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N O T I Z I A R I O • ANNO XVIII - N. 6 - gIugNO 2015 ORGANO UFFICIALE DELL’ASSOCIAZIONE “PROGETTO EMO-CASA - ONLUS” 800 591147 Emoflash Emoflash Spedizione in abbonamento postale comma 20/c legge 622/96 - filiale di Milano O N L U S I I t t a a l l i i a a News News News News News News News News Mutazioni geniche in pazienti con la leucemia linfatica cronica: novità dal congresso della società americana di ematologia l Congresso ASH sono emerse importanti novità per i pazienti con leucemia linfatica cronica. I più recenti progressi nel campo delle biotecnologie hanno reso disponibili strumenti (sequenziatori di nuova generazione) in grado di indi- viduare le più piccole anomalie nella struttura dei geni di una cellula. Si tratta delle mutazioni geniche, cioè di variazioni nella struttura di un singolo gene che ne modificano il comportamento. Questi strumenti hanno la capacità di “scovare” tali mutazioni, anche se esse sono presenti in pochissime delle cellule analizzate (meno dell’1%). Perché questa innovazione è così importante e in che modo può influenzare la storia di un paziente? Nel campo della leucemia linfatica cronica (LLC), non sono molte le mutazioni geniche individuate; la loro presenza o assenza, tuttavia, influenza in modo signi- ficativo il comportamento delle cellule della malattia e quindi l’andamento clinico e la risposta alla terapia. Prima dell’avvento di queste tecnologie, non era pos- sibile sapere se un paziente era portatore o meno di una data mutazione e il medico non poteva, quindi, adeguare di conseguenza i provvedimenti terapeutici. Quali geni possono essere interessati da muta- zioni significative in pazienti con LLC? I geni sono 5: - TP53 e ATM: sono i “guardiani” del DNA. Quando non funzionano a causa di una mutazione, le cellule perdono il controllo della loro proliferazione e non possono più essere uccise dalla chemioterapia tra- dizionale. I pazienti portatori di queste mutazioni hanno una malattia più aggressiva, che richiede un monitoraggio più stretto e terapie diverse dalla che- mioterapia standard (in particolare terapie con anti- corpi monoclonali o con i nuovi farmaci biologici come Ibrutinib, Idelalisib e ABT-199, meglio an- cora se nel contesto di protocolli sperimentali); - NOTCH1 e BIRC3: sono coinvolti nella trasmis- sione di segnali dall’ambiente esterno al linfocita B che origina la LLC. Le mutazioni, in questo caso, potenziano l’attività di questi geni con conseguente maggiore stimolazione delle cellule alla crescita e sopravvivenza. I pazienti con mutazione di NOTCH1 traggono minor beneficio dall’aggiunta di Rituximab alla chemioterapia e hanno un rischio maggiore di evoluzione della malattia verso un lin- foma ad alto grado, per cui richiedono una sorve- glianza molto attenta. - SF3B1: è un gene coinvolto nella regolazione del- l’espressione di altri geni. La sua mutazione si as- socia a una minore durata della risposta alla chemioterapia tradizionale. Quando è opportuno cercare queste mutazioni? Nella normale pratica clinica non vengono ancora cercate al momento della diagnosi di malattia, poiché non vi è evidenza che esse rappresentino un’indica- zione ad iniziare prima il trattamento. Questa infor- mazione sarebbe tuttavia utile, per definire con mag- giore accuratezza il probabile andamento della malattia e, quindi, per impostare un più adeguato mo- nitoraggio del paziente. Al momento, invece, della pro- gressione di malattia che richiede l’avvio di una terapia, è importante associare alle abituali indagini citoge- netiche (cariotipo e FISH) la ricerca della mutazione di TP53, poiché oggi essa influenza in modo impor- tante la scelta della migliore terapia. Le altre mutazioni vengono per ora ricercate solo in pazienti arruolati in protocolli sperimentali e potrebbero essere partico- larmente utili in pazienti con malattia recidivata/refrat- taria che non presentano alterazioni di TP53. Vista l’utilità di queste informazioni, la ricerca sta lavorando a migliorare ulteriormente le nuove tecno- logie in modo da renderle più efficienti e meno co- stose, così da poterle integrare nella quotidiana pratica clinica. Tratto da tumoridelsangue.it A A 06-giugno 2015_giu. 2015 14/05/15 14:35 Pagina 1
