LEZIONE ANATOMIA PATOLOGICA PROF. ARAGONA 14-03-11LEZIONE INTRODUTTIVA ALLA MATERIA

Dobbiamo capire cosa sia l'anatomia patologica. Anatomia patologica significa alterazioni indotte dalle malattie, ed è innegabile che quindi voi dobbiate conoscere anche gli elementi essenziali, ma irrinunciabili, dell'anatomia. A cosa può servire l'anatomia patologica? Quando il medico si può servire dell'anatomia patologica? L'anatomia patologica che serve a voi è quella utile a spiegare la sintomatologia. Non si può fare un esame obiettivo se non si sa cosa si sta cercando. Per esempio, le malattie del seno: se uno non sa cosa si sta cercando, effettuare una manovra è del tutto inutile. Quindi l'anatomia patologica ci servirà per spiegare i sintomi. In altre specialità l'anatomia patologica è presente? L'endoscopista, per esempio, osserva la parte macroscopica di lesioni, e quindi un endoscopista che conosce l'anatomia patologica è molto più bravo di chi non la conosce. Stesso discorso di un radiologo che sta analizzando un'immagine di risonanza magnetica, per esempio. Capite quindi che, se le cose stanno così, diventa irrinunciabile studiare l'anatomia patologica, anche se in maniera conforme a ciò che servirà realmente a noi. E' anche ovvio che noi dovremo poter capire in modo rapido di cosa parlano i referti anatomopatologici, perché non potremo consultare i libri, e quindi per poter arrivare alla diagnosi è necessario avere i concetti di anatomia patologica alla base.Ci vuole il ragionamento, e infatti la parola "logica" ha un'importanza fondamentale nella denominazione della materia che stiamo affrontando. In questa materia servirà avere un substrato completo di tutte le materie precedenti. Cosa dovete fare voi per rendere semplice l'anatomia patologica? Prima di studiare un argomento, dovete ricordare che tutto ciò che diremo e studierete a casa è costituito da concetti che già avete. Innanzitutto vi dovete servire di un foglio bianco, ma non del libro. Dovete scrivere qualcosa della malattia. Cosa? Guardate che poi è la stessa cosa che vi potrei chiedere all'esame. Innanzitutto non dovete mai iniziare un'interrogazione con la definizione, a meno che non ve la chiedano, perché è il primo ostacolo in cui più frequente si inciampa. La definizione la dovete sapere, ma tenerla per voi. Poi dovete prendere in considerazione l'epidemiologia, che è fondamentale. Il sesso è importante da prendere in considerazione se la malattia si manifesta in maniera nettamente differente tra maschi e femmine. Poi dovete prendere in considerazione l'età, perché anche in questo caso si possono avere differenze tra giovani, adulti e anziani. Poi dovete porvi il problema della causa della malattia (primitiva, secondaria), e poi dovete conoscere in che modo la malattia si estrinseca (patogenesi). Dopodiché si arriva all'anatomia patologica, e dobbiamo capire in che modo l'agente patogeno sia stato in grado di portare al danno e chiederci cosa vedremo macroscopicamente e microscopicamente. Ma tutto ciò è perfettamente inutile se non riusciamo a fare il collegamento con la clinica, e quindi non ha alcuna utilità il ragionamento che abbiamo fatto se non capiamo quali risvolti clinici siano collegato a queste alterazioni.

Ciascuna di queste voci è possibile domanda di esame.Inoltre per ciascuna di queste voci possiamo fare una classificazione, che non

significa fare un elenco sterile. La classificazione è un modo per poter ricordare al meglio le caratteristiche del problema, e per poterlo semplificare. A me infatti non interessa la classificazione dei libri, ma la vostra classificazione, e cioè quello che avete fatto voi per poter ricordare al meglio le caratteristiche delle varie lesioni. La classificazione migliore probabilmente è quella eziologica, perché essa ci permette anche di intervenire da un punto di vista terapico. Se io chiedo le cause della meningite, come rispondiamo? Non dobbiamo elencare i vari agenti patogeni in modo sterile. Possiamo invece distinguere le meningiti in infettive e non infettive, perché per le prime una possibile terapia c'è, per le seconde non sempre. E se sono infettive, sono dovute a virus o a batteri? E quelle non infettive a cosa sono dovute? Cause fisiche, chimiche, endogene.. Ma se invece al posto delle meningiti mettiamo altre malattie, il discorso non cambia. E' ovvio che poi dovremo concentrarci maggiormente sulle forme più frequenti, ma non bisogna mai dimenticare la possibile presenza di altre cause della malattia presa in esame.Ancora non abbiamo toccato il libro, e infatti alla domanda che ci siamo posti inizialmente abbiamo risposto in maniera abbastanza completa. Mancherà però qualcosa. E sarà quello il momento in cui dovremo leggere il libro, e lo dovremo fare solo una volta. Il libro serve per capire se ho dimenticato qualcosa di importante e che voglio trattenere. Ciò che abbiamo detto è reso possibile dal fatto che voi avete già le conoscenze di cui avete bisogno, e sarà necessario richiamarle.All'esame quale domanda posso fare? Qualunque domanda? No. Esiste nella moderna didattica un sistema a punti, che ci fa capire l'importanza di una domanda. E lo studente potrà capire perché il professore ha fatto quella specifica domanda. Lo studente dovrà poi ragionare, dicendo a se stesso "io non ricordo assolutamente nulla". Se facciamo così, siamo già a metà del lavoro, perché lo studente in questo modo dovrà essere spinto a ragionare, cosa che sarete costretti a fare in futuro quando effettivamente non ricorderete nulla. Se l'esame va male, inoltre, la colpa è del docente, perché aveva ottimo materiale umano e non è stato in grado di formarlo in maniera ottimale.

Per quanto riguarda i libri, sono un problema. I libri vengono scritti copiando e facendo riassunti da altri testi. Quelli anglosassoni hanno anche un altro problema. Il Robbins è uno dei più importanti. Robbins era un anatomopatologo geniale, ma nel corso degli anni sono arrivati i suoi collaboratori usando i computer. Robbins aveva scritto un libro grazie alle sue conoscenze dettate da decenni di attività anche con gli studenti, ma i suoi collaboratori hanno aggiunto un accozzaglia di informazioni che ha portato al peggioramento drastico della qualità del libro. Un testo buono, ma datato, è il Wolf. Un libro italiano buono è il Mariuzzi, che è fatto bene, ma presenta un'estensione marcata, e spesso rende necessario i riassunti. State attenti ai testi americani, perché in America non esiste la patologia generale, che quindi viene trattata insieme all'anatomia patologica, e per far spazio ad entrambi i campi, vengono contratti tutti e due. Diverso invece è il discorso per i testi italiani.Potete venire a trovarmi in qualsiasi momento, esiste un pronto soccorso di anatomia patologica. Vi consiglio di portarvi un libro, perché se dovessi essere impegnato potete impiegare il tempo in maniera proficua.

Vi devo dire una cosa che potrebbe farvi sorridere, ma non è così. Noi siamo essere umani e dobbiamo rispettare la nostra dignità di esseri umani. E infatti noi dobbiamo, ogni giorno, chiederci per prima cosa quale sia lo spazio dedicato al nostro tempo libero. Solo dopo viene lo studio, ed è ovvio che quando studiamo dobbiamo essere seri con noi stessi. In genere noi non dobbiamo fermarci quando siamo stanchissimi, ma interrompere quando ancora non siamo al limite, così da poter poi riprendere in maniera migliore al momento successivo.

Una cosa che mi piace poco sono le lezioni frontali. In realtà noi stiamo facendo un percorso verso un posto in cui io sono già stato, che potrebbe anche non piacervi, ma siccome ci sono già stato vi farò sapere come ci si arriva e il miglior modo per arrivarci. Un'altra cosa che si dice è che la ricerca è fondamentale per la didattica, ma io non sono d'accordo, perché cosa importa a voi se vi dico che io sto studiando la molecola X? Diverso è il discorso qualora io vi mostri immagini di organi, in maniera tale che l'argomento possa essere compreso al meglio. Oggi le lezioni vengono concepite come una mitragliata di immagini che vengono sparate agli studenti, ma in realtà non è così. Vedrete che tutta la teoria che vi insegniamo alla resa dei conti è comunque utile, anche se la pratica è poca. A differenza degli americani che invece hanno una grande esperienza pratica, ma poche nozioni. E infatti, quando un italiano va in America in due – tre anni riesce comunque ad adeguarsi al nuovo modo di pensare, perché ha le basi teoriche che gli permettono di farlo. Diverso è il discorso se prendiamo in esame il caso opposto. E' come se ci fosse la necessità impellente di far andare fuori dal proprio paese coloro che vogliono esercitare al meglio la propria professione. In Italia ci sono posti a disposizione per tutti, e infatti quando c'è chi mi dice "Ma tu pensi che si dovrebbe avere un medico in ogni palazzo?", io rispondo "No, sarebbe meglio averne uno a famiglia".

Ma andiamo avanti. Cosa si fa di un frammento tissutale? Per la legge italiana qualsiasi frammento lo si deve valutare in laboratorio. Cosa succede a questo frammento se non lo trattiamo? Non c'è ossigeno e non c'è sangue. Cosa succede? L'ossigeno è la pattumiera biochimica. Cosa ci mettiamo in questa pattumiera? Coppie di elettroni. Essi si legano a due protoni in modo tale da poter formare H2O. Se però l'O2 non c'è si blocca la fosforilazione ossidativa, e infatti si blocca anche il ciclo di Krebs. I protoni vanno a determinare l’attivazione dei lisosomi portando alla colliquazione. Noi dobbiamo sfruttare una sostanza che sia in grado di evitare l'attivazione degli enzimi presenti nel contesto dei lisosomi, per impedire la degradazione del campione biologico, e questa sostanza è la formalina, anche se, al giorno d'oggi, noi non sappiamo come agisca in realtà la formalina. Quindi dovremo fissare il tessuto. Il frammento lo si mette in un contenitore sufficientemente grande e poi mettiamo formalina, in un rapporto di volume di almeno 1:9 (90% formalina, 10% tessuto). Dove la troviamo la formalina? C'è un contenitore con scritto formalina? Se vi trovate in un ospedale sperduto, cosa dovete leggere? In realtà nel contenitore c'è scritto “formaldeide al 37%” (e infatti le due cose sono sinonimi), e come tutte le aldeidi che fa? L'alcol si trasforma in acido acetico, ma l'intermedio è

l'aldeide. Quando noi abbiamo il contenitore con formaldeide al 37% dobbiamo saperla usare, perché se la versiamo completamente nel contenitore dove è presente il tessuto, distruggeremo quest'ultimo, e saremo responsabili di fronte alla legge. Per questo motivo dovremo miscelarla all'acqua in modo tale da sfruttare formaldeide al 3,7-4%, che poi altro non è che formalina tamponata al 10%. Si parla di formalina tamponata perché per far restare la formaldeide come tale ed evitare che si ossidi cosa devo aggiungere? Un sistema tampone.Nel contenitore con il tessuto dovremo scrivere in modo indelebile ciò che è presente, e accompagnare il tutto con una richiesta del medico clinico, che deve fornire all'anatomopatologo anche le informazioni cliniche che sono necessarie alla valutazione dello stesso campione. Poi c'è anche una voce "Diagnosi clinica di sospetto", in cui si dovrebbe indicare il sospetto. E tra l'altro se il clinico la mette e poi sbaglia, non ci fa niente, perché voi avete chiesto l'esame per capirne di più. Ma se non scrivete nulla rischiate di far incorrere nell'errore l'anatomopatologo, e allora in quel caso la situazione diventa più complessa, perché la prima cosa che ci si chiede è "Ma l'anatomopatologo è stato messo nelle condizioni di non sbagliare?".Il tessuto deve essere tagliato, ma per far ciò bisogna dargli consistenza, e per questo si usa la paraffina. Essa deve essere resa liquida (a 50-55 °C), ci mettiamo il pezzo e poi la facciamo solidificare, facendola diventare un tutt'uno con il tessuto. Poi la possiamo tagliare. Ma il frammento è costituito da acqua, e infatti bisogna togliere l'acqua attraverso passaggi in soluzioni a concentrazione d'alcol crescenti. Ma l'alcol a sua volta è idrofobo, e infatti dobbiamo usare una molecola che in realtà abbia sia una componente idrofoba che idrofila: lo xilolo. Dopo aver sfruttato lo xilolo potremo includere il frammento in paraffina. Dopodiché potremo tagliare il frammento in varie fette. Esse dovranno poi essere colorate: l'eosina colora in rosso, l'ematossilina colora in blu. L'ematossilina è caricata positivamente, e va a colorare gruppi caricati negativamente: gli acidi nucleici (nucleo, ribosomi). L'eosina è caricata negativamente, e va a colorare i gruppi caricati positivamente, e cioè le proteine. Quindi il nucleo è sempre blu, il citoplasma sarà più o meno rosso, o più o meno blu, a seconda di quale delle due tipologie di molecole dovesse prendere il sopravvento. Ma i coloranti sono idrofili, e infatti la fettina di tessuto deve essere sparaffinata attraverso il passaggio in soluzioni a concentrazione di alcol decrescente, fino ad arrivare all'acqua. Solo in questo momento possiamo colorare. Ma in realtà, anche in questo momento, appena andremo ad osservare il preparato al microscopio non vedremo nulla, perché c'è tanta acqua. E infatti dovremo di nuovo effettuare passaggi ripetuti in alcol a concentrazione crescente fino ad arrivare allo xilolo. Poi dobbiamo usare una sostanza particolare (Nota dello scrivente: non si capisce quale sia, purtroppo) che non devia la luce in modo diverso dai tessuti. Dopodiché usiamo il vetrino copri - oggetto e potremo valutare il campione. Oggi esistono delle macchine che fanno tutto questo lavoro.

La morfologia oggi è fondamentale per porre diagnosi. Ma in realtà le cellule possono avere antigeni e marker che noi possiamo cercare di mettere in evidenza. E infatti noi possiamo avvalerci di metodiche immunologiche che prevedono l'uso di anticorpi monoclonali colorati che possono indirizzarsi verso lo specifico antigene,

affinché si possano ricavare informazioni sulla natura della cellula che abbiamo di fronte. Oggi, attraverso strumenti che prendono il nome di immunocoloratori, possiamo effettuare indagini di questo tipo.Cosa dice Watson (di Watson e Crick)? Watson diceva che per un gene esisteva una proteina. Non è ovviamente così. Anche i medici pensavano che per un'indagine esisteva una risposta univoca. Si pensava di essere giunti ad una conclusione di questo tipo con il PSA, ma anche per il PSA in realtà non è così, perché non esiste un'indagine con la quale siamo in grado di arrivare a dei risultati certi.

LEZIONE 1CLASSIFICAZIONE DEI TUMORI ( prof Aragona)

Uno dei compiti dell’anatomo patologo è quello di determinare il PTNM che ci aiuta nella formulazione della stadiazione, quindi nella formulazione dello stadio clinico. Il TNM fatto dal patologo non è sinonimo di stadio clinico, perché manca una cosa all’anatomo patologo, la presenza di metastasi e quindi questo non consente di formulare lo stadio clinico. Oggi si è portati a studiare le cose studiando l’aspetto tipico delle neoplasie. In atto preferirei un atteggiamento da parte vostra particolare, sentite dire spesso “terapia personalizzata”, ognuno di noi ha il suo tumore e quindi la sua terapia quindi è meglio avere ognuno il suo medico attento capace di ascoltare, capace di scoprire e di incoraggiare che è di gran lungo meglio di qualunque farmaco si possa dare. Questa è la mia esperienza dopo anni. Quindi personalizziamo il pz. Guardate il pz diventa un bambino, e psicologicamente assume connotati particolarissimi, l’utilità di una parola, di un sorriso, si dice dobbiamo parlare con il pz. Per il pz questo parlare diventa una tragedia perché lui già ha la sua malattia e immaginate che lui deve confrontarsi con un medico che pensa di doverlo inondare di parole solo perché è depositario della verità, è raffinato psicologicamente ecc. Questa è un’altra disgrazia per il pz allora il medico deve saper parlare ma anche ascoltare tanto quindi si ci deve mettere nell’atteggiamento di chi ascolta, e ricordatevi che una parola può avere grande significato.Uno dei primi articoli che ho letto entrando in questa scuola riguardava la prognosi dei tumori, gli studiosi erano divisi in due gruppi: ottimisti e pessimisti. Io avevo scelto anatomia patologica quindi vedevo questo articolo con molta sufficienza, ma oggi dopo 40 anni che faccio questo lavoro, debbo dirvi che ci ho ripensato, ricordatevi che prima di ogni forma di terapia viene la parola, che detta al pz che si trova in una situazione particolare è più efficace di ogni altro farmaco.Quindi più di una terapia personalizzata ideale per il pz è che questo abbia il medico personalizzato.

