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Corsi di laurea triennale di area tecnica - Corso di Statistica Medica - Analisi dei dati in tabelle di contingenza 1

Università del Piemonte Orientale

Corsi di laurea triennale di area tecnica

Corso di Statistica Medica

Analisi dei dati in tabelle di contingenza


I metodi di analisi che vedremo sono utilizzati per il confronto di proporzioni in due o più gruppi diversi.

L’analisi delle tavole di contingenza appartiene al capitolo dedicato all’analisi dei dati categorici.

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La tabella seguente presenta la frequenza di osservazioni, categorizzate secondo due variabili.

La notazione usata è semplice ma non è generalizzabile a tabelle di maggiori dimensioni.

a+b+c+db+da+cTOTALE

c/(c+d)c+ddcB

a/(a+b)a+bbaA

Proporzione curatiTotaleNon curatoCuratoFarmaco

Risultato


La seguente notazione è più generale e si applica a tabelle di qualsiasi dimensione

n.1/n..n..n.2n.1TOTALE

n21/n2.n2.n22n21B

n11/n1.n1.n12n11A

Proporzione curatiTotaleNon curatoCuratoFarmaco

Risultato

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Talvolta la tabella viene costruita indicando non le frequenze ma le corrispondenti proporzioni.

p..p.2p.1TOTALE

p2.p22p21B

p1.p12p11A

TotaleNon curatoCuratoFarmaco

Risultato


I totali marginali della tabella (totali di riga e di colonna) sono definiti dal disegno dello studio e dai suoi risultati principali.

Ad esempio: uno studio clinico include 200 pazienti, divisi in due gruppi di eguale dimensione trattati con due diversi farmaci.

Il primo risultato dello studio sarà dato dal numero di pazienti che hanno mostrato un risultato favorevole del trattamento (120 risultati favorevoli, 80 con risultato non favorevole).

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La tabella completata relativamente ai totali marginali è:

20080120TOTALE

100n22n21B

100n12n11A


Risultato


Una volta definito un valore per una delle quattro celle, resta definito anche il valore delle celle restanti, poiché i totali marginali sono fissati.

In altri termini, in una tabella 2*2 una sola delle celle è libera di assumere qualsiasi valore, le restanti sono fissate dai totali marginali.

Il numero di celle libere corrisponde al numero di gradi di libertà(g.l. o d.f.).

Il numero di gradi di libertà in una tabella r * c è dato da:

g.l. = (r-1) * (c-1)

Le tabelle 2*2 hanno 1 grado di libertà.

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Abbiamo già incontrato il numero di gradi di libertà nel calcolo della Deviazione Standard

( ))1(

.. 1

2

−=∑ −=

ni

StDev

n

iXx

n-1 è il numero di gradi di libertà per il calcolo della deviazione standard: dato il valore della media, il valore dell’nesima

osservazione è definito, noto il valore delle n-1 osservazioni precedenti.


L’analisi di una tabella di contingenza prevede:

• il calcolo di indicatori di associazione tra le due variabili

• la valutazione della probabilità di osservare la tabella in esame data l’ipotesi nulla (test di significatività)

Esaminiamo dapprima il caso delle tabelle 2*2 (2 righe * 2 colonne)

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Indicatori di associazione:

Malattia

a+b+c+db+da+cTotalec+ddcAssentea+bbaPresenteEsposizioneTotaleControlloCaso

La misura di associazione usata più frequentemente è l’Odds Ratio (Rapporto Crociato), abbreviato con OR.


Odds Ratio (OR) è il rapporto tra i due odds:

OR = (a/b)/(c/d) = (a*d) / (c*b)

‘OR fornisce una stima del rischio di sviluppare un effetto quando è presente un fattore antecedente rispetto al corrispondente rischio quando il fattore è assente’ (Fleiss).

L’intervallo di valori validi per OR è:

0 <= OR <= ∞

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Sviluppiamo un esempio derivato dallo studio clinico presentato a fine lezione sul confronto di due antibiotici nel trattamento delle infezioni in pazienti affetti da neoplasia.