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N O T I Z I A R I O • ANNO XVIII - N. 6 - gIugNO 2015
ORGANO UFFICIALE DELL’ASSOCIAZIONE “PROGETTO EMO-CASA - ONLUS”
800 591147
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Mutazioni geniche in pazienti con la leucemia linfatica cronica: novità dal congresso della società americana di ematologia
l Congresso ASH sono emerse importantinovità per i pazienti con leucemia linfaticacronica. I più recenti progressi nel campo
delle biotecnologie hanno reso disponibili strumenti(sequenziatori di nuova generazione) in grado di indi-viduare le più piccole anomalie nella struttura dei genidi una cellula. Si tratta delle mutazioni geniche, cioèdi variazioni nella struttura di un singolo gene che nemodificano il comportamento. Questi strumenti hannola capacità di “scovare” tali mutazioni, anche se essesono presenti in pochissime delle cellule analizzate(meno dell’1%). Perché questa innovazione è così importante e in chemodo può influenzare la storia di un paziente? Nelcampo della leucemia linfatica cronica (LLC), nonsono molte le mutazioni geniche individuate; la loropresenza o assenza, tuttavia, influenza in modo signi-ficativo il comportamento delle cellule della malattia equindi l’andamento clinico e la risposta alla terapia.Prima dell’avvento di queste tecnologie, non era pos-sibile sapere se un paziente era portatore o meno diuna data mutazione e il medico non poteva, quindi,adeguare di conseguenza i provvedimenti terapeutici.
Quali geni possono essere interessati da muta-zioni significative in pazienti con LLC? I geni sono 5:- TP53 e ATM: sono i “guardiani” del DNA. Quando
non funzionano a causa di una mutazione, le celluleperdono il controllo della loro proliferazione e nonpossono più essere uccise dalla chemioterapia tra-dizionale. I pazienti portatori di queste mutazionihanno una malattia più aggressiva, che richiede unmonitoraggio più stretto e terapie diverse dalla che-mioterapia standard (in particolare terapie con anti-corpi monoclonali o con i nuovi farmaci biologicicome Ibrutinib, Idelalisib e ABT-199, meglio an-cora se nel contesto di protocolli sperimentali);
- NOTCH1 e BIRC3: sono coinvolti nella trasmis-
sione di segnali dall’ambiente esterno al linfocita Bche origina la LLC. Le mutazioni, in questo caso,potenziano l’attività di questi geni con conseguentemaggiore stimolazione delle cellule alla crescita esopravvivenza. I pazienti con mutazione diNOTCH1 traggono minor beneficio dall’aggiunta diRituximab alla chemioterapia e hanno un rischiomaggiore di evoluzione della malattia verso un lin-foma ad alto grado, per cui richiedono una sorve-glianza molto attenta.
- SF3B1: è un gene coinvolto nella regolazione del-l’espressione di altri geni. La sua mutazione si as-socia a una minore durata della risposta allachemioterapia tradizionale.
Quando è opportuno cercare queste mutazioni?Nella normale pratica clinica non vengono ancora
cercate al momento della diagnosi di malattia, poichénon vi è evidenza che esse rappresentino un’indica-zione ad iniziare prima il trattamento. Questa infor-mazione sarebbe tuttavia utile, per definire con mag-giore accuratezza il probabile andamento dellamalattia e, quindi, per impostare un più adeguato mo-nitoraggio del paziente. Al momento, invece, della pro-gressione di malattia che richiede l’avvio di una terapia,è importante associare alle abituali indagini citoge-netiche (cariotipo e FISH) la ricerca della mutazionedi TP53, poiché oggi essa influenza in modo impor-tante la scelta della migliore terapia. Le altre mutazionivengono per ora ricercate solo in pazienti arruolati inprotocolli sperimentali e potrebbero essere partico-larmente utili in pazienti con malattia recidivata/refrat-taria che non presentano alterazioni di TP53.