Cosa sono i tumori? Come dovremmo descrivere in maniera elementare un tumore? Noi: è una proliferazione incontrollata. Prof: vedremo che non è solo questo. Cosa succede?Noi: ci sono alterazioni genetiche.Prof: quali? Cioè può accadere che una mutazione genetica induca il cancro? In linea di massima dobbiamo pensare che c’è un sommarsi di errori cellulari e soprattutto quando gli errori genetici sono tali da non poter essere riparati. Qualche anno fa qualcuno scriveva: Abbiamo scoperto l’eziologia del cancro! L’oncosoppressore p53 ! Questo ci ha messi in difficoltà perché spesso siamo andati per la via sbagliata, abbiamo concentrato la nostra attenzione sul tumore e non abbiamo capito la cosa fondamentale. Appena l’abbiamo capito ecco che nuove conoscenze sono subentrate per es. sappiamo che nel nostro organismo ci sono dei sarti meravigliosi,sono dei sarti capaci di degradare ricucire e di eliminare. E allora quale è il problema il dna danneggiato o ci può essere un problema relativo all’inefficienza della sartoria corporea? Quale è allora il compito dell'anatomo patologo? Identificare morfologicamente le tappe immunologiche della cancerogenesi. Dobbiamo introdurre il concetto che la cancerogenesi nasce da una singola cellula. Cosa voglio dire? Questa lezione sarà noiosissima ma non per tutti, ci sarà uno di voi che mi sopporterà decisamente meno degli altri e questo ad un certo punto crolla, ecco la cellula neoplastica. Quindi la togliamo cosa accadrà? Io continuo a parlare e ci sarà un secondo sventurato che andrà incontro e così via. Questo nella cancerogenesi si chiama teoria unicellulare della cancerogenesi, che è il fatto che più individui cellulari possono essere colpiti, la teoria del campo, dell'effetto campo. Dobbiamo premettere sempre che ci sono determinati tessuti del nostro organismo pensando per es. alla vescica dove la cancerogensi inizia da una singola cellula,cresce il tumore, noi lo asportiamo ma quale deve essere il nostro impegno? Cosa c'è nella restante parte della mucosa? L'effetto campo ! Perché lì può insorgere un tumore in diverso tempo e in un'altro distretto. Come si modifica una cellula neoplastica ? Cioè se la situazione di base è questa che c'è un origine e una sommazione di errori cosa vedremo? Queste alterazioni morfologiche del cancro vanno sotto il nome di trasformazione neoplastica. E allora dobbiamo vedere come è fatta la cellula neoplastica. Vi sto

proponendo una chiave di interpretazione, cioè una cosa che noi potremmo dire costantemente quando ci sarà chiesto un cellula maligna che morfologia ha. Proviamo insieme. Vogliamo vedere quali alterazioni ha una cellula che siano indice di malignità. Per esempio?Noi: condensazione della cromatina.Prof: giusto, e dove potrebbe condensarsi? Noi: nelle membrane nucleari. Prof: allora come apparirà la membrana nucleare? Vedremo la membrana nucleare ispessita perché hanno traccia di cromatina addensata, quindi membrana ispessita e cromatina condensata e poi? Noi: aggregati cellulari.Prof: per ora parliamo di citologia, facciamo una cosa separiamo l'istologia dalla citologia. Quali altre caratteristiche troviamo? Il rapporto nucleo/citoplasma ,nelle fasi più maturative i nuclei sono più voluminosi del citoplasma, ci possono essere alterazioni del citoscheletro, e il nucleo perché è rotondo ovale? Perché all'interno c'è il citoscheletro che assicura questa morfologia spaziale, ma se il citoscheletro è alterato? La membrana sarà irregolare, qualunque incisura, dentellatura del profilo nucleare è qualcosa di atipico che va sottolineato. Sono cellule che proliferano rapidamente? Di cosa hanno bisogno? Di tanti acidi nucleici soprattutto nel citoplasma perché il reticolo ergastoplasmatico liscio e rugoso di cosa è fatto? Perché ci sono i ribosomi che vengono sintetizzati nel nucleolo. Quindi come saranno i nucleoli di una cellula neoplastica? Più numerosi e ci sarà una anisonucleolosi, cioè saranno irregolari,di dimensioni variabili. Le mitosi le avremo? Si ! E possono essere anche mitosi atipiche, per es tripolari. Se poi guadiamo le cellule e le confrontiamo una con le altre, ci accorgiamo che non sono tutte uguali., che accanto a queste alterazioni che possiamo chiamare attitismo (il prof ha detto questo termine ma cercando su internet e sul robbins non c'era termine simile) esiste un regolomorfismo cioè le cellule sono tutte diverse tra di loro. Anisonucleolosi e anisocitosi quindi variazione dimensionale e morfologiche dei nuclei e anisocariosi, se volete, e anisocitosi, cioè variazioni dimensionali dei caratteri territoriali dei citoplasmi.Nessuna di queste alterazioni che abbiamo segnalato presa da sola è indice di malignità. Forse solo la mitosi tripolare è un indice di malignità, ma nessuna delle altre caratteristiche ci può dire da sola se una cellula è maligna. Allora se io dovessi chiedere agli esami la citologia del carcinoma della coda dell'epididimo? Sto facendo una domanda cattiva o no? è chiaramente una domanda trabocchetto e se voi non rispondete non è che non conoscete la gravità del carcinoma, non conoscete la trasformazione neoplastica. Questo che noi abbiamo detto può essere usato come base per tutti i tumori dell'organismo. Quindi alla domanda come appare questo tumore maligno,voi dovete risp.: anisocariosi, membrana nucleare ispessita,irregolari,dentate, cromatina irregolarmente distribuita, aumento dei nucleoli, anisocitosi. è chiaro che leggendo troverete che ci sono particolarità per es. il carcinoma epatico si riconosce nella forma più differenziata per il suo monomorfismo, proprio il contrario di quanto detto. Facciamo un es. : pensate al tubulo seminifero,cosa ci può essere di più immaturo nelle cell e di variazione dimensionale dei nuclei dei citoplasmi? Anisocariosi spiccatissima,anisocitosi spiccatissima. Altro es.: il tumore di spiz, che è una lesione pigmentata dei bambini che ha un atropismo(?) mostruoso eppure è benigno. Ecco la difficoltà dell'anatomo patologo, ci sono dei concetti generali che vanno considerati integralmente. Ogni qualvolta vi si chiede quale è a citologia di una neoplasia, non vi stiamo facendo una domanda specifica, ma vi stiamo chiedendo come genericamente appare una cell neoplastica.

Dalla citologia passiamo all'istologia.Vediamo se c'è una chiave di interpretazione. Per parlare di istologia delle neoplasie dobbiamo fare riferimento all'organo di cui ci stiamo interessando. Quando io chiedo i tumori la risposta deve essere sempre la stessa. Quale può essere la risposta alla domanda,tumore? I tumori si dividono in : benigni,maligni, epiteliali,connettivali o mesenchimali. Quindi alla domanda per es lo studente risponderà cosi: per es i tumori dello stomaco si dividono in: benigni, maligni, epiteliali e connettivali anzi dobbiamo fare prima una premessa fondamentale,ricordatevi che dobbiamo sempre precisare se è insorto lì o è una metastasi. Per es: il carcinoma a cell chiare del

rene,frequentissimo, lo trovate lì,bene è primitivo, ma ricordatevi che può essere anche metastatico perché in qualunque parte dell'organismo possono esserci carcinomi a cell chiare. Quindi la prima cosa se sono primitivi o metastatici, poi se sono epiteliali o connettivali, benigno o maligno. I tumori epiteliali benigni li chiamiamo adenomi( suffisso OMA). I tumori epiteliali maligni li chiamiamo Carcinomi. I tumori connettivali maligni li chiamiamo sarcomi. I tumori connettivali benigni li chiamiamo fibromi( prendono il nome dall'istotipo, dal citotipo, aggiungendo il suffisso oma, ma senza sa. Fibroblasto, fibroma, la variante maligna fibrosarcoma, quindi il suffisso -oma indica benignità.

Benigno, maligno, epiteliale, connettivale.La prima cosa che dobbiamo fare studiando un tumore, dal punto di vista istologico,è il grado di differenziazione cioè capire quanto un tumore ricorda l'organo da cui ha preso origine,quindi è evidente che dobbiamo conoscere la struttura normale altrimenti non capiremo quale è la morfologia della cell. Tanto importante è il grado di differenziazione che questo viene riportato nel TNM, lo chiamiamo TNM-G dove G sta per Grading, cioè grado di differenziazione.Finora si è parlato di un sistema diviso in G1, G2, G3 che sarebbe rispettivamente differenziato, medio e scarso grado di differenziazione,trovarete anche G3-G4 che sta per indifferenziato. Oggi la tendenza è di andare verso un sistema burocratico: low-grade e how-grade, rispettivamente basso e alto grado di malignità. Allora da un punto di vista pratico vediamo come possiamo ricostruire i quadri istologici. Prendiamo un organo per es. l'utero, ricordate come è fatto l'endometrio? Ghiandole tubulari semplici! E allora che tipo di tumore ci aspettiamo nell'endometrio? Un tumore che forma ghiandole e quindi lo chiamiamo adenocarcinoma quindi parleremo di un tumore maligno epiteliale dell'endometrio e siccome normalmente forma ghiandole tubulari sarà un adenocarcinoma. Cosa dobbiamo dire subito? Ben differenziato, medio o scarso grado di differenziazione? E come facciamo a dirlo? Cosa presenterà se normalmente ci sono i tubuli,che struttura avrà? Tubulare! Se i tubuli sono dilatati come possiamo chiamarli? Alveoli tubulo alveolari,altrimenti ma non è il caso dell'utero, acini. Che differenza che c'è tra alveolo e acino? L'alveolo ha un lume ampio,l'acino ha un lume occupato dalla proliferazione cellulare.All'interno di queste dilatazioni alveolari possiamo trovare papille ma anche cisti,in alcuni casi lesioni papillari,cisti papillari;altre volte non formano ghiandole ma trabecole e cordoni ( differenza: la trabecola si anastomizza,i cordoni spesso sono appaiati). Altre volte la crescita è subdola e si trovano nidi e tappeti cellulari. Perché sto raccontando queste cose? E se troviamo per es zone cordonali trabecolate e nidi diciamo che è scarsamente differenziato, e se troviamo assieme ghiandole con zone "scognite" diciamo che è a medio grado di differenziazione. E allora alla domanda morfologia dell'adenocarcinoma dell'endometrio, la risposta è : la struttura è ghiandolare, può essere differenziato, a medio grado o scarsamente differenziato. E come si fa a dire che è differenziato? Perché troviamo prevalentemente tubuli, potremo trovare papille, alveoli,cisti o cisti prolifere(?). Invece perché diciamo che è scarsamente differenziato? Perché rispetto alle altre forme prevalgono nettamente fore trabecolate, nidi, alveoli. Cosa cambia? La prognosi è diversa.

Accanto alla differenziazione morfologica per es. per lo stomaco c'è anche una differenziazione funzionale; la cell cambia, un adenocarcinoma gastrico può essere differenziato da punto di vista funzionale, se forma ghiandole,tubuli che producono muco sarà un adenocarcinoma mucinoso ( sono le cell isolate che producono muco), quando scarsamente differenziato come morfologia,ma differenziato con produzione di muco ( funzionalmente parlando) sarà un carcinoma gastrico.Se io dico epididimo, l'epididimo ha una struttura tubulare e i tumori che colpiscono questo possono essere primitivi o metastatici. I tumori primitivi possono essere epiteliali o connettivali, benigni o maligni. L'epididimo ha una struttura ghiandolare quindi il tumore dell'epididimo è l'adenocarcinoma che può essere ben differenziato, a medio grado o scarsamente differenziato. E la citologia? Le cell hanno sempre gli stessi cambiamenti. Se voi acquisirete queste informazioni sarete in grado di differenziare tutti i tumori, ricordatevi però che ci sono delle particolarità.Per quale motivo queste cell neoplastiche provocano la formazione del tumore? Quale è la ragione ?

Si dice proliferano velocemente, perché? Perché ci sono più cellule, e perché? Ci sono due possibilità:o perché proliferano e vedremo cosa vuol dire o perché muoiono lentamente. Ma cosa vuol dire proliferano rapidamente? Noi andiamo a studiare l'attività mitotica di queste cell, che cosa ci accorgiamo? Più spesso le mitosi di ogni singola cell sono inceppate. Allora quale è il problema? Più cell sono in fase proliferativa. Non è una questione di velocità, è che più le cell proliferano meno si differenziano. Quindi abbiamo questi due meccanismi: o più cell proliferano o meno ne muoiono, cmq entrambe le cose sono vere. Se vogliamo colpire con la radioterapia queste cell secondo voi quali sono più sensibili? Quelle in fase di proliferazione. ( leucemia linfatica acuta causa switch home cioè un aumento del numero delle cell che proliferano quindi con questa leucemia o si guarisce o si muore)Malignità cosa significa? Capacità di infiltrare i tessuti. Esiste un momento in cui le cell proliferano senza infiltrare? Esiste ed è il concetto di displasia. Nelle displasie aumenta il numero delle cell, in fase di proliferazione meno ne muoiono ma non hanno ancora capacità infiltrante. Se voi passate questo concetto nel colon capirete una cosa utile: il cancro insorge sulle zone displastiche, quindi ci sarà una fase in cui aumenta il numero delle cell senza che queste infiltrino. Cosa vedremo allora? una elevazione,una protuberanza; sarà poi su questo che insorgerà il cancro per somma di ulteriori errori genetici. Quindi il cancro del colon è sempre preceduto da una fase in cui c'è una tumefazione con cell displastiche. Qualunque vegetazione o tumefazione aggetti nel lume di un organo come si chiama? Si chiama polipo! Se tutto questo è vero il cancro del crasso insorge solo su polipi preesistenti.Noi ci confrontiamo con neoplasie piccole che per rimanere piccole richiedono tanto tempo e poi da qui in su crescono velocemente ( cioè le neoplasie si mantengono piccole per un certo tempo,ma ci sarà un momento dopo questo in cui la neoplasia si accrescerà). Quindi il nostro impegno deve essere quello di intercettare queste neoplasie quando ancora non sono molto sviluppate. Io penso che questa è la strada per abbattere i tumori. Il tumore deve essere diagnosticato precocemente, infatti un polipo per diventare cancro impiega dai 5 ai 10 anni, capite allora che se insorge un cancro nel crasso abbiamo perso la battaglia. Per es abbiamo capito come funziona il cancro del crasso, quindi dovremmo diventare adescatori di polipi, e come possiamo accertare la presenza di polipi? Se sappiamo fare l'EDAR intano nei maschietti cosa possiamo apprezzare? L'olocausto del 2000: la prostata e quindi vediamo come è questa. è importante individuare lì un polipo nella regione anorettale. E per gli altri polipi cosa facciamo? Intanto diciamo che il polipo può essere sessile o peduncolato. Un polipo peduncolato può sanguinare perché nel peduncolo ci sono i vasi e quindi bisogna fare la ricerca del sangue occulto.

Simuliamo l'esame. Una domanda: Struttura, quadro istologico dell'epatocarcinoma. Ci dobbiamo ricordare la struttura normale del fegato, quale è? ( attenzione all'anatomia patologica: una ragazza preparatissima all'ultimo esame mi disse che nel corpo e fondo dello stomaco ci sono ghiandole tubulari che producono muco, quindi a questo punto non è più possibile continuare l'esame, quindi state attenti alle strutture normali). Quindi fegato? Gli epatociti sono aggregati a formare Muralium, sono lamine dei singoli epatociti. E allora l'epatocita che struttura avrà? Avrà una struttura che ricorda le lamine e quindi in quel modellino che abbiamo fatto tubuli, alveoli, acini, papille, cordoni, trabecole, cosa ritornerà di più? Quindi ha una struttura laminare cordonale se volete, ben differenziato significa cordoni e trabecole,scarsamente differenziato significa nidi solidi o tappeti cell; troverete anche una curiosità che alcune volte nell'epatocarcinoma troverete strutture ghiandolari. E se io chiedo le strutture ghiandolari la risposta è tubuli, acini, alveoli. Dalla consistenza io posso stabilire se è un colangiocarcinoma o un epatocarcinoma? Già dell'epatocarcinoma avete sentito parlare ma nel colangiocarcinoma immaginate ci sia più parenchima o stroma? Io dico più parenchima. I colangiocarcinomi sono? Sono ghiandole quindi adenocarcinomi ben differenziati a medio o basso grado di differenziazione. Chi avrà più connettivo? Sarà il colangiocarcinoma. Allora quando vedremo che la consistenza è particolarmente elevata dovete pensare che possa essere un colangiocarcinoma.

Domanda di una ragazza che non si capisce, il prof. risponde: i tumori hanno una prima fase in cui le cell sono ancora coese tra di loro e poi una fase successiva in cui c'è la tendenza ad infiltrare il connettivo, è questa che conferisce carattere di malignità. Alcuni tumori lo fanno solo localmente, come il carcinoma basocellulare della cute, altri hanno tendenza a metastatizzare. ecco che distinguiamo una malignità prettamente locale da una classica a distanza. Non tutti i tumori però tendono ad infiltrare e diventare maligni ( dal punto di vista clinico). Il carcinoma prostatico per es colpisce 1/4 dei soggetti apparentemente sani al di sopra dei 70-80 anni. Cosa si fa in questi casi? L'EDAR e poi si valuta il PSA. Quindi alla domanda bisogna dire che non tutti i tumori infiltrano e di quelli che infiltrano bisogna vedere quali sono clinicamente rilevanti. Con questo vi ho dato una chiave per rispondere alla domanda quadro istologico e citologia di una neoplasia.

La prossima lezione sarà su l'aterosclerosi e cominceremo dicendo ateroscleròsi o aterosclèrosi, arteriosclèrosi o arterioscleròsi? Intanto in italiano tutte le parole sono piane quindi arterioscleròsi e ateroscleròsi è la dizione più corretta. Arterioscleròsi significa sclerosi, indurimento della parete dell'arteria. Ateroscleròsi indica la presenza dell'ateroma e fa parte del capitolo più grande dell'arterosclerosi.

ARAGONA 21-03-2011ATEROSCLEROSI L’ateroscleròsi fa parte di un capitolo più ampio che è l’arteriosclerosi (cioè l’indurimento della parete arteriosa), che ha diverse motivazioni:

- Calcificazioni sclerosi calcifica di Monckeberg- sclerosi delle arteriole (che è una condizione che ha a che vedere con l’ipertensione

arteriosa)- Indurimento della parete determinato dall’ateroma (ateroma in greco vuol dire pappa,

poltiglia)Sono colpiti i vasi che hanno una parete ricca in fibre elastiche sono di solito i grandi vasi, che devono trasmettere la forza dell’impulso in periferia; ma a volte vasi che sembrano di calibro medio, come le coronarie, ma che hanno una struttura istologica sovrapponibile a quella dei grandi vasi. Vengono colpiti questi vasi perché lì c’è l’intima.I piccoli vasi vengono nutriti attraverso il plasma che attraversa il lume del vaso. Quelli più grandi, che hanno un’intima spessa, vengono nutriti dai vasa vasorum che si trovano nell’avventizia. La presenza dell’intima è un requisito indispensabile perché possa attuarsi l’aterosclerosi, tutto avviene nell’intima. Tutto ciò che si accumula come spazzatura può essere drenato dal sistema linfatico? No, perché non c’è un sistema linfatico nell’intima; ecco che l’accumulo di spazzatura nell’intima può rappresentare un problema serissimo; il terreno di battaglia è adatto perché possa instaurarsi l’aterosclerosi.Immagine di un vaso: endotelio, l’intima, le cellule muscolari della tonaca media, le lamine elastiche interna ed esterna (anche fra le cellule muscolari sono disperse fibre elastiche), l’avventizia e i vasa vasorum.Quindi, adesso affrontiamo la malattia con l’algoritmo: epidemiologia, cause, patogenesi, lesioni istologiche e macroscopiche, correlazioni anatomo-cliniche, decorso, prognosi.

