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ChemioradioterapiaFrancesco Cossu

Scuola di Specializzazione in Radioterapia Oncologica - Università di Cagliari

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Radioterapia esclusiva Radioterapia esclusiva nei tumori avanzati della testa e collonei tumori avanzati della testa e collo

Il controllo locale e la sopravvivenza con la sola radioterapia non è soddisfacente nei tumori del capo e collo in stadio avanzato

Dragovic, 1995 segnala una mortalità a 2 anni del 70% per pazienti al IV stadio .

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Scopo della associazione Scopo della associazione con chemioterapiacon chemioterapia

Controllo locale della malattiaPrevenzione delle metastasiConservazione dell’organo

interessato e della funzione

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Basi biologiche dell’associazione Basi biologiche dell’associazione radio-chemioterapicaradio-chemioterapica

Cooperazione spazialeSensibilità differenziata delle cellule

bersaglioEffetti additivi e sinergiciRiduzione della dose di radiazioneMinore tossicitàInibizione della ripopolazione cellulare

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Possibili effetti negativi Possibili effetti negativi dell’associazionedell’associazione

Resistenza crociata fra RT e ChemioMaggiore tossicità acuta che comporti:

– riduzione della dose– ritardo di inizio della RT– tossicità tardiva con effetti sulla durata e

qualità della vitaFibrosi dei tessuti irradiati che limita

l’efficacia di una chemioterapia

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Schemi di associazioneSchemi di associazione

SequenzialeChemioterapia neo-adiuvanteChemioterapia adiuvante

Terapia concomitanteTerapia alternante

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Trattamenti sequenzialiTrattamenti sequenziali

Chemioterapia neo-adiuvante:

Il trattamento sistemico ha lo scopo di

ridurre il tumore primitivo e controllare le

metastasi

Il trattamento loco-regionale (chirurgico e/o

radiante) interviene sul tumore residuo.

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Trattamenti concomitantiTrattamenti concomitanti

Radioterapia e chemioterapia contemporanee per tutta la durata del trattamento (4-6 settimane)

Infusione del chemioterapico per 4 giorni all’inizio ed alla fine di un trattamento standard

RT e Chemioterapia contemporanee, ma con trattamento complessivo intermittente

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Chemioterapia per infusione Chemioterapia per infusione continuacontinua

Si può ridurre la concentrazione

di un antiblastico mantenendone

l’efficacia se si aumenta il tempo

di esposizione.

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Concentrazione ed efficacia degli Concentrazione ed efficacia degli antiblasticiantiblastici

Doxorubicina, bleomicina,

mitomicina D, dactinomicina

mantengono la tossicità a

concentrazioni da 100 a 500 volte

inferiori per esposizioni di 24-96 ore

rispetto ad esposizioni di 30 minuti,

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Concentrazione ed efficacia degli Concentrazione ed efficacia degli antiblasticiantiblastici

Cisplatino, 5-FU, methotrexate, l-

asparginasi, vinblastina, vincristina

un’esposizione di oltre due giorni

aumenta la tossicità per le cellule

tumorali di oltre 2-3 log rispetto a

esposizioni di 30 minuti.

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Concentrazione ed efficacia degli Concentrazione ed efficacia degli antiblasticiantiblastici

Nitrosouree e molti alchilanti (eccetto

cisplatino e ciclofosfamide) perdono

efficacia, anche con aumento

dell’esposizione, per concentrazioni

inferiori a quelle terapeutiche.

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Farmaci antiblastici utilizzati in Farmaci antiblastici utilizzati in infusione continuainfusione continua

5-fluorouracile

Cisplatino

Doxorubicina

Dacarbazina bleomicina

Mitomicina C

Taxani

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CisplatinoCisplatinociscis-Diammino dicloro platino II o -Diammino dicloro platino II o ciscis-DDP-DDP

Meccanismo di radiosensibilizzazioneElettronaffinità con effetti sulle cellule

ipossiche

Localizzazione nel DNA per alchilazione

Inibizione della riparazione del danno da

radiazione al DNA

Interazione con il tiolo

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Cisplatino - 1Cisplatino - 1

La somministrazione in bolo non ha

effetto radiosensibilizzante sicuro

Alte dosi intermittenti sono più efficaci

che basse dosi (100 mg/m2 ogni 3

settimane vs 15-20 mg/m2 al giorno, Al

Sarraf, 1987)

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Cisplatino - 2Cisplatino - 2

Sono ben tollerati:5 mg/m2 al giorno in infusione continua per

18 giorni

25 mg/m2 al giorno in infusione continua per

5 giorni

Grave tossicità per trattamenti più lunghi

(Sauer, 1988)

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5-fluorouracile5-fluorouracile

Meccanismo di radiosensibilizzazioneInibisce la sintesi del DNAPromuove la sintesi di un DNA difettosoImpedisce la riparazione del danno subletale

In infusione continua è utilizzato in vari schemi, con associazione di cisplatino, mitomicina C, idrossiurea, taxani.