Vista l’utilità di queste informazioni, la ricerca stalavorando a migliorare ulteriormente le nuove tecno-logie in modo da renderle più efficienti e meno co-stose, così da poterle integrare nella quotidianapratica clinica. Tratto da tumoridelsangue.it
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Ematologia è una delle discipline medi-che all’avanguardia nel campo della ri-cerca scientifica: questo ha consentito
di migliorare considerevolmente la cura di malattiequali leucemie, linfomi e mieloma. La Clinica Ema-tologica di Pavia svolge un’intensa e proficua atti-vità di ricerca, sia di tipo translazionale sia di tipoclinico.
La ricerca translazionale è quella che cerca di tra-sformare le scoperte scientifiche che arrivano dal la-boratorio in applicazioni cliniche diagnostiche oterapeutiche. Un esempio è quello dell’identificazionedi mutazioni geniche che sono responsabili di neo-plasie ematologiche: questo consente di svilupparemetodi diagnostici molecolari e di definire strategieterapeutiche innovative. Negli ultimi 10 anni la Clinicaha partecipato ad alcune ricerche fondamentali inquesto campo.
La ricerca clinica può essere di varie tipologie,ma la più tipica è quella che prevede la sperimenta-zione di nuovi farmaci o nuove procedure terapeuti-che. La Clinica conduce numerose sperimentazionicliniche, che sono preventivamente approvate dalComitato di Bioetica della Fondazione IRCCS Poli-clinico San Matteo. In questo modo cerchiamo di mi-gliorare la terapia delle malattie ematologiche, e alcontempo di offrire ai pazienti le più recenti opzioniterapeutiche.
Con orgoglio facciamo presente che da diversianni la Clinica è la struttura della Fondazione IRCCSPoliclinico San Matteo che ha la miglior produzionescientifica, valutata secondo il parametro classicodell’Impact Factor delle riviste su cui vengono fatte lepubblicazioni.
Fare ricerca scientifica ha ovviamente dei costi,che vanno tuttavia considerati come proficui investi-menti. La Clinica Ematologica di Pavia attualmenteinveste circa un milione di Euro all’anno per i contrattidei giovani ricercatori, che comprendono ematologi,biologi, esperti di statistica e altri laureati. A questicosti vanno aggiunti quelli degli strumenti e dei reattividi laboratorio.
Essendo anche voi cittadini di questo Paese, po-trete facilmente capire che solo una minima parte deicosti dell’attività di ricerca è coperta dai fondi pubblici.La maggior parte deriva da associazioni, fondazionio privati cittadini.
Attività clinica
n Trattamento convenzionale di tutte le malattiedel sangue, oncologiche e non oncologiche;
n prestazioni specialistiche di diagnosi e terapiadelle malattie del sangue in regime ambulato-riale;
n prestazioni specialistiche di diagnosi e terapiadelle malattie del sangue in regime di Day Ho-spital;
n prestazioni specialistiche di diagnosi e terapiadelle malattie del sangue nel reparto di de-genza;
n terapia delle leucemie acute in regime di de-genza;
n terapia subintensiva dei linfomi in regime di de-genza;
n trapianto di cellule staminali autologhe;n trapianto di cellule staminali allogeniche da do-
natore consanguineo;n trapianto di cellule staminali allogeniche da do-
natore con consanguineo;n trapianto di cellule staminali da sangue di cor-
done ombelicale;n diagnostica di laboratorio delle malattie del
sangue;n diagnostica citogenetica e molecolare delle
neoplasie ematologiche;n diagnostica citofluorimetrica delle neoplasie
ematologiche;n conduzione di studi (trial) clinici per valutare te-
rapie innovative delle malattie del sangue.
Principali patologie
n Anemie di diverso tipo, sia acquisite sia eredi-tarie;
n leucemie acute mieloidi e linfoidi;n leucemia mieloide cronica;n leucemia linfatica cronica;n linfoma di Hodgkin;n linfomi non Hodgkin;n malattie mieloproliferative (policitemia vera,
trombocitemia essenziale, mielofibrosi idiopa-tica, sindrome ipereosinofila, mastocitosi siste-mica ed altre forme varianti);
n mieloma multiplo, la gammopatia monoclonaledi significato indeterminato e la macroglobuli-nemia di Waldenström;
n sindromi mielodisplastiche o anemie refratta-rie.
