A e di tipo B. Test Chi-quadrato con 1 g.d.l.
∑
∑
=
=
−=
k
ii
k
iii
MH
v
ea
1
1
2
2
)(χ
126
Regola di decisione
Per α=0.05 il valore di χ2 critico è 3.841. Rifiutiamo H0 se il valore calcolato della statistica test è ≥ 3.841. Calcolo del χ2
MH
Per prima cosa è opportuno sintetizzare i dati come nelle tabelle seguenti: Infezione
postoperatoria
Fattore di rischio (nessun antibiotico prima dell’intervento)
Sì No Totale
Sì 43 260 303 No 26 277 303 Totale 69 537 606 Infezione
postoperatoria
Fattore di rischio (nessun antibiotico prima dell’intervento)
Sì No Totale
Sì 25 286 311 No 14 287 301 Totale 39 573 612
Intervento A: strato1
Intervento B: strato 2
127
Calcolo delle frequenze attese:
e1=(43+260)(43+26)/606=303·69/606=34.5 e2=(25+286)(25+14)/612=311·39/612=19.82 Calcolo di v1 e di v2:
v1=(303)(303)(69)(537)/(6062)(606-1)=15.3112 v2=(311)(301)(39)(573)/(6122)(612-1)=9.1418 Calcolo di χ2:
05.41418.93112.15
)82.1925()5.3443( 222 =
+−+−=MHχ
Decisione statistica e conclusione Poiché 4.05 > 3.841, rifiutiamo H0 e concludiamo che c’è relazione tra profilassi antibiotica perioperatoria e comparsa di infezioni postoperatorie, dopo aver corretto rispetto alla variabile di confounding “Tipo di intervento chirurgico A o B”.
128
Calcolo dell’odds ratio di Mantel-Haenszel Dai dati stratificati della tabella è possibile calcolare l’odds ratio: - calcoliamo il numeratore del rapporto:
(a1d1/n1) + (a2d2/n2) = = [(43)(277)/606] + [(25)(287)/612] = 31.378972 - calcoliamo il denominatore:
(b1c1/n1) + (b2c2/n2) = = [(260)(26)/606] + [(286)(14)/612] = 17.697599 L’odds ratio sarà:
ORMH = 31.378972 / 17.697599 = 1.77 Da questi risultati è possibile stimare che i pazienti sottoposti ad intervento di tipo A o di tipo B a cui non è stato somministrato antibiotico prima dell’intervento, hanno una probabilità 1.77 maggiore di sviluppare infezioni postoperatorie, rispetto ai pazienti cui è stato somministrato l’antibiotico.