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Mitomicina CMitomicina C

Meccanismo di radiosensibilizzazioneAgisce come agente alchilante.E’ più attivo sulle cellule ipossiche che su quelle

ossigenate. In bolo, è stato utilizzato come sensibilizzante

in tumori del capo e collo, ano, cervice uterina. In infusione continua (1 mg/m2 al giorno per 21

giorni e trattamento radiante standard è stato utilizzato per metastasi epatiche di ca del colon (Rosental, 1991)

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Mitomicina C per infusione, Mitomicina C per infusione, 5-FU e radioterapia 5-FU e radioterapia

Meccanismo di radiosensibilizzazioneAgisce come agente alchilante.E’ più attivo sulle cellule ipossiche che su quelle

ossigenate. In bolo, è stato utilizzato come sensibilizzante

in tumori del capo e collo, ano, cervice uterina. In infusione continua (1 mg/m2 al giorno per 21

giorni e trattamento radiante standard è stato utilizzato per metastasi epatiche di ca del colon (Rosental, 1991)

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Cisplatino e 5-FU per infusione Cisplatino e 5-FU per infusione concomitante a radioterapiaconcomitante a radioterapia

E’ lo schema di trattamento più utilizzato nei tumori del capo e collo

Sono state osservate risposte complessive fino al 90%, con due terzi di risposte complete

Vengono oggi associati anche idrossiurea, acido folinico, interferon

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CDDP, 5-FU e RTCDDP, 5-FU e RTCa capo e collo Stadio III inoperabiliCa capo e collo Stadio III inoperabili

Autore n. casi CR % Sopravviv

Taylor 53 55 37 m.

(mediana)

Wendt 62 79 53%

a 2 anni

Vokes 31 81 ?

ECOG 52 77 37 m. (mediana)

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Doxorubicina (adriamicina) - 1Doxorubicina (adriamicina) - 1

Meccanismo di radiosensibilizzazione Intercala le strutture del DNA

Altera la sintesi dell’RNA

Interagisce con la topoisomerasi II

Promuova la formazione di radicali liberi

(anione superossido)

Il suo metabolita doxorubicinolo, è

antiproliferativo

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Doxorubicina (adriamicina) - 2Doxorubicina (adriamicina) - 2

La sua azione è sinergica alla RT e

addittiva per dosi superiori a 0.15 mg/kg

di peso corporeo.

In infusione continua (96 ore) si riduce la

cardiotossicità.

E’ stata utilizzata con successo in sarcomi

delle parti molli.

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BleomicinaBleomicina

Interrompe le catene del DNA Inibisce la riparazione del danno al DNA,

con radiosensibilizzazioneE’ stata utilizzata nei tumori del capo e

collo (15-30 mg per via parenterale 2-3 volte alla settimana) in concomitanza con la RT

Per la sua tossicità è sostituita con altri farmaci (paclitaxel)

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TaxaniTaxani

L’attività interessa principalmente i microtubuli, durante la fase G2/M del ciclo cellulare

Determinano sincronizzazione delle cellule neoplastiche in fase G2/M, la più radiosensibile del ciclo

Inducono apoptosiDeterminano riossigenazione delle cellule

degli strati profondi

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Prospettive future -1Prospettive future -1

Sono in corso di valutazione numerosi altri chemioterapici radiosensibilizzanti fra cui gemcitabina, topotecan sembrano avere le caratteristiche più interessanti, da studi preclinici.

Sono in corso studi clinici in fase III su nuove associazioni di farmaci con effetto sinergico alla RT

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Prospettive future - 2Prospettive future - 2

Si cominciano a sperimentare

miscele di chemioterapici

concomitanti alla RT

Si studiano modificatori della

risposta basati sulle conoscenze

della biologia molecolare