Centro Trapianti
n Trapianto allogenico di cellule staminali emo-poietiche da donatore consanguineo;
L’L’Reparto di Ematologia al San Matteo di Pavia
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da un difetto delle cel-lule staminali nel mi-dollo osseo che sonocausate la leucemia
acuta, uno dei tumori del sanguepiù diffusi, e le sindromi mielodi-splastiche un gruppo di rare pa-tologie ematiche preleucemiche. Un nuovo studioappena pubblicato su Nature sembra però far vacil-lare quanto sappiamo sulla patogenesi dei tumoriematologici: una mutazione individuata negliosteoblasti, ovvero le cellule dell’osso, innesche-rebbe una reazione a catena in grado di interferirecon la normale attività delle cellule dell’adiacentemidollo osseo. L’esito finale sarebbe, quindi, unaproliferazione anomala delle cellule ematopoieticheche porterebbe alla neoplasia.
I ricercatori del Columbia University Medical Cen-ter hanno chiarito questo meccanismo complesso,delineando l’ipotesi di un nuovo approccio terapeu-tico: l’impiego di farmaci che abbiano come target gliosteoblasti e inibiscano a monte questa serie di rea-zioni. Secondo gli autori della ricerca, questa strategiapotrebbe affiancarsi o addirittura sostituire quella at-tuale che è, invece, selettiva per le cellule del sanguegià trasformate in tumorali. “Studi precedenti ave-vano evidenziato che le cellule ossee e i blasti dellaleucemia comunicano tra loro – spiegano i ricercatori.La dinamica è complessa e scandita da una seriedi reazioni a catena, osservate nel topo: la muta-zione ‘scatenante’ è quella nel gene che codifica perla beta-catenina, una proteina presente normal-
mente sulla superficie esternadegli osteoblasti ma che quandoanomala si trasferisce nel nu-cleo, interferendo con la produ-zione e attivazione di altri segnalimolecolari che, come ultimo tar-get, avrebbero proprio le cellule
staminali nel vicino midollo osseo.In una fase parallela dello studio, è stato osser-
vato che il 38% dei pazienti con leucemia acuta esindromi mielodisplastiche presenta un difettogenetico in molecole chiave che regolano questipassaggi (individuati nelle proteine beta-catenina,jagged1 e Notch). Su modello animale sono già statitestati inibitori di queste proteine che potrebbero es-sere altrettanto efficaci nell’uomo. Perchè sarebbevantaggioso sviluppare farmaci contro il microam-biente tumorale? ‘Abbiamo un crescente armamen-tario di farmaci selettivi per le cellule tumorali –concludono gli americani - ma, in casi come questo,il cancro può originare anche dall’interazione tra unacellula e il suo ambiente circostante. Quest’ultimo rap-presenta un bersaglio migliore perchè non è mutevolecome le cellule cancerose. Nella leucemia acuta è ve-rosimile che l’inibizione della proteina jagged1 possabloccare la nascita di nuove cellule tumorali e questaterapia potrebbe essere adottata in combinazione conla terapia citotossica: un primo farmaco potrebbeprevenire l’insorgenza di nuove cellule cancerosee un secondo potrebbe invece eradicare quellegià presenti nell’organismo’.
Tratto da osservatoriomalattierare.it
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sn trapianto allogenico di cellule staminali emopo-
ietiche da donatore non consanguineo;n trapianto da donatore aploidentico;n trapianto di cellule staminali emopoietiche da
cordone ombelicale;n trapianto autologo di
cellule staminali emo-poietiche;
n trattamento della reci-diva dopo trapiantomediante terapia cellu-lare;
n gestione in regime diricovero delle compli-canze severe da tra-pianto;
n prelievo di cellule staminali midollari in aneste-sia generale da donatore consanguineo e danon consanguinei afferenti al Registro ItalianoDonatori di Midollo Osseo ;
n attività ambulatoriale per la gestione pre e post trapianto dei pazienti e dei donatori;
n manipolazione minima e criopreservazione dicellule staminali emopo-ietiche (attività svolta dalLaboratorio di criopre-
servazione annesso al-l’unità clinica).
Tratto da sanmatteo.org
Dalla Columbia University l’ipotesi di
un meccanismo a catena, osservato
sui topi, che potrebbe dare il via a
un nuovo approccio terapeutico per
le sindromi mielodisplastiche
èèTumori del sangue: li innesca una mutazione nelle cellule ossee
Policlinico San Matteo - Pavia
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