249121128TOTALE

1146549Ceftazidima

1355679Meropenem


Febbre

OR (Meropenem vs. Ceftazidima) = (79 * 65) / (49 * 56) = 1,87


Interpretazione:

le due variabili sembrano associate: la probabilità di essere trattati con successo per i pazienti trattati con meropenem è1,87 volte maggiore rispetto ai pazienti trattati con ceftazidime.

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Per calcolare l’intervallo di confidenza nel caso dell’OR dobbiamo utilizzare la seguente formula poiché la distribuzione di OR è asimmetrica (va da 0 a + ∞):

IC (ln(OR)) = ln(OR) ± Zα/2 * ES(ln(OR))

ln(OR) = logaritmo naturale dell’ Odds Ratio

dcbaORES 1111))(ln( +++=

Quindi:

e ORESORORIC ))(ln(*)ln(2)( Ζ= ± α


( )( ) 2575,0651

491

561

791ln =

+++=ORES

95% -> α = 0,05 da distribuire nelle due code poiché l’intervallo di confidenza è bilaterale

( ) 1297,1inf_ 2575,0*96,16267,0%)95( == −eORICl

( ) 0999,3sup_ 2575,0*96,16267,0%)95( == +eORICl

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Risultati di uno studio in un gruppo di tossicodipendenti sull'associazione tra positività al test della tubercolina ed uso promiscuo di siringhe per l'iniezione di stupefacenti.

25820652TOTALE16113328Non Promiscuo977324Promiscuo

TotaleNegativoPositivoUso di siringheTest della tubercolina

L'associazione tra il risultato del test alla tubercolina e l'uso promiscuo delle siringhe è misurato dall'Odds Ratio.

OR = (24 * 133) / (73 * 28) = 1,5616

Interpretazione: ?


ES(ln(OR))= 0,314004

95% -> α = 0,05 da distribuire nelle due code poiché l' intervallo di confidenza è bilaterale

Z(α/2) = Z(0,025 nella coda superiore) = 1,96

( )( ) 8439,0inf_ 314004,0*96,1445739,0

%95 == −eORICl

( )( ) 8898,2sup_ 314004,0*96,1445739,0

%95 == +eORICl

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Test di ipotesi

Nell' analisi di tabelle di contingenza l'ipotesi di lavoro di solito corrisponde all'associazione tra le due variabili mentre l'ipotesi nulla corrisponde all'assenza di associazione.

H0: le variabili non sono associate (quindi OR=1)


Il test statistico misura la probabilità di osservare una tabella come quella data (o più estrema) se vale l'ipotesi nulla.

Il test adottato è il Chi-quadro (χ2).

Questo test fornisce la probabilità (data l’ipotesi nulla) di osservare una tabella come quella in esame o una tabella più ‘estrema’.

Esamineremo dapprima la formula approssimata di questo test, che si basa sulla misura della differenza tra il numero di osservazioni in ciascuna cella della tabella ed il corrispondente numero di osservazioni attese, data l’ipotesi nulla.

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Calcolo del numero di osservazioni attese

H0: Le due variabili non sono associate.

Se due eventi sono indipendenti

P(B|A) = P(B)

Quindi

La probabilità del realizzarsi congiunto di due eventi è data dal prodotto della probabilità di ciascuno di essi.

P(A ∩ B) = P(A) P(B)


Osservati:

249121128TOTALE1146549Ceftazidima1355679Meropenem


Febbre

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Calcolo degli attesi:

Tb+da+cTOTALE

c+dE(d) = (c+d)*(b+d)/T

E(c ) = (c+d)*(a+c)/T

Ceftazidima

a+bE(b) = (a+b)*(b+d)/T

E(a) = (a+b)*(a+c)/T

MeropenemTotaleNon curatoCuratoFarmaco

Febbre

E(a) = ((a+b)/T)*((a+c)/T)*T=(a+b)*(a+c)/T


249121128Totale11455.39858.602Ceftazidima13565.60269.398Meropenem

Totale Non curatoCurato

Febbreattesi

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La formula è approssimata ed è valida quando il numero di osservazioni non è troppo piccolo (ogni cella Atteso >1; non più del 20% delle celle con atteso < 5).