EPIDEMIOLOGIA- Frequenza : è una malattia molto frequente, ma la frequenza è difficile da determinare- Sesso : protezione ormonale nel sesso femminile (dopo la menopausa l’incidenza

dell’aterosclerosi è uguale se non addirittura superiore nella donna)- Età : la malattia è presente fin dalla nascita, anche se clinicamente si manifesta nell’adulto e

nell’età avanzata. [attenzione a scaricare lo stato d’ansia sui propri figli! Il motto deve essere che bel figlio magro che ho! Ma non è così perché la madre spesso fa mangiare il proprio figlio in eccesso.]

CAUSE (fattori di rischio):- Aumento del rapporto LDL/HDL la densità delle lipoproteine è relativa al contenuto di

grassi (più sono i grassi, meno sono dense). Si dice anche LDL colesterolo cattivo e HDL colesterolo buono; abbandoniamo questa definizione! Non esiste colesterolo cattivo; il colesterolo è costituente delle membrane cellulari. Siamo stati creati per muoverci, se non lo facciamo insorge uno “sconcerto metabolico”; di cattivo c’è solo il nostro stile di vita; peggio ancora cercare di recuperare tutto con la dieta (non solo non ci muoviamo ma anche l’infelicità di non mangiare ciò che ci piace). [Una cosa più è colorata più è buona e se mangiamo frutta e verdura che siano almeno di 5 colori diversi.] Quindi l’ipercolesterolemia come espressione di cattive abitudini esistenziali.

- Diabete anticipa il danno aterosclerotico di almeno una decina di anni- Ipertensione arteriosa stress di parete- Fumo

CAUSE DELL’AUMENTO DELLE LDL:- Genetiche- Non genetiche

PATHWAY ENDOGENO DELLE LIPOPROTEINEQuando l’equilibrio tra ciò che introduciamo e ciò che consumiamo è sbilanciato, c’è un ormone che fa da massaia, che è l’insulina (l’insulina decide cosa fare col di più). “Se abbiamo guadagnato di più questo mese mettiamo i soldi da parte; se sono tanti li mettiamo in cassaforte, ma siccome ci serve una piccola somma da spendere velocemente camminiamo con un portamonete.” L’insulina è la massaia, il fegato il portamonete, il tessuto adiposo la cassaforte. Il fegato manda i grassi in circolo sotto forma di VLDL; queste vanno nei tessuti periferici e quelle in eccesso nel tessuto adiposo. Attraverso l’azione di particolari enzimi si producono dalle VLDL del tessuto adiposo le LDL, che sono le lipoproteine strutturalmente fondamentali che possono quelle in eccesso ritornare al fegato o andare ai tessuti periferici. Fegato e tessuti periferici hanno dei recettori di membrana per catturare le LDL. Tutte le lipoproteine catabolizzate dai tessuti periferici, sottoforma di rifiuti (HDL), ritornano in circolo e possono andare al fegato ed essere catabolizzate. Quindi la molecola LDL viene catturata attraverso dei recettori; le HDL sono le LDL spazzatura che non servono più, modificate; le VLDL sono le lipoproteine di trasporto del fegato. Se c’è un’alterazione recettoriale c’è un aumento in circolo delle LDL.

ISTOGENESICosa accade? Danno della superficie endoteliale, soprattutto attorno ai vasi che si diramano ad angolo retto. Abbiamo paragonato l’ipertensione ad una situazione in cui qualcuno picchia con un martello contro l’endotelio. Per dimostrare che questo è vero dobbiamo trovare le lesioni aterosclerotiche dove l’urto nei confronti della parete è maggiore e in effetti è così. Lo troviamo nell’aorta, attorno all’ostio delle intercostali che si diramano ad angolo retto. Però ipertensione e aterosclerosi non necessariamente vanno d’accordo: si può essere ipertesi senza aterosclerosi e viceversa, così come si può essere ipertesi e aterosclerotici ad un tempo. Quindi il danno dell’endotelio sembra una condizione fondamentale. Se c’è ipercolesterolemia queste molecole attraversano l’endotelio e raggiungono l’intima; da lì le lipoproteine devono sparire perché non debbono starci. I vasi linfatici non ci sono e allora per allontanarli ci vogliono delle cellule. I neutrofili hanno uno stomaco troppo piccolo per digerire lipoproteine. Ci vogliono i macrofagi, monociti, che arrivano dal circolo, richiamati dal danno verosimilmente; alcuni sono residenti stanziali. I monociti si attaccano alla zona di endotelio danneggiato e penetrano anch’essi nell’intima; essi fanno fagocitosi delle lipoproteine. La parte proteica la degradano, quella lipidica risulta indigesta anche per i macrofagi; tanto indigesta che possono morire sul campo e lì resta una poltiglia giallastra di colesterolo, i resti di macrofagi morti e altri ne arrivano. Quando questi non bastano, le cellule della tonaca muscolare si ricordano di una vecchia parentela, abbandonano la tonaca muscolare (la tonaca media) attraverso la lamina elastica interna e raggiungono il punto dove si sta determinando il danno strutturale dell’intima. Allora troviamo una zona giallastra di grassi (una poltiglia che è l’ateroma) e attorno macrofagi di derivazione monocita ria, stanziali o di derivazione muscolare.Quando dei macrofagi si accumulano in punto circoscritto, che lesione si sta determinando? I macrofagi fanno parte della flogosi; vuoi vedere che l’aterosclerosi ha a che vedere con la flogosi? Essudativa o produttiva? C’è edema oppure prevalentemente elementi cellulari? Si ha flogosi produttiva granulomatosa si sta determinando un granuloma! L’aterosclerosi può avere quindi un qualche rapporto con una flogosi granulomatosa. Oltre ai macrofagi, arrivano anche i linfociti, soprattutto i T; il granuloma si configura ancora meglio. Come tutte le cellule infiammatorie, possono produrre citochine e chemochine per cui il processo si perpetua nel tempo. Ci sono delle situazioni molto frequenti che cominciano nell’infanzia o addirittura alla nascita in cui si trovano dei macrofagi nell’intima, vediamo una stria giallastra (stria lipidica), ma questa lesione può essere reversibile, può sparire. Non si sa perché a volte essa scompare e a volte invece rimane lì, progredisce e non è più possibile farla regredire.

LESIONI ELEMENTARI DELL’ATEROSCLEROSI

- Stria lipidica accumulo nell’intima di macrofagi cha hanno fagocitato lipidi- Ateroma (detto anche placca fibrosa) non solo i macrofagi si accumulano, ma si

accumulano, muoiono e questo processo diventa inarrestabile. Pappa giallastra, macrofagi, linfociti T; tutt’attorno s cerca d delimitare il processo (arrivano fibroblasti che creano una cappa fibrosa). Quindi l’ateroma è costituito da una zona centrale giallastra (che è la parte ateromatosa) delimitata da zona biancastra che è tessuto fibroso (placca o cappuccio fibroso). Più prevale la quota della poltiglia, più la lesione sarà giallastra e molle; più prevale la cappa fibrosa, più la lesione sarà biancastra e dura. È più pericolosa la lesione giallastra e molle dei vasi possono rompersi (emorragie), oppure può andare incontro a necrosi e ulcerarsi; se si ulcera avverrà trombosi (e dal trombo può staccarsi un embolo).

- Lesioni complicate STRIA LIPIDICADanno dell’endotelio monociti e macrofagi residenziali accumulo giallastro rilevato, reversibile. Come facciamo a dire che è reversibile? Nei primi mesi di vita ci sono le strie lipidiche, fra i 5 e i 10 anni la frequenza di riscontro di strie lipidiche diminuisce, quindi possono essere lesioni reversibili.L’endotelio è sollevato e i macrofagi si trovano immediatamente al di sotto del rivestimento endoteliale. Nel punto di biforcazione dei vasi vediamo lesioni rotondeggianti o allungate, piane o lievemente rilevate, giallastre a superficie liscia; le lesioni possono raggrupparsi variamente. Una colorazione con i grassi ci fa vedere dove si accumula il colesterolo nelle strie lipidiche: sempre attorno alle diramazioni vascolari!ATEROMAEndotelio richiamo dei monociti monociti muoiono pappa cellule muscolari si recano nell’intima assieme ai monociti; ci sono anche cellule infiammatorie tutte queste cellule producono citochine e chemochine.Troveremo una zona d poltiglia giallastra (colesterolo), macrofagi in varie fasi di degenerazione, linfociti, tentativo di delimitare con tessuto fibroso la lesione. Immagine dal vero: vediamo intima espansa, in bianco cristalli di colesterolo.Ateroma: placche rilevate, irregolari, a superficie liscia o scabrosa, che possono confluire variamente.Lesione in fase più avanzata: placche ateromasiche rossastre perché si sono ulcerate; vi s deposita materiale fibrinoso, la coagulazione prevale sui processi fibrinolitici e s formano i trombi (e da qui embolie).Se vediamo lesioni biancastre è perché prevale la cappa fibrosa e non la poltiglia ateromatosa.

SUDDIVISIONE DELLE LESIONIL’ateroma nella parete avrà una sua azione sul lume del vaso. Un modo di suddividere queste lesioni è in concentriche (l’ateroma rispetta la posizione del lume del vaso) ed eccentriche (ateroma comprime e sposta il lume del vaso).LESIONI COMPLICATE

- Emorragia si sono rotti dei vasi (zona rossastra di emorragia nell’ateroma)- Ulcerazione - Trombosi quando l’ateroma s rompe sulla superficie endoteliale s determinano i trombi- Calcificazioni l’ateroma normalmente è biancastro o giallastro, rilevato, di consistenza

aumentata a seconda se prevale la pappa o la cappa fibrosa; se c sono calcificazioni al taglio si sente che la placca ha una consistenza granulosa, sabbiosa; a volte i depositi d calcio sono così ben rappresentati da assumere l’aspetto quasi di squame, lamine dure, le sentiamo sotto le mani.

Ateroma e trombo possono chiudere completamente il lume del vaso; oppure può aversi la ricanalizzazione del trombo, cioè il tentativo d creare dei neolumi nel contesto del trombo.Necrosi radicali liberi; lì arriva il calcio e si ha un fenomeno di chelazione e quindi la

calcificazione.

STORIA- Stenosi - Lesioni complicate - Aneurisma

Arteria normale strie lipidiche reversibiliateroma che cresce il vaso si stenotizza. Se ci sono lesioni complicate può formarsi il trombo. Se l’ateroma si affonda nel contesto della parete e danneggia la muscolare, può anche formarsi un’aneurisma cioè la dilatazione circoscritta della parete del vaso.

LESIONI VASALI- Occlusione lenta - Occlusione brusca - Aneurisma

L’ateroma con il crescere tenderà ad occludere il lume del vaso e lo farà piuttosto lentamente. Ma questa occlusione può anche essere piuttosto brusca (se la lesione è complicata, andrà incontro a ulcerazione e lì si formeranno dei trombi). Oppure può essere danneggiata la tonaca muscolare e il vaso va incontro a una dilatazione circoscritta (aneurisma aterosclerotico).Questi sono i 3 aspetti fondamentali del danno vasale.

OCCLUSIONE LENTAL’occlusione lenta comporterà una riduzione del flusso in periferia, ma siccome è lenta ci sarà modo di ovviare, l’organismo cercherà di mettere in atto dei meccanismi di compenso la presenza dei circoli collaterali! Se questo meccanismo è insufficiente, la nutrizione dei tessuti a valle è compromessa e porterà all’ipotrofia o persino all’atrofia.

OCCLUSIONE BRUSCASe l’occlusione è brusca (trombosi sulla placca complicata, si stacca un embolo), non arriva più sangue e quindi ossigeno in periferia e si determina una necrosi la necrosi morfologicamente documentabile prende il nome di infarto. Quindi l’occlusione brusca per trombi o emboli porterà a infarto. In un certo numero di casi, quando andiamo a guardare il vaso interessato in una zona infartuata possiamo anche trovarlo privo di lesioni trombotiche o emboliche. Cosa può essere accaduto? L’attività fibrinolitica messa in atto dal nostro organismo è possibile, ma potrebbe essere stato uno spasmo. Le fibre elastiche presenti nella parete del vaso sono importanti! Il lume del vaso è regolato intanto dalla pressione endoluminale; poi la parete del vaso si aggiusta: un aggiustamento neuro umorale e un aggiustamento muscolare. Se tutto fosse limitato a questo si innescherebbe un meccanismo tutto o nulla, cioè: prevale la pressione endoluminale? Il vaso si dilata a dismisura. Prevale la contrazione del vaso neuro umorale-muscolare? Il vaso si chiude. Chi è che consente per una certa pressione e per un dato aggiustamento neuroumorale delle oscillazioni del calibro del vaso? La fibre elastiche! Nell’aterosclerosi quando l’ateroma cresce, danneggia la parete del vaso e compromette le fibre elastiche. Ecco che quel vaso o si apre perché la pressione del sangue è sufficiente oppure x uno spasmo si chiuderà irrimediabilmente. Allora lo spasmo può avere un significato ma solo in un vaso aterosclerotico in cui c’è un danno delle quote elastiche e allora lo spasmo potrebbe provocare un infarto. Ma ci può essere un infarto iatrogenico: mai abbassare troppo la pressione arteriosa in un iperteso perché se un soggetto è abituato a 230/140 e noi portiamo la pressione a 160 lo abbiamo ucciso ce ne accorgeremo perché ci saranno infarti multipli.

ANEURISMA- Tumefazione - Rottura - Valvulopatia relativa

Se l’ateroma cresce nella parete e compromette la tonaca muscolare, ci può essere un aneurisma, soprattutto nell’aorta addominale (molto frequente!). Perché l’aneurisma si rompe? Se vogliamo ridurre la pressione arteriosa sottoforma di 2 vettori, possiamo identificare una pressione di punta e una pressione laterale. Più il flusso è veloce, maggiore sarà la pressione di punta e meno sarà quella laterale. Se il vaso in un punto circoscritto si dilata, cioè se il suo diametro complessivo cresce, il flusso s ridurrà; riducendosi si abbassa la pressione di punta e aumenta quella laterale. L’aneurisma si dilata ancora di più, il flusso si riduce ancora di più e questo meccanismo può portare alla rottura dell’aneurisma. Inoltre se nei vasi ci sono scabrosità, il flusso non sarà più laminare, ma diverrà turbolento; lo stesso avviene negli aneurismi. Cosa accade se il flusso diventa turbolento? La coagulazione nella parete viene facilitata; trombi possono formarsi nella parete dell’aneurisma e possono anche staccarsi.Se l’aneurisma è nei pressi di una valvola, ci sarà uno sfiancamento valvolare e la possibilità che insorga una valvulopatia. Però in una prima fase la valvulopatia è relativa la valvola è di calibro normale ma, subito dopo, l’aorta è dilatata; la valvola nei confronti della parte dilatata è come se fosse relativamente stenotica (per cui apprezzeremo tutta una sintomatologia obiettiva che ha a che vedere con la stenosi); poi sfiancandosi l’impianto valvolare insorgeranno le alterazioni proprie dell’insufficienza.

DOMANDE ESAME1. Lesioni elementari dell’aterosclerosi? Stria lipidica, ateroma, lesioni complicate;2. Cos’è l’ateroma? Ateroma significa pappa giallastra. Lo troviamo nell’intima. È giallastro

perché c’è grasso, lipidi, precisamente colesterolo (la parte proteica è stata digerita). Lo stesso vale per la stria lipidica, ma quello che differenzia la stria lipidica dall’ateroma è un processo che c sfugge. Troviamo macrofagi: alcuni c’erano, altri vengono richiamati dal sangue, poi ci sono le cellule muscolari della media. [Abbiamo notato che le cellule muscolari appartengono tutte alla stessa famiglia cioè hanno tutte lo stesso patrimonio genetico e allora può darsi che l’aterosclerosi sia un specie di tumore monoclonale?]. La zona giallastra poltigliosa viene delimitata da tessuto connettivale, chiamato cappa o cappuccio fibroso.

3. Qual è l’aspetto macroscopico di un ateroma? Sulla superficie del vaso vediamo lesioni di colore giallastro o biancastro, di forma più o meno regolare, più o meno confluenti, è più frequente nei punti in cui i vasi si ramificano ad angolo retto;

4. Cosa provoca l’ateroma? Inizialmente nulla. Ma poi crescendo, soprattutto se il vaso è di medio calibro, il lume normale va riducendosi e questo comporta nei tessuti a valle ipoperfusione si mettono in atto dei meccanismi d compenso se questo meccanismo è insufficiente si avrà ipotrofia o atrofia;

5. Ci può essere una occlusione brusca? Si, se l’ateroma è complicato;6. Quali sono le lesioni complicate dell’aterosclerosi? Emorragia, ulcerazione, trombosi, ecc..;7. L’aterosclerosi è un clamoroso errore della natura o è l’uomo che ci mette del suo? Sono

lesioni che riguardano il nostro stile di vita; non esiste colesterolo buono e colesterolo cattivo, ci sono solo cattive abitudini;

8. L’aneurisma aterosclerotico è una lesione importante? Si, per la sua frequenza. Più spesso è addominale; se lo riconosciamo il prima possibile evitiamo che possa rompersi o che possa essere sede di emboli;

9. Perché si rompe un aneurisma? Dilatandosi, si riduce il flusso in sezione e aumenta la pressione laterale rispetto a quella di punta e più s dilata più aumenta la pressione laterale. Alla fine non potrà che rompersi.

10. Soggetto iperteso con ipertensione sistolica - diastolica fin dove dobbiamo arrivare con la terapia? Dobbiamo far abbassare la pressione il + possibile o ci accontentiamo di valori accettabili? Ci accontentiamo di valori accettabili perché le fibre elastiche possono essere compromesse; per un dato valore pressorio e per un aggiustamento neuro umorale corrispondente non c’è più l’oscillazione. Se riduciamo troppo la pressione endoluminale, il vaso potrebbe per spasmo chiudersi irrimediabilmente. Allora mai far abbassare troppo la pressione arteriosa. Quando questo accade, poiché i punti aterosclerotici sono distribuiti in più punti, s hanno infarti multipli quando questo accade quasi sempre è colpa del medico che ha esagerato a ridurre la pressione arteriosa!