( )∑

−=

attattoss 2

2χ

( )( )( )

( )( )( )

( )( )( )

( )( )( )dEdEd

cEcEc

bEbEb

aEaEa 2222

2 −+

−+

−+

−=χ

Dove E(a) = [(a+b)/T] * [(a+c)/T] * T = (a+b) * (a+c)/T

Il valore atteso delle restanti celle viene calcolato in modo analogo o per differenza dai totali marginali.


1.6641.573Ceftazidima

1.4061.329Meropenem

Non curatoCurato

Febbre(O-A)^2/A

chi2= 1.329 + 1.406 +1.573 + 1.664 = 5.972

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Formula abbreviata (valida solo per tabelle 2 x 2)

( )( )( )( )( )dccbcaba

bcadT++++

−=

22 *χ

( )2.1..2.1

2211222112

******..nnnnnnnnn −

=χ


Come si usa il valore χ2 ?

Il valore di probabilità corrispondente al valore della statistica χ2 si legge su apposite tabelle, dato il valore di χ2 ed il numero di gradi di libertà.

La probabilità viene letta su una sola coda della distribuzione χ2 ma il test è bilaterale.

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5.972

Il grafico presenta la curva della distribuzione χ2 con 1 gradi di libertà. Il valore di χ2 è sulle ascisse.L’area verde corrisponde al 5% della distribuzione.

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Correzione per la continuità (Yates).

I valori osservati in una tabella di contingenza sono frequenze, quindi possono assumere solo valori interi. La distribuzione χ2 è invece una distribuzione continua.

E’ stata quindi proposta una correzione, applicabile alle tabelle 2*2, che ha l’effetto di ridurre il valore di χ2 (effetto conservativo).

∑

−−

=att

attoss21

2

2χ


Sviluppiamo un esempio utilizzando dati relativi ad uno studio storico sul trattamento dell'ulcera peptica

L’errore di primo tipo era stato fissato a 0,05.

La tabella dei valori osservati è:

612041TOTALE

311318Tritiozina

30723Pirenzepina


Ulcera peptica

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OR (pirenzepina vs. tritiozina) = 2,37

IC95%(OR): 0,7847 <= OR <=7,1766


Il calcolo dei valori attesi porta a questi risultati.

612041TOTALE

3110,1620,84Tritiozina

309,8420,16Pirenzepina


Ulcera peptica

Il calcolo della statistica χ2

( ) ( ) ( ) ( )16,10

2/116,101384,20

2/184,201884,9

2/184,9716,20

2/116,2023 22222 −−

+−−

+−−

+−−

=χ

= 0,272 + 0,566 + 0,263 +0,539 = 1,6298

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Interpretazione:

Il valore di χ2 , letto dall’apposita tabella, dato 1 grado di libertà corrisponde ad un valore di probabilità compreso tra 0,10 e 0,25

0,10 <probabilità < 0,25

Poiché l’errore α era stato fissato a 0,05, non rifiuto l’ipotesi nulla.


Posso anche calcolare il valore di probabilità utilizzando una funzione di Excel:

dato χ2 = 1,629752 ed 1 grado di libertà calcolo:

p= 0,201737.

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χ2 esatto

Quando il numero di soggetti nella tabella è piccolo si suggerisce di utilizzare la formula del χ2 esatto, sviluppata da Fischer.

Il test si basa sul calcolo della probabilità associata alla tabella osservata ed a ciascuna delle tabelle ‘più estreme’.

Il test è stato sviluppato a partire dalla funzione di probabilitàipergeometrica.


Costruzione delle tabelle ‘più estreme’ (cioè con indicatore di associazione maggiore di quello osservato nella tabella data).

Esempio. La tabella riporta il numero di pazienti trattati in due reparti con intervento per frattura collo del femore ed il numero di complicanze osservate in ciascun reparto (dati fittizi).