11. Domanda di un collega sulle arteriti. Il prof: Quanti tipi di infiammazione dal punto di vista istologico conoscete? L’infiammazione si può dividere in essudativa e produttiva. Essudativa: ricca quota umorale, cellule infiammatorie della fase acuta (neutrofili). Produttiva: scarsa quota umorale, macrofagi, linfociti; 2 forme (interstiziale diffusa o circoscritta granulomatosa). Le arteriti, dal punto di vista anatomopatologico, le possiamo dividere in essudative e produttive oppure possono avere un aspetto essudativo acuto e un aspetto produttivo cronico. Quale può essere l’aspetto essudativo di un arterite? Cos’è che ha danneggiato la parete dei vasi dei capillari? Molte cause ci sfuggono ma potrebbero essere meccanismi immunitari. Se sono meccanismi immunitari, la permeabilità aumenta, passa anche la fibrina; questo materiale che trapassa nella parete provoca una necrosi fibrinoide quindi la flogosi essudativa: edema mucoide e necrosi fibrinoide; flogosi produttiva: fase granulomatosa e poi fibrosi.Questo è il quadro morfologico di tutte le malattie autoimmuni. Qualunque malattia autoimmune ha una fase essudativa e una produttiva. E se le arteriti fossero malattie su base immunitaria dovrebbero avere lesioni essudative (edema e necrosi fibroide) e lesioni produttive (granulomi e fibrosi). Siccome sono malattie che hanno una certa cronicità, noi vediamo soprattutto granulomi e fibrosi e le quote essudative sono meno rappresentate.Stiamo richiamando grossomodo quello che succede nell’aterosclerosi con aspetti morfologici ovviamente diversi. Es. panarterite nodosa: quota essudativa e quota produttiva; la flogosi danneggerà l’endotelio e s formeranno trombi ed emboli. Ma potrebbe prevalere la quota granulomatosa, potremmo avere un occlusione del lume oppure un danno della tonaca muscolare con dilatazione circoscritta. Nodosa che vuol dire? I nodi possono essere sia dilatazioni aneurismatiche sia lesioni granulomatose. Nell’arterite temporale è esattamente la stessa cosa. Queste malattie hanno poi sfumature che le differenziano l’una dall’altra, cioè hanno meccanismi comuni ma particolari che caratterizzano poi ciascuna malattia.Quindi alla domanda: Quadro istologico delle connettiviti? Quasi tutte le connettivi hanno una fase essudativa e una produttiva.

AMILOIDOSIIl suffisso -osi indica alterazioni degenerative (steatosi, fibrosi, amiloidosi, ecc..). Perché amiloidosi, amiloide? Perché ha attività tintoriali dell’amido, però non sono proprio quelle dell’amido. L’amiloide si colora col rosso congo. Il rosso congo è un colorante fatto da molecole che ricordano le bacchettine dello shangai; queste vanno a incastrarsi nelle molecole proteiche che hanno una struttura secondaria particolare. La struttura secondaria delle proteine può essere alfa elica o beta se la struttura è beta le bacchettine si inseriscono perfettamente. Ma per dire che è amiloide non basta il rosso congo; guardando questo materiale con la luce polarizzata c’è una birifrangenza che viene detta verde mela l’amiloide è una struttura che può deviare al luce. Quindi l’amiloide è un accumulo d proteine con struttura secondaria beta.[Flogosi essudativa della parete dei vasi: aumenta la permeabilità, passa materiale plasmatico, necrosi fibrinoide. Ma c’è un modo per far aumentare la permeabilità che non sia solo questo? Ipertensione arteriosa!]

IPERTENSIONE ARTERIOSALezione del 24/03/2011

Noi siamo costituiti per la maggior parte del nostro peso corporeo da muscoli, che ci servono ad inseguire o a fuggire. Dobbiamo essere pronti a farlo e quindi è necessario che nella nostra mente ci sia qualcosa di memorizzato che possa attuare dei meccanismi che istantaneamente ci permettono di fuggire o di inseguire. Il primo che capì questo meccanismo fu Pablo “il riflesso condizionale”. Cosa accade però se la nostra vita diventa sedentaria ed infelice, questo meccanismo salta. Questo meccanismo si può innescare in maniera anomala ogni qual volta si presenta un ricordo infelice (dipartimento di anatomia patologica, scuola superiore); la mente inconsciamente attua questi meccanismi di fuga o di inseguimento, per la maggior parte dei casi di fuga. Quindi siamo costantemente preparati a questi meccanismi, costantemente attivati. Uno dei meccanismi che entra in gioco per garantire la costante attivazione di questi processi, è “ fornire più sangue in periferia”, questo significa farlo arrivare con pressione maggiore, e quindi, se questo meccanismo è costitutivamente attivato, si instaura l’ipertensione. Il limite tra ciò che è patologico e ciò che viene considerato normale in virtù della nostra vita infelice, va spostandosi; per cui saremo costretti ad abbassare ancora di più i valori normali. Tutto ciò per dire cosa? Che si sta generando una situazione esistenziale insostenibile per l’uomo che lo porta a vivere in condizioni paranormali. Dovremmo vivere una vita felice. Una vita immersa nella natura. Tutto ciò che è naturale noi lo sopportiamo, tutto ciò che noi ci siamo creati non lo sopportiamo. I valori dell’ipertensione, il range della normalità è difficilmente valutabile. Questa lezione è basata su obiettivi, un sistema di studio didattico moderno.

1° obiettivo: diagnosi di ipertensione arteriosa. Quando possiamo porre diagnosi? Ad oggi il limite di Pressione diastolica è 90, di Pressione sistolica 140 mmHg.

2° obiettivo: definizione dell’epidemiologia e rilievo pratico delle conoscenze. La frequenza è elevata: il 15-20% della popolazione presenta questa situazione (difficile parlare di malattia). Età: metà degli individui al di sopra dei 50 anni, sono ipertesi (le donne sono più colpite, in alcuni libri si legge 2:1). 3° obiettivo: le cause

- Idiopatica o essenziale (90% dei casi), non conosciamo i meccanismi patogenetici dell’ipertensione

- Renale- Feocromocitoma- Sindrome di Conn (iperaldosteronismo)- Coartazione aortica- Altre cause

Algoritmo diagnostico: la causa è renale? Si o no. Se no, c’entrano le altre cause? Se si la diagnosi è fatta, se no allora è idiopatica o essenziale.

CAUSA RENALE: vengono classificate in: nefropatie mediche e nefropatie chirurgiche, per indicare le cause che potevano essere curate dal punto di vista medico (numero ristretto di cause), oppure dal punto di vista chirurgico. Cause di interesse chirurgico esempio, stenosi renale: il rene per funzionare in presenza della stenosi richiede una abbondante quantità di sangue, si attivano i sistemi intrinseci di controllo, come il sistema R-A-A (renina-angiotensiana-aldosterone), che aumenterà il flusso nell’arteria renale stenotica, garantendo un flusso renale normale, ma l’altro rene in cui non è presente stenosi, verrà danneggiato da questo aumento di pressione e volume. È un meccanismo controllabile, perché se togliamo la stenosi dell’arteria renale tutto torna normale. Se in vece la causa è una glomerulonefrite in fase avanzata, questa interesserà entrambi i reni, è un problema di interesse medico che inizialmente porta a guarigione il paziente, ma nelle fasi avanzate la terapia medica non è in grado di determinare l’irreversibilità della malattia. Allora la filtrazione non avverrà adeguatamente, portando a ritenzione idro-salina, il volume ematico si espande e si ha ipertensione arteriosa.

MECCANISMI PATOGENETICILa pressione arteriosa dipende da:

- Gittata cardiaca: che dipende dalla contrattilità del miocardio e dal volume ematico

- Resistenze periferiche: influenzate da fattori nervosi (simpatico-parasimpatico), umorali e ormonali locali. Importantissima è anche la muscolatura dei vasi

4 meccanismi patogenetici:1. Aumento della gittata cardiaca: cardiopatie ipercinetiche, come ad es

nell’ipertiroidismo;2. Aumento del volume ematico: difetto escrezione renale e ritenzione idro-

salina;3. Aumento delle resistenze: aumento del tono simpatico per stress o altre

cause;4. Miociti vasali: in caso di difetto di trasporto di Na e Ca2+

ISTOLOGIAInteressa l’istogenesi (il racconto della lesioni): partendo da arterie normali, aumenta la pressione, inizialmente un aumento variabile, poi si stabilizza e poi si determinerà un danno della parete. Il nostro compito è quello di interrompere questa sequenza il prima possibile, o ritardarla più a lungo possibile. Il danno di parete si avvertirà nei vasi grandi e medi dove è presente una parete elastica, nei quali causa un danno aterosclerotico (un sogg. iperteso ha più probabilità di avere aterosclerosi), ma anche i piccoli vasi, la parte più periferica arteriolare, saranno danneggiati. Spesso il danno è sia nei grossi vasi che nei piccoli vasi, allora prima

all’autopsia si vedeva un quadro del genere e si diceva è tutta aterosclerosi, grande errore. Se aumenta la PA a livello arteriolare, ci sarà un tentativo di compenso (ricordiamo che nei piccoli vasi l’intima è virtuale e l’endotelio riposa direttamente sulla tonaca muscolare), dato dall’iperplasia della tonaca muscolare e delle fibre elastiche. Ma se il danno perdura, l’endotelio sarà danneggiato e il materiale plasmatico potrà passare la parete accumulandosi tra l’endotelio e la tonaca muscolare, quindi ciò che prima era un’intima virtuale, diventa un’intima reale. L’aumento dello spessore dell’intima che effetto avrà sul lume? Riduce il calibro del lume vasale. Prima si ha un danno funzionale instabile e stabile, poi un danno organico che è quello che stiamo prendendo in considerazione. All’iperplasia della muscolare e alle alterazioni intimali, conseguirà la fase finale: ci sono più cellule muscolari, più cell. muscolari vanno nutrite, le arteriole non hanno vasa vasorum, e ricevono nutrimento dal lume del vaso, ma essendo l’intima più spessa, le cell. muscolari avranno alterazioni trofiche e vanno in contro a morte e la tonaca muscolare viene sostituita con tessuto connettivale sclerotico (arteriolosclerosi), anzi questo tessuto connettivale contenendo plasma è una sclerosi particolare, cioè sclero-ialinosi (ialino vuol dire: vitreo, eosinofilo, omogeneo), legato alla trasudazione di materiale plasmatico. Quindi la sequenza del danno arteriolare che noi dobbiamo bloccare è: iperplasia intimale, iperplasia medio-intimale, sclero-ialinosi. Se l’aumento pressorio è più brusco e rapido, il danno è più rilevante, il materiale plasmatico, trasuda molto più velocemente, quasi in maniera distruttiva. Il materiale plasmatico contiene fibrina. Questo passaggio di materiale plasmatico così brusco e veloce, provoca necrosi e la lesione prende il nome di necrosi fibrinoide. Ciò si verifica in caso di ipertensione maligna, cosiddetta perché in queste condizioni il vaso ha un maggior rischio di rottura, con insorgenza di emorragie in varie distretti, soprattutto nell’encefalo. Parlando delle arteriti, abbiamo detto che il danno può essere legato alla presenza di immunocomplessi (IC), questo danno endoteliale legato alla presenza di IC, provoca la necrosi fibrinoide, che fa parte delle connettiviti. Tutte le connettiviti hanno 2 quadri:

- Essudativo edema mucoide (necrosi fibrinoide)- Produttivo granuloma, fibrosi

Allora ci troviamo di fronte a due tipi di necrosi fibrinoide: materiale plasmatico che passa attraverso la parete perché c’è un danno endoteliale da IC, oppure materiale plasmatico che passa nella parete perché c’è un danno meccanico da ipertensione arteriosa. C’è un terzo tipo di necrosi fibrinoide, come nelle ulcere, dove fibrina e materiale necrotico possono depositarsi. Quindi 3 tipi di necrosi fibrinoide.

DOMANDA D’ESAME: a livello renale, è possibile capire, guardando solo un preparato istologico di rene, se la necrosi fibrinoide è di tipo immunitario o di tipo ipertensivo? Intanto la ritroviamo nelle arteriole dei glomeruli (a.afferente e a.efferente), quindi il glomerulo è una rete capillare mirabile intra-arteriosa; questo

assicura al glomerulo una buona pressione. Se la causa è l’ipertensione, il danno ce lo aspettiamo soprattutto nell’arteriola afferente, dove la PA è più alta, mentre se la causa è immunitaria il danno lo troviamo in entrambe le arteriole. La ialinosi, l’amiloidosi. Se io dovessi chiedere che cosa è l’amiloide, cosa rispondereste? Qualunque deposito proteico-fibrillare che abbia struttura secondaria a beta-foglietto (si sentiva male, ma penso abbia detto questo). Quindi riassumendo, le conseguenze dell’ipertensione sono:

- Rottura di vasi ed emorragie soprattutto in caso di necrosi fibrinoide- Riduzione del lume vasale con ischemie tissutali, ipotrofie o atrofie- Aterosclerosi accelerata nei grossi vasi- Danno cardiaco

Tra la parete dei vasi e la parete del cuore, non c’è grande differenza, il cuore è un vaso modificato. Se nei vasi la risposta iniziale è l’iperplasia della media, cosa succede nel cuore? Aumenta la pressione a valle, il flusso deve essere mantenuto mediamente costante, e il cuore per mantenere questo flusso mediamente costante, deve aumentare la pressione endocavitaria sistolica, inizialmente fa questo contraendosi più rapidamente, ma poi questo non basta e allora ci vuole una ipertrofia e iperplasia delle cell. muscolari. Il cuore diventa ipertrofico a sn e aumenta di peso. Questa ipertrofia è di tipo concentrica. Se proviamo a sezionare il cuore 1-2 cm al di sotto della valvola mitrale, ci accorgiamo che lo spessore di parete supera abbondantemente i 2 cm 2 . Questo vuol dire che il cuore è ipertrofico. Ma in seguito all’ipertrofia, più cellule devono essere irrorate, questo può essere un problema perché, per quanto ne sappiamo, la rete capillare non è che si ramifichi in maniera evidentissima, quindi queste cell.muscolari sono di fatto più distanti dal lume capillare. Cosa può accadere? Alterazioni di tipo regressivo, con sostituzione fibrosa, ciò che capita nelle arteriole e si parla di miocardio-sclerosi ipertensiva. Se c’è più connettivo, e meno sono le cellule, il cuore non sarà più in grado di effettuare l’enorme lavoro, fin’ora svolto, per assicurare i livelli pressori elevati. Se più fibre non bastano, allora devono allungarsi di più, perché più le fibre si allungano, più è la tensione, più è il lavoro che riescono ad esprimere, si contraggono di più. Il cuore si allunga, la sua parete si assottiglia, e la parete è irregolare, si parla di ipertrofia eccentrica, il cuore si dilata e lo spessore può sembrare addirittura normale. In caso di ipertrofia eccentrica il cuore si dilata, dilatandosi le fibre si distendono, aumenta la tensione e la contrazione sarà maggiore, ma se il cuore si dilata molto il cuore va in contro in insufficienza, cioè se le fibre si allungano eccessivamente fino a raggiungere un punto limite, punto limite delle curve di Frank-Starling, un ulteriore allungamento non darà una resa migliore, le fibre non effettueranno una migliore contrazione perché la tensione crolla. Tutti i parenchimi possono essere interessati ma alla fine cuore, reni, retina, encefalo, sono i punti dove il danno si estrinseca in maniera più rilevante. Se a questo sommiamo i danni dell’aterosclerosi il danno è notevole e ciò che era un sistema perfetto creato dalla natura, noi siamo stati capaci

di distruggerlo con uno stile di vita inaccettabile (troppa ansia, sedentarietà, alimentazione scorretta).

RIASSUNTOAterosclerosi e ipertensione hanno alla base il danno endoteliale. DOMANDA: Danno dell’ipertensione arteriosa, danno organico? Il danno può interessare i vasi e di parete. Se c’è un danno , questo si ripercuoterà soprattutto a livello arteriolare, ricordiamo che i grandi vasi, poiché dotati di tonaca elastica abbondante, hanno una buona compliance, prendono questo impulso e lo passano alle arteriole. Quindi le grosse arterie sono poco danneggiate dal danno ipertensivo, ma subiscono il danno aterosclerotico; mentre le arteriole subiscono il danno ipertensivo. Quando la PA aumenta notevolmente, rimediano mediante iperplasia intimale, iperplasia medio-elastica. Quando questo non basta ci sarà il danno endoteliale, e l’intima da virtuale diventa reale insudazione. Le cell.muscolari sono poco nutrite, alcune di essere vanno incontro ad atrofia, si ha sostituzione con il tessuto connettivale arteriolosclerosi; anzi siccome c’è materiale plasmatico si parla di sclero-ialinosi (materiale vitreo, eosinofilo ed omogeneo). Il risultato sarà riduzione del lume vasale. Da qui quasi tutti i parenchimi saranno ipotrofici o atrofici. Se questo danno è brusco e i valori sono particolarmente elevati (ipertensione maligna), il danno anatomico è la necrosi fibrinoide e il vaso si rompe molto più facilmente. Questa fase di danno arteriolare non sarebbe rilevantissima se non ci fosse il rischio di rottura del vaso e il danno miocardico. Il cuore per assicurare il flusso cardiaco, ha bisogno di aumentare la pressione endocavitaria cardiaca; per fare questo le fibre prima tenderanno a contrarsi più rapidamente (azione simpatico-mimetica), poi diventeranno ipertrofiche, eserciteranno più lavoro, questa seconda capacità di riserva può non bastare e allora subentra l’allungamento (legge di Starling), l’allungamento è una curva, man mano si allungano le fibre sarà maggiore la tensione e il lavoro fino al raggiungimento dell’apice della curva, da questo punto in poi qualunque allungamento sarà meno efficace. E allora tutta la curva equivale alla dilatazione, nel momento in cui si raggiunge l’apice subentra l’insufficienza cardiaca.Questi soggetti alla fine avranno sempre dei problemi cardiaci, l’ipertensione cardiaca è una malattia che porterà a morte, più lontano possibile, ma finirà quasi sempre con danni irreversibili cardiaci.

Cardiopatie congeniteQuesta lezione comincia con un concetto che può apparire normale: riconoscimento morfologico di atri e ventricoli. Ci hanno insegnato che esiste un ventricolo destro e uno sinistro. Nella nostra mente c’è l’idea il ventricolo destro sia sempre a dx e il sinistro sia sempre a sx. Invece è possibile in certe situazioni che il ventricolo morfologicamente dx si trovi a sx e che il ventricolo morfologicamente sinistro si trovi a dx. E lo stesso vale per gli atri. Quindi dobbiamo riconoscere la morfologia delle camere cardiache. L’atrio morfologicamente destro ha la cresta terminale e l’auricola a forma triangolare; l’atrio morfologicamente sx ha l’auricola digitiforme. Quindi quando si guarda un cuore dobbiamo andare a vedere la morfologia perché puo’ capitare che il sito sia invertito. Ventricolo morfologicamente destro: abbiamo il lembo mitrale della tricuspide, trabecola setto marginale. Nel ventricolo morfologicamente sx la trabecolatura è fine o del tutto assente.Tubo cardiaco primitivo, seno venoso e dall’altra parte si dipartono gli archi aortici. Nel seno venoso confluiscono le vene cardiache vitelline e ombelicali. Abbiamo detto che il cuore è un vaso

modificato. Il cuore inizialmente è un tubo. Il padre eterno prende questo tubo e lo trasforma in quattro camere. La prima parte sarà l’atrio primitivo, poi il ventricolo primitivo, il bulbo arterioso e il tronco arterioso (troverete nei testi anche tronco-cono). Cerchiamo di veder come alla moviola cosa accade ricordando che a ogni tappa embriogenetica può corrispondere una cardiopatia congenita. Cosa origina dall’atrio primitivo? Ovviamente gli atri. Dal ventricolo primitivo? Nei libri troverete il ventricolo sx. Dal bulbo? Il ventricolo destro. Dal tronco arterioso? Aorta e polmonare. Vi dico subito che quando scritto dai libri forse non corrisponde a verita’ però in questo momento diamo per scontato che questo sia vero.

Quale è il primo movimento? Il primo movimento è questa ripiegatura del tubo cardiaco primitivo a dx. Allora avremo il ventricolo primitivo a sx e il bulbo a dx. Che cosa accade se questa situazione embriogenetica è patologica? Se invece di ripiegarsi a dx si ripiega a sx, troveremo il ventricolo morfologicamento sx a dx. Quindi se al posto del levo-loop si verificasse il destro-loop gli atri li

ritroverebbero al loro posto la polmonare e l’aorta al loro posto mentre i ventricoli invertiti. Vale a dire una trasposizione corretta dei due ventricoli. Si dice corretta perché in questo caso il flusso è garantito, cioè non ha influenza emodinamica. Il problema è che il ventricolo sx a la funzione di pompa il ventricolo dx di volume e come se fosse un mantice. Quindi questa trasposizione dei due ventricoli qualche problema lo porta perché il ventricolo dx si ritrova a spingere il sangue in aorta ed è questo è il problema.Ora il problema è separare

gli atri dai ventricoli: come facciamo? Occorre un piano atrio –ventricolo. Come si forma questa separazione tra atrio primitivo e ventricolo primitivo? Si formano delle protuberanze nella parete del cuore del tubo primitivo; tre a destra e due a sx ovvero i cuscinetti endocardici da cui nasceranno tricuspide e mitrale. Quindi la proliferazione e la fusione di questi cuscinetti formerà il piano atrio ventricolare.

A questo punto voi capite che ogni malformazione valvolare è legata ad una alterazione dei cuscinetti endocardici. I cuscinetti non formano solo i lembi valvolare ma danno vita anche a due setti membranosi: uno superiore e uno inferiore. Quindi dai cuscinetti prendono origine i lembi valvolare e il setto membranoso superiore o interatriale e il setto membranoso inferiore o interventricolare. Se c’è un difetto dei cuscinetti ci sarà un difetto dei lembi e ci può essere un difetto dei setti membranosi.Se non si formassero i cuscinetti ci sarebbe un canale atrio ventricolare completo: non c’è separazione tra atri e ventricoli.Ai difetti valvolari si assoceranno difetti dei setti membranosi? La risposta è molto spesso si perché questi originano anche dai cuscinetti.A scopo didattico stiamo dividendo queste tappe però in realta tutto avviene in contemporanea.Ora dobbiamo separare gli atri dai ventricoli. L’atrio-comune deve diventare atrio morfologicamente dx e sx, quindi ci vogliono dei setti.Adesso separiamo l’atrio primitivo. All’inizio succede che si forma un setto muscolare dalla parte superiore-posteriore che si porta verso il basso. Questo setto lo chiamiamo septum primum. Questo deve andare giù per collegarsi al setto membranoso e chiudere i due atri in dx e sx. Se c’è un difetto dei cuscinetti endocardici e il setto membranoso non si formerà bene allora questo setto muscolare non incontrerà il setto membranoso e resterà un buco che chiameremo difetto di tipo ostium primum.Quindi alla domanda “che cosa è l’ostium primum?” voi risponderete cosi: è un difetto dei cuscinetti endocardici, non si forma il setto membranoso e il setto muscolare non incontrerò il setto membranoso e resta una pervietà. Le caratteristiche sono che è basso e sul piano valvolare e da qualche problema al chirurgo perché deve cucire sul piano valvolare e poi spesso si associa a un difetto valvolare.Nelle condizioni normali il setto membranoso e muscolare si incontrano. Ma il sangue che percorso deve fare? Deve andare da dx verso sx perché non ha necessità di attraversare il polmone dal punto di vista funzionale ma solo un supporto trofico. Quindi ci vuole una comunicazione tra atrio dx e sx: succede che una parte del setto muscolare viene riassorbita per garantire questo passaggio. Si forma un buco (forame di tipo ostium secundum) che poi viene chiuso da un altro setto muscolare (septum secundum). Nel caso in cui non venisse chiuso parleremo di difetto interatriale di tipo ostium secundum.Come differenziamo un difetto di tipo ostium primum da un ostium secundum?L’ostium primum è un problema dei cuscinetti endocardici, mentre l’ostium secundum è un problema nel riassorbimento o nella chiusura del septum primum o secundum. Quindi è più facile intervenire chirurgicamente nel difetto di tipo ostium secundum perché è tutto nella componente muscolare a differenza del difeto ostium primum che ci troviamo sul piano valvolare. L’ostium primum è basso perché è a livello dei cuscinetti l’ostium secundum di solito si trova nella parte alta del setto interatriale.Afflussi ed efflussi ventricolari: il sangue quando passa dagli atri ai ventricoli passa nel canale di afflusso e poi percorre l’efflusso che si trova rispettivamente sotto l’aorta e la polmonare.Sui libri troverete che il ventricolo sx prende origine dal ventricolo primitivo, dal bulbo il ventricolo dx.Secondo la mia idea, dal ventricolo primitivo prendono origine i due afflussi ventricolari, dal bulbo i due efflussi ventricolari.Finora abbiamo separato gli atri dai ventricoli, abbiamo separato l’atrio comune in uno dx e uno sx.Cosa accade sul ventricolo primitivo sotto il piano valvolare? Dobbiamo fare un ventricolo dx e uno sx. Questo piccolo speroncino membranoso (setto membranoso che origina dai cuscinetti) che va verso il basso, non può separare i due ventricoli e allora c’è il setto muscolare che si porta verso l’alto e che andrà a separare i due ventricoli.Il procedimento è uguale: abbiamo un setto membranoso alto e un setto muscolare che viene dal basso e cosi avremo la separazione tra ventricolo dx e sx. Questo andrebbe bene se però non avessimo la necessità di fare uscire questo sangue dai ventricoli. Quindi per separare gli afflussi

abbiamo bisogno del setto membranoso e del setto muscolare che si incontrano. Se c’è un difetto dei cuscinetti endocardici quindi ci può essere oltre al difetto valvolare e del setto interatriale anche un difetto interventricolare che sarà sempre piuttosto alto sul piano valvolare. Si può avere anche un difetto del setto muscolare.Sul tetto del ventricolo primitivo c’è la mitrale, la tricuspide e il setto membranoso. Allora dal ventricolo primitivo vi pare stia originando il ventricolo sx? No, perché ci stanno le due valvole. Invece, come sembra logico, origina la porzione di afflusso dei due ventricoli.Poi tra il ventricolo primitivo e il bulbo c’è una sorta di incavatura, di ansa.Quindi abbiamo guardando dall’alto il piano valvolare, il ventricolo primitivo che lo abbiamo diviso grazie ai due setti e poi c’è il bulbo.Immaginiamo di trovarci all’interno del ventricolo primitivo: alziamo la testa e ci sono la tricuspide e la mitrale, sopra ancora ci sono gli atri. Guardando verso giù, c’è il setto membranoso che si andrà a congiungere con il setto muscolare e allora avremo metà aula sotto la tricuspide e metà sotto la mitrale. Quindi abbiamo separato i due afflussi, però dobbiamo immaginare che c’è ancora una comunicazione tra il ventricolo primitivo da cui sono originate le porzioni di afflusso e il bulbo.Cosa farà il bulbo: i due efflussi. Il collega dice giustamente : la tricuspide come farà a raggiungere la sua porzione di efflusso? Guardate cosa succede: questa zona si sposta verso qua e il bulbo si porta qui. Il bulbo si va spostando e se ne andrà davanti a noi e si sposterà verso l’alto. Quindi noi se ci trovassimo negli afflussi in questo momento riusciremo a intravedere un buco che si è spostato che corrisponde al bulbo che darà vita alla porzione di efflusso. Ora dobbiamo separare i due efflussi. Quindi dobbiamo separare il bulbo unico e fare l’aorta e la polmonare.Nel bulbo si forma un setto che viene giù e si viene a collegare al setto membranoso e muscolare che si chiama infundibolare (grazie a questo setto non ci sarà più collegamento tra porzione di efflusso di dx e sx). Il setto infundibolare ha la funzione di separare le due porzioni di efflusso.Allora il setto interventricolare quanti tratti avrà? Avrà una parte membranosa; una parte muscolare; e una parte infundibolare che ha separato il bulbo. Quindi nel bulbo si sono venuti a creare due buchi dopo la separazione resa possibile dal setto infundibolare, che sono in comunicazione con il tronco da cui origineranno la valvola aorta e la valvola polmonare(formati da altri cuscinetti endocardici). Sopra questo piano valvolare il setto continuerà perché ha la funzione di separare aorta e polmonare.Le valvole si formano nel piano valvolare tra bulbo e tronco: vedremo che ci sono dei cuscinetti endocardici anche qui.Cosa ci sta dietro la valvola aorta e la polmonare? Il tronco che dobbiamo separare e vedremo che dal piano valvolare si erge un setto che separa aorta e polmonare.Nel ventricolo dx c’è una cresta che separa la tricuspide dalla valvola polmonare. Sapete cosa è? È quell’ansa li di cui rimane il segno e troviamo sul tetto del ventricolo dx.E’ possibile interpretare quasi tutte le cardiopatie congenite. Immaginate che io vi chieda “pervietà del setto interventricolare”. Il setto interventricolare ha tre componenti: una parte membranosa, una muscolare e una infundibolare. La pervietà del setto membranoso si trova in alto e sotto il piano valvolare e può associarsi a difetto valvolare.

Poi possiamo avere una pervietà a livello del setto muscolare e infine una a livello di quello infundibolare perché in questo caso il setto che separa il bulbo non si è formato bene.

Tetralogia di FallotImmaginate cosa può succedere se il setto infundibolare al posto di separare simmetricamente i due efflussi lo fa in maniera sbagliata. Avremo due efflussi di grandezza diversa a cui si associa una restrizione o ampliamento della valvola che sta sopra. Nel caso in cui il setto infundibolare sia più spostato a destra ci possiamo trovare nella situazione in cui

oltre ad avere un efflusso ridotto di volume avremo una polmonare stenotica, addirittura talvolta atresica. Poi, se questo setto è spostato non riuscirà ad incontrare il setto muscolare e membranoso. L’aorta sarà molto più grande e l’aorta si troverà a cavaliere. Il setto se è spostato non chiude e allora rimarrà un buco anteriore. Questo ventricolo dx non solo dovrà spingere il sangue nella polmonare ma anche nell’aorta dove la pressione è elevatissima e diventerà ipertrofico.La tetralogia di Fallot è una sindrome? Si, è una sindrome e tutto nasce dal fatto che il setto infundibulare che separa gli efflussi è asimmetrico. Se c’è questo, allora spiega: aorta a cavaliere, polmonare stenotica, difetto interventricolare e ventricolo dx ipertrofico.Possiamo rispondere a qualunque domanda:Stenosi polmonare: difetto dei tessuti endocardici a livello del tronco;Stenosi tricuspidale: difetto dei cuscinetti endocardici sul piano atrioventricolare che si può associare a pervietà atriale e ventricolare a livello dei setti membranosi di atri e ventricoli;Difetti setti interatriali: non si forma il septum primum e allora avremo atrio comune resta solo lo speronino membranoso. Difetto di tipo ostium primum dovuto al fatto che c’è un difetto dei cuscinetti endocardici; non si forma il setto membranoso ma il muscolare si, questo difetto lo ritroviamo in basso e sul piano valvolare. Difetto di tipo ostium secundum: la zona di riassorbimento del septum primum non è adeguatamente coperta dal septum secundum.Se il difetto è ampio a livello dei cuscinetti non potremmo separare atri e ventricoli e abbiamo un canale atrio ventricolare unico. I setti muscolari si formeranno: il septum primum verrà giù e quello muscolare ventricolare verrà su ma non si congiungeranno ai rispettivi setti membranosi.Se dovessi chiedere difetti interatriali come rispondiamo: intanto precisando l’embriogenesi; separazione degli atri dai ventricoli grazie ai cuscinetti endocardici. Normalmente accade che un piccolo sperone membranoso va verso l’alto poi scende il septum primum, una parte di esso si riassorbe e poi scende il septum secundum.Quindi se c’è un difetto a livello dei cuscinetti avremo una pervietà di tipo ostium primum, mentre se è a livello del septum secundum che non si forma bene avremo una pervietà di tipo ostium secundum.Difetto interventricolare: partiamo dal presupposto che il setto interventricolare è costituito da tre parti: parte membranosa, muscolare e infundibolare. Di queste la pervietà più banale e a livello del setto muscolare. Mentre se c’è una pervietà a livello del setto membranoso si può associare a difetti valvolari. Mentre se il difetto coinvolge la parte infundibolare possiamo avere la tetralogia di Fallot.Tetralogia di Fallot: è una sindrome che racchiude quattro alterazioni che sono aorta a cavaliere, polmonare stenotica, difetto interventricolare e ventricolo dx ipertrofico. Tutto ha origine da un difetto a livello del setto infundibolare che dovrebbe dividere equamente le due porzioni di efflusso sottovalvolari. In questo caso è spiazzato e allora succede che la polmonare è stenotica a cui si associa un foro interventricolare e abbiamo l’aorta più grande e a cavaliere, cioè a cavallo tra ventricolo dx e sx.Vi faccio vedere di cosa parleremo la prossimo volta: il fatto che sia l’arteria aorta che l’arteria polmonare stanno tutte e due sul bulbo e deve succedere che verranno divise a livello del tronco arterioso.

Roberto Cannella Cardiopatie congenite 04-04-11 Prof. Aragona È importante lo studio morfologico di atri e ventricoli perché non sempre il ventricolo morfologicamente destro è situato a destra. Inizialmente il cuore è un tubo detto tubo cardiaco primitivo. Infatti il cuore è un vaso modificato. Artificiosamente riconosciamo quattro zone: atrio primitivo, ventricolo primitivo, il bulbo e il tronco arterioso(tronco-cono troverete anche sui testi). Nel processo di embriogenesi c’è una prima ripiegatura a destra(destro-loop). Se questa ripiegatura non avviene a destra ma avviene a sinistra(levo-loop) ci sarà un effetto morfologico particolarissimo: gli atri saranno nella loro posizione, la polmonare e l’aorta saranno nella loro posizione, però la polmonare prende origine dal ventricolo sinistro e l’aorta dal ventricolo destro(i ventricoli sono invertiti). Questo fatto anatomico prende il nome di trasposizione perché l’aorta non fuoriesce dal ventricolo sinistro e la polmonare non fuoriesce dal ventricolo destro. Però il sangue venoso periferico va normalmente al polmone e ritorna nel circolo sistemico. Quindi dal punto di vista emodinamico non c’è alcuna modificazione ed ecco perché si chiama trasposizione corretta. È “trasposizione” perché dal ventricolo destro nasce l’aorta, però aorta e polmonare stanno nella loro posizione e per questo si dice “corretta”. Si parla anche di concordanza e discordanza. L’atrio destro è discordante rispetto al ventricolo sinistro. E anche ventricolo sinistro e polmonare sono discordanti perché dal ventricolo sinistro dovrebbe originare l’aorta. Abbiamo detto che dobbiamo separare questa cavità in quattro cavità: i due atri e i due ventricoli. Per far questo i cuscinetti endocardici generano un piano trasversale, orizzontale, dal quale hanno origine tricuspide e mitrale e due setti membranosi(superiore ed inferiore). Quando c’è un difetto dei cuscinetti endocardici si creano quattro cavità incomplete perché mancano i due setti membranosi e perché ci sono dei difetti valvolari. Questa condizione si chiama canale atrio-ventricolare completo. I due setti muscolari, quello interatriale e quello interventricolare, si formano normalmente. Stenosi ed atresie valvolari sono collegate a difetti dei cuscinetti endocardici. Come si forma il setto atriale? Il setto membranoso prende origine dai cuscinetti endocardici. Dalla parte postero-superiore nasce il septum primum che si porta verso il basso e si deve fondere con il setto membranoso. Poi siccome è necessario che il sangue dalla sezione destra continui ad affluire dalla sezione sinistra c’è un riassorbimento di questo septum primum. Si forma l’ostium secundum che viene chiuso da un altro setto, detto septum secundum. Queste strutture danno origine alla fossa ovale. Nel ventricolo primitivo si formano i due afflussi e sul tetto del ventricolo primitivo si trovano le due valvole, la tricuspide e la mitrale. Abbiamo detto che dal ventricolo primitivo non origina il ventricolo di sinistra e dal bulbo il ventricolo di destra. Abbiamo cercato di forzare la realtà per capire meglio quello che succede. Succede che dal ventricolo primitivo prendono origine i due afflussi, cioè dove il sangue arriva. Gli efflussi prendono origine dal bulbo. Man mano il bulbo va girando e va salendo. Dobbiamo suddividere il bulbo per formare i due efflussi. Allora ci vuole un setto perché gli efflussi devono essere separati. Poi abbiamo la necessità di mettere delle valvole nel bulbo, la polmonare e l’aorta. Quindi ci serve un setto longitudinale(per separare i due efflussi) e un setto trasversale(per formare le valvole). Il setto trasversale è fatto dai cuscinetti endocardici che si trovano nel tronco. Sopra le valvole il setto ci serve pure perché abbiamo un tronco comune e lo dobbiamo suddividere con un setto perché ci dobbiamo costruire l’aorta e la polmonare. Vediamo che cos’è la cresta sopraventricolare del ventricolo destro: se ci mettiamo nel ventricolo destro vediamo questa cresta che separa da una parte la tricuspide e dall’altra la polmonare. La cresta sopraventricolare è il residuo di questo muro che si è portato medialmente(?). Nel ventricolo primitivo vediamo le due valvole, la tricuspide e la mitrale. Poi alziamo un muro per separare i due afflussi. Vediamo anche un buco che corrisponde al bulbo. Il bulbo deve portarsi in avanti. Quindi se ci mettiamo dentro il ventricolo primitivo vediamo un muro che separa i due afflussi, le valvole(tricuspide e mitrale) e un grosso buco in alto e centrale. In questa fase il bulbo si è portato verso la parte anteriore e tutta questa struttura si sposta per aiutarlo. C’è uno spostamento del bulbo che si chiama allineamento. Quindi il ventricolo primitivo si trova dietro e il bulbo sta davanti(prima erano uno accanto all’altro).