402020Totale

321418No

862Si

TotaleBAComplicanza

RepartoTab. 1

p= (n1.!* n2.!* n.1!* n.2!) / (n..! * n11!* n12!* n21!* n22!)

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Altre possibili tabelle

402020Totale321319No871Si

TotaleBAComplicanzaRepartoTab. 2

402020Totale321220No880Si

TotaleBAComplicanzaRepartoTab. 3


P(tab 1)= 8!32!20!20!/40!2!6!18!14! = 0,095760

P(tab 2)= 8!32!20!20!/40!1!7!19!13! = 0,020160

P(tab 3)= 8!32!20!20!/40!0!8!20!12! = 0,001638

P totale = 0,117558

Il test fornisce direttamente il valore di probabilità.

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Test di Mc Nemar per dati appaiati

Frequentemente il disegno dello studio prevede l’appaiamento tra due soggetti o l’analisi dello stesso soggetto in condizioni diverse.

Immaginiamo di trattare un gruppo di soggetti con due diversi antidolorifici.

Ciascun soggetto riceve prima un farmaco e poi l'altro, secondo una sequenza casuale.


In questo caso la tabella, gli indicatori di associazione ed il calcolo di χ2 diventano:

Nr+mk+sTotales+mmsNon miglioratok+rrkMigliorato

TotaleNon miglioratoMiglioratoTrattamento ATrattamento B

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OR(McNemar) = r/s

Il χ2, calcolato con la correzione per la continuità è:

( )srsr

gl +−−

=1

2

2

1χ


Test di Mc Nemar, sviluppo di un esempio.

E’ stato condotto uno studio con l’obiettivo di confrontare due farmaci antiinfiammatori , che indichiamo come A e B. Non siamo in grado di prevedere quale dei due farmaci darà i migliori risultati. Sono inclusi 347 pazienti affetti da artrite. Ciascunpaziente riceve, in sequenza casuale, i due diversi farmaci.

Confronto quindi le risposte ai due farmaci calcolando l’Odds Ratio.

L’errore di primo tipo è fissato a 0,05.

Il test statistico appropriato è il test di Mc Nemar, con correzione per la continuità.

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347181166Totale1486979Non migliorato19911287Migliorato

TotaleNon miglioratoMiglioratoTrattamento ATrattamento B

OR(McNemar) (modalità A vs. modalità B)= r/s = 1,42

χ2 1g.l. = 5,36

p < 0,025


Interpretazione:

La probabilità di ottenere un miglioramento per i pazienti trattati con il farmaco A è 1,42 volte più elevata che per i pazienti trattati con il farmaco B.

La probabilità di osservare un risultato come quello osservato o più estremo è inferiore al valore prefissato per il rifiuto dell’ipotesi nulla, che viene quindi respinta.

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Tabelle R x C

L’estensione del calcolo di χ2 a tabelle con un maggior numero di righe e di colonne è semplice e si basa sulla formula approssimata:

( )∑

−=

attattoss 2

2χ

Il numero di gradi di libertà si calcola come (numero di righe-1)*(numero di colonne-1).

La correzione per la continuità non viene applicata.

Non sono disponibili formule per il calcolo del χ2 esatto in tabelle con dimensione maggiore di 2x2.


Tabelle 2*n

Costituiscono un caso particolare delle tabelle R*C

Il calcolo di χ2 si basa sulla formula approssimata:

( )∑

−=

attattoss 2

2χ

Il numero di gradi di libertà si calcola come (righe-1)*(colonne-1).

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Un esempio di impiego del test χ2


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Un esempio di impiego del test esatto di Fischer


Esaminiamo alcune curve

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Esercizi consigliati da: Fowler et al, ed Edises.

• Cap 12 (p 230) es 1• Cap 12 (p 230) es 2• Cap 12 (p 230) es 3• Cap 12 (p 230) es 4• Cap 12 (p 230) es 5• Cap 12 (p 231) es 8

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