Cosa succede se l’allineamento è patologico? L’allineamento avviene senza spostamento. Le due valvole invece di andarsene ciascuna al suo posto, quindi la tricuspide a destra e la mitrale a sinistra, restano tutte e due sul tetto del ventricolo. Da una parte non ho valvole e dall’altra ho tutte e due le valvole. Lo chiamiamo ventricolo sinistro a doppia entrata. Cioè le due valvole sono rimaste tutte e due sul ventricolo sinistro. Manca l’allineamento. Alcune volte non è così drammatica la cosa, ma è uno spostamento incompleto. Allora vedo la mitrale sul ventricolo sinistro ma la tricuspide a cavaliere. C’è stato un tentativo di allineamento ma non è stato completo. Lo stesso vale per la mitrale. Quando lo spostamento è marcato si può avere il ventricolo destro a doppia entrata. Turbe dell’allineamento:

1. Ventricolo sinistro a doppia entrata

2. Tricuspide a cavaliere

3. Mitrale a cavaliere

4. Ventricolo destro a doppia entrata

Non è importante che noi cerchiamo di capire cosa accade realmente dal punto di vista morfologico perché è molto complesso. Ma voi dovete sapere che gli afflussi e gli efflussi, quindi il ventricolo primitivo e il bulbo, debbono allinearsi. Se questo allineamento non avviene correttamente le due valvole, invece di essere ciascuna sul tetto del proprio ventricolo, possono essere tutte e due sul ventricolo sinistro(ventricolo sinistro a doppia entrata), tutte e due sule ventricolo destro(ventricolo destro a doppia entrata), oppure le valvole possono essere a cavaliere. Successivamente bobbiamo chiudere il bulbo per formare i due efflussi. Vediamo scendere dall’alto un altro setto che si collegherà al setto interventricolare muscolare e al setto membranoso. Questo setto, che chiamiamo setto infundibolare, viene a collegarsi con questi due setti preesistenti. Quindi nel ventricolo vedo il setto muscolare, in alto il setto membranoso, in alto e in avanti il setto infundibolare. Alla domanda pervietà o anomalie del setto interventricolare: alla risposta dobbiamo far precedere qualche nota di embriogenesi. Allora diremo che il setto che separa il ventricolo destro dal sinistro ha tre parti: parte membranosa, parte muscolare e parte infundibolare. Come faccio a dire che è il setto membranoso? Perché lo vedo alto e in sede sottovalvolare, di solito piccolino. Come faccio a dire che è il muscolare? Perché si trova in pieno muscolo. Come faccio a dire che è infundibolare? Perché è avanti e in alto. Quindi possiamo avere tre tipi di pervietà. Quando ho fatto avvenire lo spostamento del bulbo vi ho detto che avevo due valvole sul tetto del ventricolo primitivo e che il bulbo era un tubo unico, continuo. In realtà ho fatto una forzatura perché se ci caliamo dentro il bulbo vediamo che già il setto c’è e che già il piano valvolare è stato fatto. Vediamo il setto infundibolare che separa i due efflussi, le due valvole e il setto che separa l’aorta dalla polmonare, detto setto tronco-conale. Quindi quando il bulbo si sposta(e si ha l’allineamento) non è in realtà un tubo unico ma già è accaduto tanto dentro il tubo: il setto infundibolare si è formato, le due valvole si fono formate pure, aorta e polmonare cominciano a separarsi. Allora è tutto questo che si sposta. Quindi separati i due afflussi dobbiamo ora crearci i due efflussi. Il bulbo e il tronco che lo segue debbono essere separati longitudinalmente. Quindi ci vogliono il setto infundibolare(che separa il bulbo e quindi i due efflussi) e il setto tronco-conale (che separa aorta e polmonare). Inoltre serve un setto trasversale per i due piani valvolari, per la valvola aorta e per la polmonare. I problemi delle valvole sono dovuti a difetti dei cuscinetti endocardici: ci possono essere stenosi, atresie, variabile numero di lembi valvolari. Il setto infundibolare del tronco può essere asimmetrico. Se il setto è asimmetrico avremo dei vasi a cavaliere. Inizialmente aorta e polmonare(e quindi il bulbo) sono sul tetto del ventricolo destro. Inizialmente l’aorta è a destra e la polmonare è a sinistra. L’aorta e la polmonare sono spiazzate, non sono nella loro sede naturale. Per andarci debbono fare questo lavoro: devono fare un lavoro di torsione.

Quali processi debbono avvenire affinché tutto assuma la conformazione normale? Inizialmente il bulbo si trova sul tetto del ventricolo destro, deve medicalizzarsi e poi deve torcersi. Abbiamo un movimento di medializzazione e di torsione. La torsione farà spostare i vasi nella loro posizione definitiva. Se questa torsione è anomala i vasi saranno trasposti. Si chiama trasposizione dei grossi vasi che stavolta non sarà corretta perché la polmonare prende origine dal ventricolo sinistro e l’aorta dal ventricolo destro. Abbiamo detto che nella tetralogia di Fallot il setto è asimmetrico e non va a collegarsi con i due setti preesistenti. Quindi resta un buco(difetto del setto infundibolare) e si ha la polmonare a cavaliere. In effetti si dice che questa asimmetria del Fallot è legata a un difetto di rotazione, di torsione. Quindi sarebbe un difetto di torsione a fare spiazzare il setto infundibolare verso la polmonare. Ecco perché lo troviamo in questa fase. Se c’è un difetto anche di medializzazione si avrà un ventricolo destro a doppia uscita o un ventricolo sinistro a doppia uscita. Quindi cerchiamo di capire se ci possono essere dei difetti in questi meccanismi.

- Se il setto sopravalvolare ha delle discontinuità abbiamo una finestra aorto-polmonare. Vediamo che l’aorta e la polmonare comunicano tra di loro. Che cos’è che non è andato bene nell’embriogenesi? Il setto tronco-conale sopravalvolare non si è formato bene.

- Poi possiamo avere stenosi delle valvole, malformazioni delle valvole: è il piano valvolare che si è conformato in maniera errata.

- Possiamo avere stenosi sottovalvolare: è il setto infundibolare che è spiazzato o da una parte o dall’altra. L’abbiamo visto nella tetralogia di Fallot.

- Può accadere che la medializzazione non avviene: il ventricolo destro sarà a doppia uscita.

- Se la medializzazione è esagerata e questo complesso(bulbo e tronco) se ne va sul ventricolo sinistro sarà il ventricolo sinistro a doppia uscita.

- Se la medializzazione si ferma(bulbo e tronco) in posizione intermedia: aorta o polmonare a cavaliere. Quindi difetti di medializzazione.

- E se ci sono difetti di torsione cosa accade? L’aorta non se ne andrà sul tetto del ventricolo sinistro e resta a destra e la polmonare resta a sinistra. Si avrà una trasposizione completa dei grossi vasi NON CORRETTA.

- E se tutto avviene normalmente ma il setto che divide aorta e polmonare non si forma(setto tronco conale) avremo il tronco comune. APPROFONDIMENTO: Trasposizione dei grossi vasi Nella trasposizione CORRETTA abbiamo una inversione dei due ventricoli ma aorta e polmonare sono al loro posto. È dovuta alla ripiegatura a sinistra del tubo cardiaco primitivo(levo-loop). Quindi ad esempio avremo: polmone→ atrio sinistro→ ventricolo destro→ aorta. Si dice corretta perché in questo caso il flusso è garantito, cioè non ha influenza emodinamica. Nella trasposizione NON CORRETTA aorta e polmonare non sono al loro posto ma sono invertite. È dovuta a un difetto della torsione dei grossi vasi. Ad esempio avremo: polmone→ atrio sinistro→ ventricolo sinistro→ polmonare. In questa malattia il sangue desaturato proveniente dalle vene sistemiche viene inviato nuovamente in periferia, mentre il sangue ossigenato proveniente dalle vene polmonari giunge nuovamente nel circolo polmonare. Le circolazioni sistemica e polmonare vengono, quindi, a trovarsi in parallelo e non in serie come in un soggetto normale, e l'unica possibilità di sopravvivenza dipende dalla presenza di comunicazioni tra le due circolazioni.

MALATTIA POLMONARE CRONICA OSTRUTTIVA

(Bronchite cronica ed Enfisema)Questo è il nostro campo di battaglia di oggi: vedete il diaframma, le coste (sezionate lungo il margine sternale) e i polmoni, accoartati perché, ovviamente, viene meno la pressione all’interno del cavo pleurico. La pigmentazione, antracosica; guardate come coprono per una certa parte l’aia cardiaca (questo è un concetto fondamentale che riprenderemo in considerazione). L’albero bronchiale, bronco destro e bronco sinistro, che si ramifica e, ad un certo punto, si trasforma in bronchi lobulari, ovviamente i bronchi lobulari sono territorio che ha a che vedere con il lobulo polmonare. All’interno poi troviamo gli acini e i bronchioli terminali che porta l’aria agli acini, dove nel bronchiolo terminale (all’interno) ci sono i bronchioli respiratori, cosi detti perché gli alveoli si aprono nella loro parete. Da che cosa è rivestita? E’ rivestita da epitelio ghiandolare di tipo respiratorio, è un epitelio a più file di nuclei, o pseudo stratificato. A cosa serve? Ha la funzione di proteggere ma soprattutto di allontanare il materiale che accidentalmente sia penetrato nell’albero bronchiale. Per fare questo, come una buona massaia, c’ha una scopa e del sapone: la scopa è rappresentata dalle cellule ciliari, il sapone dalle cellule caliciformi. E’ chiaro che ci vuole un equilibrio fra le due cose, se noi quando cerchiamo di pulire buttiamo tanto sapone voi capite che i problemi diventano piuttosto rilevanti. Chiaramente al di sotto, sulla membrana basale riposano le cellule staminali orientate in senso respiratorio, capaci di rimpiazzare sia le cellule ciliate che quelle caliciformi. Se guardate i nuclei sono a diversa altezza (“pseudo stratificato”, a più file di nuclei), ma tutte le cellule hanno la base che poggia sulla membrana basale. Gli alveoli sono delle strutture spettacolari, perché guardate che fare entrare l’ossigeno nel sangue solo la natura ci poteva pensare a fare una cosa così bella e così divertente (4.50). Il lume alveolare, il rivestimento alveolare, gli pneumociti di primo ordine, poi ci sono gli pneumociti di secondo ordine, corpi lamellari che producono il surfattante. Guardate, i lumi capillari sono strettamente accostati alla parete alveolare e in quel posto troviamo una membrana basale; dall’altra parte, invece, il lume capillare è a maggiore distanza, quindi i lumi capillari non sono esattamente nel mezzo ma vengono ad accostarsi all’alveolo di pertinenza in modo tale da favorire lo scambio. Voi capite che se si espande l’interstizio, i problemi dell’ematosi diventano veramente importanti, cioè questo scambio può essere profondamente compromesso. Questa (riferendosi al surfattante) è una molecola spettacolare: praticamente gli alveoli non potrebbero aprirsi in nessuna maniera, pur esercitando tutta la pressione possibile e immaginabile; questa molecola riduce la pressione superficiale.Oggi parleremo della bronchite cronica e dell’enfisema. Guardate lì che cosa abbiamo fatto (si riferisce alla slide): malattia polmonare cronica ostruttiva. E’ facile capire perché nella bronchite cronica possa esserci un’ostruzione: quando è l’ostruzione nella bronchite cronica? Cosa deve essere interessato? Intanto, i grandi bronchi, i bronchi segmentari possono dare ostruzione: ma se il processo patologico interessa infiammazione bronchiale, ad esempio una bronchiolite cronica, voi capite che lì è possibile che si instaurino infiammazioni di tipo secretivo. Nell’enfisema come facciamo a dire che c’è ostruzione? Dalla VEMS. Cosa succede? Noi respiriamo profondamente grazie all’intervento degli elementi muscolari, reagiscono sulla gabbia toracica, la gabbia toracica si espande, porta con sé la pleura parietale e crea una depressione nel cavo pleurico: questa depressione fa si che i polmoni si espandano; espandendosi, l’aria segue il gradiente pressorio, penetra nelle vie bronchiali e negli alveoli. Come esce? Esce passivamente, perché il polmone ha un ritorno elastico. Se la componente elastica è alterata, voi capite che l’aria non esce, ma i bronchi sono pervi: perché non esce? È un problema di elasticità, di variazione della compliance. Quindi, se andiamo a misurare la VEMS, vediamo che è modificata, come se ci fosse un’ostruzione, però se andiamo a guardare i bronchi essi sono pervi. Ecco perché l’enfisema fa parte delle malattia cronico ostruttive polmonari, perché si modifica la quota elastica del polmone. Per voi enfisema e bronchite cronica che rapporto hanno? Sono per certi versi sovrapposti: a me, da studente, hanno insegnato che l’enfisema è la conseguenza della bronchite cronica. Per certi versi può anche essere vero, ma vedremo che non sempre è così: vedremo che ci sono situazioni di bronchite cronica che possono

accompagnarsi all’enfisema, e soprattutto che ci sono dei casi di enfisema che non hanno niente a che vedere con la bronchite cronica.Bronchite cronica: dal punto di vista anatomo-patologico, sarà una flogosi (“-ite”) produttiva, la quale può essere interstiziale o diffusa (le granulomatosi sono troppo specifiche per interessarci). Nelle bronchiti croniche troviamo un infiltrato linfo-plasmacellulare che interessa la parete del bronco: se poi c’è una riacutizzazione, ecco che la componente essudativa può presentarsi e allora si può avere iperemia, congestione e la presenza di flogosi . Quindi la flogosi produttiva sempre presente, la flogosi essudativa presente nelle riacutizzazioni. Per fare diagnosi di bronchite cronica bisogna fare la biopsia per vedere le cellule infiammatorie? Voi capite che è molto scomodo per il paziente. Allora, dobbiamo trovare un’altra soluzione: la soluzione è una definizione clinica di bronchite cronica che, per certi versi, è collegata con il quadro anatomo-patologico. Bisogna prendere con molta elasticità questa definizione: “ipersecrezione mucosa” significa “ escreato produttivo muco purulento”. Legato a che cosa? Legato alla situazione di base che abbiamo visto. Algoritmo bronchite cronica:

- Definizione: non va mai data, ma la dovete sapere: flogosi cronica che interessa l’albero bronchiale!

- Frequenza: patologia frequente? Assolutamente si: è una delle cose più impegnative e seccanti, assieme al colon irritabile e alla sindrome ansia/depressione.

- Maschi o femmine? Soprattutto maschi, ma a causa dell’aumento delle fumatrici donne questa patologia si sta spostando anche nel sesso femminile. Ovviamente, più si va avanti negli anni peggio è!

- Cause: cause nutritive, cause infettive (virus, batteri soprattutto, funghi e protozoi) e non infettive (chimiche, fisiche; esogene, endogene: soggetti uremici, insufficienza renale -> anche situazioni di tipo immunitario-umorale, varie dal punto di vista clinico).

- Patogenesi: tutte le malattie sono frutto di un equilibrio: l’agente eziologico e le difese dell’organismo. In questo equilibrio cos’è più importante, secondo voi? Conta più la capacità di difesa che l’agente eziologico (eccetto il fumo): il fumo può creare danno direttamente, ma può ridurre le capacità di difesa se i batteri organizzano un bel festino nel corpo del paziente. Ovviamente sono batteri banali, batteri residenti in primo luogo. E’ chiaro che la cosa può complicarsi poi in maniera rilevante. Cosa immaginiamo possa vedersi nella parete del bronco? Ovviamente la flogosi, prevalentemente cronica, un infiltrato diversificato, possono esserci plasmacellule, e la flogosi può interessare la parete variamente, anche a tutto spessore. Poi le riattivazioni, la presenza della fase essudativa, con iperemia, congestione e la presenza di granulociti neutrofili. L’agente eziologico viene da lume, quindi vedremo che questa flogosi è disposta negli strati più vicini al lume del bronco. Cosa accade nella parete del bronco? Le cellule staminali ricevono un segnale che qualche cosa di anormale sta accadendo nella parete bronchiale, e cominciano a produrre più muco per cercare di “pulire” ancora di più, ma che però si rivelerà un’arma a doppio taglio: questa grande quantità di muco rischia di non essere smaltita, si va accumulando e va estendendosi nell’albero bronchiale, fino alle diramazioni più fini. E’ chiaro che il muco disturba l’areazione e può dare dal punto di vista clinico una sintomatologia di tipo ostruttivo. Allora, se andiamo a guardare il bronco che cosa vedremo? Possiamo trovare muco nel suo lume, ovviamente frammisto a dei leucociti neutrofili (vivi e morti), e poi vediamo la flogosi: se la flogosi è importante, ci meravigliamo di trovare anche erosione? La possiamo trovare. E soprattutto le cellule staminali ad un certo punto, siccome non riescono più a sbarazzarsi del

“sapone”, che cosa fanno? (Come nelle alluvioni che si rispettano, mettono davanti alla porta un muro di cocci di tufo.) Lo stesso fa l’epitelio bronchiale. In questo caso, qual è il muro? E’ la metaplasia squamosa. Metaplasia = trasformazione di un epitelio in un altro, sempre nel rispetto delle leggi oncogenetiche. Quindi, nella bronchite cronica potremmo trovare zone non costituite da epitelio ghiandolare-respiratorio, ma costituite da epitelio squamoso. Sono delle zone apparentemente di difesa, perché liberamente danno difesa e solo strutturale, ma non è funzionale: il solo scopo è arginare il sapone, quindi voi capite che la situazione è un po’ più complessa.

- Come in tutte le flogosi, qual è l’evoluzione? La fibrosi, ovviamente. Siccome il processo è cronico, voi capite che alla lunga andrà estendendosi in maniera rilevante. Queste modificazioni morfologiche provocano delle situazioni sottili, e quindi sulla bronchite cronica si impianta gradualmente l’adesione enfisematosa.

(Domanda di un collega : “Può rispiegare perché si forma la metaplasia squamosa?”. Risposta del Prof.: le cellule staminali (teoria di Jacob-Monod ) si adattano, capiscono subito che cosa devono fare: se tutte le deviazioni sono limitate, loro continuano a differenziarsi. Ma quando capiscono che questo non basta più, perché ricevono segnali di tipo diverso, allora cambiano la linea differenziativa e si differenziano in senso squamoso. Quando andiamo a guardare il rivestimento dei bronchi, vediamo che non c’è il rivestimento normale, l’epitelio ghiandolare respiratorio, ma troviamo l’epitelio squamoso. E’ frequente questo processo? Direi di si, dipende dalle situazioni ambientali ed è frequente. Perché? Qual è il cancro polmonare più frequente? Cosa ci aspetteremo da un epitelio di tipo ghiandolare? Un adenocarcinoma. Invece, per lungo tempo il carcinoma più frequente è stato quello squamoso-piramidale. Come nasce? Evidentemente da queste zone di metaplasia. Allora, vedete, il cancro polmonare più frequente aveva a che fare con qualcosa di estraneo che interessava il bronco: cioè il fumo e tutto quello che c’è nell’aria. Quindi i tumori sono la spia di quello che noi provochiamo nell’aria e di quello che mangiamo. E volete salvare il vostro paziente dovete dirgli di mangiare tutto quello in cui l’uomo non ha messo mano. Tutto ciò che è raffinato è pericoloso!)(Esistono solo questi tipi di enfisema, cioè connessi alla bronchite cronica, o ci può essere dell’altro?[il prof. non ha più ripreso il discorso.]) Se noi andiamo a guardare l’epitelio troviamo più cellule caliciformi. Le ghiandole mucose della sottomucosa: anche queste diventano iperplastiche. Si vedono delle dilatazioni acinari. Queste dilatazioni incominciano nella parete dei bronchioli terminali, ma non proprio nell’ultima parte: insorgerà ad una certa distanza dalla periferia. Se noi andiamo a guardare dentro l’acino, la parte interessata sarà al centro. Se c’è una bronchite cronica e un enfisema connesso, questo sarà un enfisema centro-acinare.Come sarà combinato questo soggetto dal punto di vista dell’ossigeno? La pO2 sarà diminuita, ci sarà ipossia e ipercapnia. Il soggetto per migliorare dovrà respirare più velocemente, ma se l’albero bronchiale è in parte ostruito, questo meccanismo non riesce a migliorare la situazione, allora il soggetto avrà una dispnea e, a lungo andare, diventerà cianotico e siccome andrà incontro a delle alterazioni, il paziente sarà blu e rigonfio.Vediamo l’enfisema. Definizione anatomo-patologica: dilatazione degli spazi aerei distale al bronchiolo terminale. Il bronchiolo terminale ha come territorio l’acino, quindi sono gli acini ad essere interessati; nella bronchite cronica, abbiamo detto, che se c’è l’enfisema è la parte centro-acinare ad essere interessata. Questa dilatazione è data dalla distruzione delle pareti alveolari, se manca la distruzione si tratta di iperdistenzione.Come facciamo a distruggere le pareti alveolari? Cosa succede? Il nostro organismo ha bisogno di distruggere e di rinnovare, ma tutto deve essere in perfetto equilibrio: le proteasi e le antiproteasi devono essere in un equilibrio perfetto. Tutto ciò che modifica questa attività rischia di provocare danno. Il danno può essere una libera attivazione delle proteasi. Noi

sappiamo che il fumo e la flogosi possono aumentare l’attività protesica: una delle proteasi è l’elastasi, quindi fumo e flogosi possono aumentare la distenzione. I sistemi di difesa sono spettacolari: le antiproteasi, ma se queste mancano o vengono alterate voi capite che l’equilibrio si modifica nuovamente. E c’è un’antiproteasi importante, l’alfa 1 antitripsina, che se manca può alterare l’equilibrio e l’elastasi distrugge tutte le strutture elastiche: abbiamo detto che nel polmone, l’interstizio ha una ricca componente elastica. Qualunque equilibrio del sistema proteasi-antiproteasi, fumo e infezioni da una parte, deficit di alfa 1 antitripsina dall’altra, possono provocare un danno delle quote elastiche. L’elastasi che cosa fa? Distrugge la parete alveolare.Che cosa vediamo istologicamente? Alveoli con spazi aerei più grandi: l’aria entra ma non può uscire. Di conseguenza aumenta il Volume Residuo.Macroscopicamente cosa vediamo? Come ce li immaginiamo questi polmoni? I polmoni sono aumentati di volume; il colorito è biancastro (non grigio roseo) perché vi è pure una compromissione dei vasi; se lo tocchiamo non dà la sensazione di un organo elastico. Siccome aumentano di dimensioni, i polmoni coprono l’aia cardiaca.Cosa deve fare un soggetto con enfisema a spingere via l’aria, visto che la quota elastica non l’aiuta? Fa diventare attivo un meccanismo che usualmente è passivo, cioè il torace aiuta il polmone (o meglio le forze elastiche del polmone) a buttare fuori l’aria. Quindi si avrà un torace a botte (a causa della modificazione dei muscoli ausiliari della respirazione).In questo soggetto l’enfisema sarà centro-acinare? Ovviamente sarà colpito tutto l’acino, perché l’enfisema non è connesso con la flogosi di un determinato bronchiolo (come nella bronchite cronica) con l’enfisema a valle e gli altri bronchioli non vengono toccati: qui invece, a causa del deficit di antiproteasi, del deficit di alfa1antitripsina, voi capite che tutto il polmone è interessato. Quindi il danno sarà pan-acinare. (Alcuni dicono “centro-lobulare” e “pan-lobulare”: è lo stesso, anche se acino e lobulo non sono sinonimi.)Quindi un soggetto con enfisema da deficit di alfa 1 antitripsina cosa deve fare per migliorare l’ematosi? Deve respirare più velocemente, quindi ha una dispnea, però, siccome non c’e l’ostruzione, è possibile che il paziente riesca a compensare l’ematosi, almeno nelle prime fasi. Quindi il paziente soffia e sarà roseo.Questi due quadri clinici, il blu rigonfio e il soffiatore roseo, sono soltanto delle mistificazioni: sono quadri didattici e paradigmatici, però ci permettono di pensare ai due tipi di enfisema, il centroacinare, connesso alla flogosi e al fumo e connesso alla bronchite cronica, e il panacinare, invece, connesso a malattia genetica con deficit di alfa1antitripsina.Quindi, algoritmo:

- Frequenza: condizione frequentissima, ovviamente colpisce più l’uomo e gli anziani

- Cause: fattori genetici (alfa 1 antitripsina), fumo, inquinamento, infezioni, radicali ossidanti.

- Come agisce il fumo? Incrementa la presenza dei macrofagi e dei neutrofili, come le infezioni (vedi bronchite cronica); maggiore attività dell’elastasi, distruzione, enfisema; il fumo deprime la produzione di alfa 1 antitripsina, quindi le elastasi sono libere di provocare danno. La flogosi, man mano, interesserà i bronchi più grandi e si porta in periferia, quindi incontrerà i bronchioli respiratori a questo livello, nel centro dell’acino; la parte terminale e più distale sarà coinvolta in tempi successivi: ecco perché quando c’è flogosi e bronchite cronica la lesione è centro acinare, invece ovviamente essendoci il deficit di alfa1antitripsina tutto l’acino è interessato. Di solito le lesioni sono più rilevanti nella parte superiore del polmone.

- Quando compare la sintomatologia? Quando almeno 1/3 del parenchima è compromesso.

- Cause di morte: il paziente muore per insufficienza respiratoria; se queste zone di dilatazione alveolare formano delle bolle, queste possono rompersi, può esserci pneumotorace. Ma alla

lunga che cosa accade? Il cuore risentirà della situazione polmonare? Siccome il soggetto è ipossico e ipercapnico, questo provoca delle variazioni funzionali della situazione pressoria, cioè, vale a dire, nella fase iniziale la pressione nei vasi polmonari è variabile e instabile, ossia ipercapnia e iperglobulia, e questo aggrava la situazione ipertensiva, quindi la prima fase sarà instabile. Poi che cosa accade? Il danno della parete alveolare comprometterà il sistema vascolare: nelle prime fasi questo danno organico sarà irrilevante, ma poi nel tempo ridurrà la capacità del letto vascolare polmonare. Se si riduce la capacità e deve passare la stessa quantità di sangue, o maggiore perché c’è l’iperglobulia, voi capite che la pressione aumenterà in maniera stabile per danno organico. Chi risentirà di tutto questo? Il ventricolo destro, ne più ne meno di quello che abbiamo visto nell’ipertensione sistemica con il ventricolo sx: quindi il ventricolo dx diventerà ipertrofico, poi ci sarà la dilatazione (in una prima fase garantisce il compenso), ma poi all’apice lo scompenso del ventricolo dx. Quindi nell’enfisema ci sarà insufficienza respiratoria e insufficienza cardiocircolatoria.

Riassumendo: alla domanda bronchite cronica, come rispondiamo?- Definizione (se dovesse chiederla): flogosi cronica che interessa l’albero bronchiale

- Frequenza: elevata

- Sesso colpito: soprattutto maschi

- Età: avanzata

- Cause: infettive (soprattutto batteri, ma anche virus funghi e protozoi) e non infettive

- Sono così importanti i batteri? Voi che cosa mi rispondete? Patogenesi: c’è un equilibrio fra agente lesivo e l’ospite. La bronchite cronica la vediamo come incapacità di difesa, tant’è che più andiamo avanti, peggio sarà, controlleremo sempre meno efficacemente la situazione.

- Gli agenti non infettivi sono importanti nella bronchite cronica? Sono fondamentali: cause fisico-chimiche come il fumo, con centinaia di agenti cancerogeni. Fumo e agenti infettivi possono modificare l’equilibrio proteasi-antiproteasi. Quindi danno da bronchite cronica, dove l’aria è intrappolata, e può sovrapporsi a una situazione di enfisema: la bronchite investe i grossi bronchi e poi si porta in periferia; quindi prima interesserà i bronchioli che penetrano nel lobulo e nell’acino. Quindi se ci sarà enfisema lo vedremo centroacinare, attorno a questi bronchioli, poi tenderà ad andare più in periferia e possibilmente potrà diventare panacinare.

- Quadro istologico della bronchite cronica: dobbiamo innanzitutto ricordare la normale struttura dell’albero bronchiale; poi che cosa dobbiamo dire? Sapendo che è cronica, sarà una flogosi produttiva, cioè troviamo soprattutto cellule più che quota umorale (linfociti, mastociti, plasmacellule). E se si riacutizza, cosa troviamo? Leucociti neutrofili. Cosa stanno attaccando? Qualcosa nel lume: quindi vi sarà una flogosi più marcata in sede periluminale. Siccome è un processo cronico, questa flogosi non regredirà, ma zonalmente andrà incontro ad alterazioni di tipo fibroso. Cosa accade nella parete del bronco, modifica la sua struttura? Si, la modifica avviene a diversi livelli: intanto l’epitelio ghiandolare dell’albero respiratorio che funzione ha? L’abbiamo visto: scopa e sapone, cellule ciliate e

cellule caliciformi. Devono essere rimpiazzate da un terzo elemento: le cellule staminali. Cosa faranno in un primo momento? Più sapone, aumentano le cellule caliciformi, le ghiandole sottomucose diventano iperplastiche, ma che succede se per pulire, se non ce la facciamo, continuiamo a buttare sapone? Un disastro: la casa si intasa di sapone. E’ quello che accade nei bronchi: è un fatto negativo, perché c’è più sapone e più sporcizia che resta lì e non sappiamo come liberarcene. Quando l’epitelio si sente terso, non usa più scopa e sapone ma decide di murare la porta d’ingresso, cioè l’epitelio opera una metaplasia squamosa. Quindi l’epitelio è normale, con iperplasia delle cellule caliciformi, ghiandole sottomucosa possono essere iperplastiche, l’epitelio può essere danneggiato con zone di erosione oppure ancora, come atto riparativo, la metaplasia squamosa.

- Domanda di una collega: “io non ho capito dove inizia la bronchite”.

Risposta del Prof. Aragona: l’agente eziologico entra e incontra i bronchi più grossi, qui ci sono dei sistemi di difesa spettacolari, se il soggetto si difende bene. Peggio si difende, più l’agente lesivo andrà in profondità, e nel far questo può essere aiutato dal tanto muco in più che viene prodotto, perché se non viene allontanato invece di andar tutto fuori, l’espettorato muco purulento finisce tutto nei bronchi. Capite che la situazione è molto complessa. Parte di questo muco continuerà ad essere allontanato, macrofagi, degradato ma la gran parte poi ristagnerà. Se vi è il ristagno, si può innescare il meccanismo a valvola anche nelle più fini diramazioni bronchiali. Sotto sforzo, quindi, con i muscoli in fase attiva, l’aria entra, poi a causa della poca quota elastica l’aria non esce, quindi le piccole zone di enfisema tendono ad estendersi: centro-acinari. Se a questo sommiamo l’alterazione protesi-antiproteasi, la distruzione della parete degli alveoli, voi capite che la bronchite cronica può provocare un’enfisema centroacinare. Siccome i bronchioli sono ostruiti, in una prima fase è difficile fare uscire l’aria, quindi questo paziente è dispnoico ma non ce la fa a risistemare l’ematosi, quindi sarà anche cianotico.

- E’ frequente l’enfisema genetico da deficit di alfa 1 antitripsina? No. Solo questa molecola fra tutte le antiproteasi? Verosimilmente no, ma questa molecola ci ha spiegato un modello patogenetico che altrimenti non avremmo mai compreso. Ecco perché a noi dicevano che la bronchite cronica si complica con l’enfisema: perché le conoscenze sull’enfisema pan-acinare da deficit di antiproteasi, nel caso specifico alfa1antitripsina, non era ben conosciuto. Questo soggetto ha una compromissione delle quote elastiche, però se riesce ad attuare una tachipnea, allora probabilmente non sarà ipossico, sarà roseo ma vedremo il segno, il soffio. Quindi in una prima fase clinica avremo un paziente roseo e che soffia.

- Come facciamo a svelare il carcinoma bronchiale? E’ una neoplasia, più cellule si formano di quante ne muoiano. Il nostro organismo come vede il tumore? Lo sente proprio o ha l’impressione che sia un corpo estraneo? Ovviamente come un corpo estraneo. E cosa fa immediatamente? Cerca di espellerlo. Con quale meccanismo? Con la tosse. Siccome, almeno inizialmente, non c’è flogosi, la tosse sarà produttiva o secca? Sarà secca e stizzosa. E’il segnale che c’è qualcosa nei bronchi che ci può preoccupare. Cosa facciamo all’esame obiettivo? Le sostanze cancerogene quando entrano nell’albero bronchiale quali zone dell’albero colpiscono con maggiore facilità? Le prime. Quindi le neoplasie sono di solito profonde. E all’esame obiettivo è difficile metterle in evidenza, a meno che non accada l’atelettasia, segno di tumore polmonare, un’atelettasia circoscritta ovviamente, dipendente dal bronco interessato. Quindi il nostro problema è identificare le zone di atelettasia, però se

siamo bravini possiamo arrivare prima. Prima quando? Perché c’è atelettasia? Perché il tumore ostruisce i bronchi e l’aria non penetra, viene riassorbita nella parte a valle e il territorio diventa atelettasico. (Per casa: segni clinici dell’atelettasia!) Qua però siamo in fase avanzata, dovremmo arrivare prima. Per identificare cosa? Quando il tumore è piccolo, ci sarà un disturbo del passaggio dell’aria? Respiro spezzato che va crescendo. Fra inspirazione ed espirazione il calibro dei bronchi varia: quando inspiriamo aumenta, quando espiriamo diminuisce. E allora ci sarà un momento in cui il tumore ostruisce il bronco in espirazione, ma appena noi inspiriamo l’aria passa. Poi ricomincia il ciclo: si è instaurato un meccanismo a valvola. Questo che cosa comporterà all’aria? L’aria entra, ma avrà difficoltà ad uscire: quindi la prima fase non sarà l’atelettasia, ma sarà una zona di enfisema circoscritta. Quindi, il nostro ragionamento deve essere: il bronco è un tubo, noi abbiamo la neoplasia nella parete di questo tubo. Ci dobbiamo chiedere: cosa accade in una prima fase? L’organismo cerca di espellerlo. In una seconda fase? Meccanismo a valvola. Terza fase? Atelettasia.

Vi ricordo che quando parliamo della patologia di tubi il nostro ragionamento deve essere serio: da cause intrinseche (che interessano il tubo) ed estrinseche (al di fuori di esso). E se le lesioni sono intriseche sono endoluminali o parietali? Si può fare questo ragionamento pensando alla stenosi pilorica, ad esempio: se è endoluminale, vuol dire che qualcosa si è cacciato dentro, se parietale, allora parliamo di infiammazione, ulcere, processi neoplastici; se diciamo da cause estrinseche: neoplasie interstizie, neoplasie che interessano i linfonodi. E se dovessi chiedere stenosi del dotto epatico di sx? Anche qui si può fare lo stesso ragionamento, se parliamo di tubi.

ANATOMIA LARINGEL’epiglottide ha la funzione di chiudere la laringe durante la deglutizione, viene detto volgarmente “il cane da guardia della laringe”. Guardate questo spazio adiposo prelaringeo e preepiglottico, qui, quando i carcinomi sono particolarmente aggressivi, ci può essere un interessamento da parte della neoplasia. Questa è la laringe sezionata posteriormente, questo è l’aditus laringeo, l’epiglottide, aritenoidi, pliche ari-epiglottiche. Qui sopra la cartilagine tiroidea, sopra ancora l’epiglottide, sotto la cricoide, sono tenute tra di loro da legamenti membranosi e da strutture muscolari. Nella parte più alta la cartilagine tiroidea non fa più parte di questo cono ma si allarga, quindi nella parte inferiore la cartilagine tiroidea si continua con quella cricoidea, ma nella parte superiore si allarga a ventaglio. In questa maniera si vengono a determinare due recessi, i recessi piriformi. Questa è la sezione coronale, importantissima perché per valutare l’infiltrazione da parte del carcinoma laringeo dobbiamo sempre tenere presente questa immagine. Queste che vediamo qua sono le corde vocali vere , queste quelle false, questo è lo spazio che si trova al di sotto della laringe; da un centimetro in giù rispetto alle corde vocali vere troviamo una struttura che definiamo ipolaringea al di sotto della cartilagine cricoidea, nel margine inferiore comincia la trachea. Nella corda vocale vera c’è il muscolo vocale o tiroaritenoideo, importantissimo! Queste 2 corde vocali vere vanno in vibrazione come le corde di una chitarra (per questo noi parliamo). La chitarra come sapete ha un foro centrale, una cassa acustica per poter amplificare i suoni. Questa funzione è svolta dal ventricolo laringeo, ventricolo di Morgagni. La piega che lo chiude superiormente è costituito da corde vocali false. Questa zona delle corde vocali vere prende il nome di glottide, dalle corde vocali false in su struttura sovra glottica, da 1 cm in giù rispetto alle corde vocali vere, struttura sottoglottica, quindi:

- Sottoglottica

- Glottica

- Sopraglottica

Queste suddivisioni anatomiche sono importantissime, se le corde vocali vere devono funzionare come corde di una chitarra che struttura possono avere? da che tipo di epitelio sono rivestite? Epitelio squamoso.Tutto il resto appartiene alle vie respiratorie e quindi troveremo epitelio respiratorio ciliato pseudo stratificato o a più fili di nuclei. In queste zone possono insorgere alterazioni metablastiche squamose in vari distretti, per cui ogni individuo ha il suo rivestimento laringeo variabilissimo, fermo restando che le corde vocali vere sono rivestite da epitelio squamoso. Chiaramente il ventricolo sarà rivestito da epitelio di tipo respiratorio. Le corde vocali vere sono poverissime di vasi linfatici, nel ventricolo è facile che si accumuli materiale epitelio ciliato respiratorio composto muco secernente, è facile che si accumuli muco, le ciglia possono estruderlo nel lume però voi capite che deve passare nel lume laringeo quindi per drenare questo materiale dal ventricolo c’è una ricca rete linfatica, questo è importante perché se il carcinoma resta combinato in questa maniera la possibilità che dia metastasi è bassa, se invece interessa il ventricolo la possibilità aumenta, così come in tutte le altre strutture della laringe. Chiaramente il carcinoma dapprima interesserà la parte superficiale, successivamente invece interesserà il muscolo, se il muscolo verrà interessato la corda vocale diventerà fissata, bloccata. E’ un segno clinico importantissimo che serve a determinare il TMN. Questa zona è detta commissura anteriore, questi recessi sono i seni piriformi.

Carcinoma laringeoE’ un carcinoma frequente, neoplasia soprattutto dell’adulto e degli anziani.Prevalenza netta per i maschi ( ma il fumo si sta diffondendo molto tra le donne quindi questi

numeri si stanno modificando).FATTORI DI RISCHIO- Fumo

- HPV

- Alcol

- Asbesto

SEDE- Glottici (la maggior parte; 2/3): interessano le corde vocali vere, è poco invasivo perché

ha pochi linfatici intorno.

- Sovraglottici : corde vocali false in su;

- Sottoglottici: (fino a 1 cm al di sotto delle corde vocali vere è ancora glottico) da 1 cm in poi sottoglottico;

- Transglottico: carcinoma della glottide che attraverso il ventricolo di Morgagni interessa anche le corde vocali false.

La maggior parte nella glottide, molti sovraglottici, rari sottoglottici e transglottici.Questa suddivisione è importante perché la prognosi a 5 anni è differente, se è localizzato nella glottide tutto sommato è accettabilissimo (80% vivi a 5 anni), nei sovraglottici si abbatte la sopravvivenza, transglottici ancora più bassa, sottoglottici 40%.La rete linfatica che abbiamo esaminato è responsabile di queste diversità prognostiche. La mortalità in genere è legata a queste 2 situazioni.Immagine (le varie forme di carcinoma laringeo)Immagine (carcinoma glottico): neoplasia vegetante a superficie regolare, grigio biancastra lascia intravedere il ventricolo di Morgagni, la falsa corda vocale di destra indenne, carcinoma che interessa la corda vocale vera di destra. Può estendersi al ventricolo di Morgagni, quando però lo trapassa e interessa la corda vocale falsa diventa transglottico.Quindi il transglottico interessa la corda vocale vera di destra, il ventricolo di Morgagni di destra, e probabilmente la falsa corda vocale di destra, attraverso la commissura la neoplasia si è estesa alla corda vocale vera di sinistra.Immagine (sezione coronale): sensazione che interessa le 2 corde vocali quindi un trans glottico, invece in sezione scopriamo che questa neoplasia interessa la corda vocale vera ma non interessa il ventricolo e la corda vocale falsa di destra e ha infiltrato il muscolo vocale, le cartilagini sono indenni, quindi è localizzato alla corda vocale vere con interessamento del muscolo vocale, TMN sarebbe un T2. I linfatici sono ricchissimi quindi tende a metastatizzare a distanza.Immagine di neoplasia aggressiva: la neoplasia è molto estesa e si sta estendendo al di fuori della laringe, la diagnosi è sicuramente tardiva.Esistono carcinomi che escono al di fuori della laringe(estrinseci), quelli che abbiamo visto si chiamano intrinseci.SINTESI:Abbiamo suddiviso la laringe in diverse regioni. E’ importantissima questa suddivisione.Regione glottica: corde vocali vere rivestite da epitelio squamoso, immediatamente al di sotto, poiché debbono essere messe in vibrazione , c’è il muscolo vocale che collega la cartilagine tiroidea con le aritenoidi posteriormente in alto, questo muscolo vocale è detto anche tiroaritenoideo. Questa zona della laringe, essendo rivestita da epitelio squamoso produce poche sostanze e non c’è bisogno di un grande drenaggio linfatico, ecco perché è una zona predisposta alla insorgenza di neoplasie,

non fosse altro per un fatto meccanico, ma essendoci una rete linfatica, è una zona quella glottica che conferisce una accettabile prognosi.Diversa è la situazione in tutte le altre zone della laringe, rivestite da epiteli di tipo respiratorio composto ciliato e cellule caliciformi pseudo stratificate o a più fili di nuclei. Questo prodotto viene allontanato con le ciglia ma deve andare verso sopra , non può andare verso giù non è conveniente dal punto di vista funzionale. Questo avviene per le ciglia ma il drenaggio linfatico è importante.Non c’è una vera suddivisione anatomica per identificare la zona sottoglottica. Dalla glottide in giù , per 1 cm è ancora glottica ma al di sotto di quel cm diventa sotto glottica. La migliore delle situazioni è quella glottica (prognosi favorevole). Abbiamo visto la localizzazione delle neoplasie, che anche la commissura può essere interessata e che entrambe le corde possono essere interessate.

ISTOLOGIATipi di epitelio presenti:

- Squamoso

- Respiratorio

Il carcinoma della glottide che interessa l’epitelio squamoso è il carcinoma squamoso o epidermoidale e siccome è importantissimo il grado di differenzazione riconosciamo: carcinoma squamoso a medio grado di differenzazione, ben differenziato, scarsamente differenziato. Nella laringe i carcinomi ben differenziati sono frequenti, mentre nel carcinoma della porzio quelli scarsamente differenziati. Le due neoplasie sono completamente diverse. Nella restante parte della laringe troveremo epitelio cilindrico, pseudo stratificato composto quindi saranno adenocarcinomi.Soprattutto nelle corde vocali false possono esserci ghiandole siero mucose. Più raramente l’adenocarcinoma prende origine da queste ghiandole e siccome queste ghiandole sieromucose sono imparentate con le ghiandole salivari è facile che da esse possa originare un tumore delle ghiandole salivari.

Quindi:Squamoso nella glottide e negli altri posti adenocarcinomi, in genere prendono origine dall’epitelio ghiandolare della superficie, raramente dalle ghiandole sottostanti siero mucose. Siccome queste ghiandole hanno una relazione istogenetica con le salivari possiamo trovare allora tumori di tipo salivare. Possiamo trovare poi qualche cellula endocrina nella laringe, e allora anche le neoplasie endocrine del sistema endocrino diffuso possono essere riscontrate a livello laringeo.In tutti gli organi del sistema endocrino diffuso possono originare 2 tipi di neoplasie:

- Carcinoidi

- Carcinomi neuroendocrini (LOW-GRADE; HIGHT-GRADE)

Queste neoplasie producono “cromogranina” e “sinaptofisina”. Quando vogliamo essere sicuri che un carcinoma è neuroendocrino (perché se è molto aggressivo sembra un carcinoma ben differenziato) coloriamo per cromogranina e sinaptofisina, se sono positive possiamo essere certi che sono carcinomi neuroendocrini. E’ un pò quello che succede a livello polmonare, in cui esistono dei carcinoidi e dei carcinomi neuroendocrini.

SINTESI:L’epitelio che riveste le corde vocali è squamoso. Come tutti i carcinomi sarà ben differenziato, a medio grado di differenzazione e scarsamente differenziato, G1 G2 G3. Questo aspetto avrà un significato prognostico. Quando diciamo che è ben differenziato? Spine intercellulari evidentissime, perle cornee, produce cheratina. Quando diciamo che è scarsamente differenziato? Quando stentiamo a capire perfino che nasca un epitelio squamoso, le forme a medio grado stanno nel mezzo. Tutto il resto è epitelio ghiandolare, se è epitelio ghiandolare insorgono adenocarcinomi

nelle restanti parti a meno che non ci siano aree di metaplasia squamosa sulle quali possono insorgere carcinomi squamosi. Se insorge un adenocarcinoma sarà ben differenziato, medio grado, scarsamente differenziato: ben differenziato se forma ghiandole, scarsamente differenziato se troviamo aree “solide”. Dalle ghiandole siero mucose sottostanti raramente insorgono degli adenocarcinomi, siccome queste ghiandole sono imparentate con quelle salivari: potremmo trovare carcinoma adenoico cistico, adenoma, cilindroma, tumori muco epidermoidali. Anche elementi neuro endocrini sono presenti nella laringe e come tutti gli altri organi le forme più differenziate sono i carcinoidi, e poi carcinomi neuroendocrini che noi suddividiamo in “low grade e high grade”, cromogranina e sinaptofisina sono due markers specifici per queste neoplasie. Diciamo che è un adenocarcinoma quando forma una ghiandola (diagnosi morfologica). Si dice quindi adenocarcinoma per la forma di una ghiandola ma non possiamo dire con certezza che origina da una ghiandola ( è verosimile però che origini da li). Da che tipi cellulari originano gli adenocarcinomi?

- Dall’epitelio squamoso :il carcinoma squamoso o epidermoidale

- Dall’epitelio ghiandolare : adenocarcinoma

Ci sono ghiandole siero mucose nella lamina propria o nella sottomucosa (soprattutto nelle corde vocali false) e da queste eccezionalmente prendono origine gli adenocarcinomi. Se l’adenocarcinoma è salivare noi siamo sicuri che ha preso origine da queste ghiandole perché l’epitelio di superficie ghiandolare non è di tipo salivare, ma se vediamo un adenocarcinoma noi non possiamo stabilire se ha preso origine dalla superficie o dalle ghiandole (l’idea attuale è che prendono origine dall’ epitelio ghiandolare di superficie nella maggior parte dei casi). Poi abbiamo visto che possono esserci cellule endocrine e possiamo avere un coinvolgimento endocrino e la classificazione è sempre la stessa (carcinomi neuroendocrini, forme carcinoidi).Questi tumori hanno i loro farmaci specifici e quindi sapere che è un carcinoma neuroendocrino è fondamentale per la terapia (quindi si utilizzano i markers).

Carcinoma sarcomatoide:E’ un carcinoma così poco differenziato che non solo non si riesce a capire se è squamoso o ghiandolare ma non si riesce a capire neppure se è carcinoma o un sarcoma. L’anatomopatologo ha un imperativo, quando vede una neoplasia maligna a cellule fusate nelle mucose o negli organi interni deve sempre dire : è un carcinoma fino a prova contraria ( cioè sembra un sarcoma ma localizzato in quei distretti è un carcinoma fino a prova contraria). Cosa si fa per capire se un carcinoma o un sarcoma? Cheratina e dimentina, i carcinomi sono cheratina positivi e i sarcomi dimentina positivi. Purtroppo non sempre le cose sono così semplici, a volte nello stesso tumore troviamo dimentina e cheratina. Ma carcinoma sarcomatoide nasce come diagnosi da questo.

Carcinoma verrucosoEstremamente differenziato, per definizione non deve avere atipie morfologiche. Allora uno si chiede come si fa la diagnosi? deve essere una neoplasia vegetante, verrucosa ed estremamente ampia, una neoplasia di grande dimensioni in cm. Quindi quando vediamo una neoplasia verrucosa, papillare, grande, priva di atipie dobbiamo pensare a un carcinoma verrucoso e dobbiamo andare a guardare la base dell’impianto, perché ci sono tante neoplasie prive di atipie, quindi per dire che è un carcinoma guardiamo la base di impianto e questa non è lineare ma festonata, cioè il tumore ha questo aspetto perché cresce al di sotto della lamina propria ma è una crescita espansiva. Quindi per fare diagnosi bisogna avere oltre alle caratteristiche dette la base di impianto festonata . Un carcinoma verrucoso si può ripresentare in loco ma non ha tendenza a metastatizzare quindi recidiva ma non metastatizza. L’informazione pratica per il chirurgo è di prendere la lesione a tutto spessore, perché se prendi solo la superficie io potrò vedere che è verrucoso che è papillare che non ha atipie,

ma non potrò dire come si comporta al di sotto quindi non posso fare diagnosi. Questi tumori possono presentarsi in qualunque posto del nostro corpo.

Carcinoma basaloide:(C’è un tumore a bassissima aggressività che prende origine dall’epitelio squamoso e che somiglia al basaloide: è il carcinoma basocellulare, si ripresenta in loco e raramente metastatizza. Il basaloide è tutto il contrario del carcinoma basocellulare).Il basaloide prende origine dallo strato di cellule basali, staminali orientate ma poco differenziate, e che quindi da luogo a carcinomi squamosi poco differenziati, o indifferenziati in cui le cellule hanno un aspetto di quelle basali, aggressività massima. La differenza con il carcinoma basocellulare: prende origine dalle cellule dello strato basale pure ma è tutt’ altro che aggressivo perché non si differenzia in senso squamoso come il basaloide ma in senso annessiale, tende a formare ghiandole sebacee, follicoli piliferi, ghiandole sudoripare. Normalmente nello strato basale di un epitelio squamoso possono esserci due tipi differenziativi, squamoso o annessiale (è questa la differenza). Il basaloide è aggressivo e prende origine dallo strato basale ma differenzia in senso squamoso, è un G3 o G4. Il baso cellulare invece ha bassa aggressività e origina dallo strato basale ma è estremamente differenziato nel senso degli annessi, spesso hanno aree che ricordano gli annessi cutanei quindi aree sebacee, soprattutto sudoripare. Dobbiamo insistere a non scambiare il carcinoma basaloide e il carcinoma basocellulare.Basocellulare: lesione cutanea frequentissima, recidiva locale quasi esclusivamente, dopo l’intervento posso avere la sensazione di avere asportato tutto ma ho lasciato dei noduletti. Nell’occhio può crescere lungo le due linee nervose e va nel sistema nervoso centrale. Quindi ha una bassa aggressività, ma dipende dalla sede (faccia, naso, occhio) può portare a morte il paziente.

SINTESI:Epitelio squamoso e ghiandolare, dalle corde vocali, carcinoma squamoso epidermoidale, ben differenziato, medio grado o scarsamente differenziato, però sotto e sopra ci stanno altre due neoplasie: sotto il ben differenziato ci sta il verrucoso che è estremamente differenziato e sopra il carcinoma basaloide che è estremamente aggressivo.Stiamo parlando di differenza morfologica, poi lo studente può aggiungere ci può essere una differenzazione funzionale e quindi può produrre muco oppure no. Se io dovessi chiedere allo studente i tumori della trachea, vi sto chiedendo i carcinomi della laringe solo che ve li sposto nella trachea, lo studente quindi deve solo fare un piccolo sforzo e dirmi: nella trachea corde vocali non ce ne sono, epitelio squamoso non ce ne, l’epitelio è ghiandolare se però il soggetto è sotto posto a determinate situazioni ambientali, potrebbe avere qualche isolotto di metaplasia squamosa. Le due classificazioni (morfologica e funzionale) possono sovrapporsi: un adenocarcinoma ben differenziato, tutto ghiandole, produce muco e questo finirà nel lume della ghiandola. Com’è che chiamiamo queste entità? Adenocarcinoma mucinoso (G1-Prognosi estremamente favorevole) ma a volte è un G3 quando non c’è formazione ghiandolare o addirittura le cellule sono isolate tra di loro, può produrre muco e se lo fa questo si accumula nel citoplasma e può spiazzare il nucleo da una parte e se fa questo la cellula ricorda un anello con castone.IMMAGINE CARCINOMA SQUAMOSOIMMAGINE ADENOCARCINOMA

CORRELAZIONI CLINICHEIl nostro intento, dopo avere conosciuto l’anatomia patologica è salvare la vita del paziente.Prevenzione primaria:- astenersi dal fumo- HPV

(ci sono lesioni di cui non vi ho parlato, lesioni a rischio che sono lesione papillare, squamose che ricordano il verrucoso, sui testi troveremo accenno a queste lesioni, la mia sensazione è che siano

lesioni importanti che non vengono descritti molto sui testi ma sono importanti. Quindi accanto al carcinoma verrucoso mettete anche il così detto papilloma a cellule squamose, quindi anche il virus potrebbe avere un ruolo significativo).Bisogna fare una diagnosi precoce: per quelli localizzati nella corda vocale vera, il segno clinico sarà raucedine, ma se il soggetto non ha mai avuto disturbi dobbiamo capirlo noi che c’è stato un cambiamento nella voce. Per il carcinoma laringeo basta poco per poterlo vedere , basterebbe una visita (quello che in italia non si fa mai, infatti secondo la legge italiana tutti i dipendenti dovrebbero essere posti a visita medica) per salvare un pezzo notevole di vite umane, costringere al rispetto delle regole. Quindi una delle cose che andrebbe fatta è guardare la laringe, visita otorinolaringoiatra. Quindi guardare la laringe, raucedine, cambia il tono della voce e immediatamente procediamo all’osservazione: quasi sempre si trova nelle corde vocali, quelli altrove si presentano più tardivamente, forse la loro maggiore aggressività non è solo legata alla rete linfatica ma anche al fatto che la diagnosi potrebbe essere tardiva. Possono esistere dei precursori del carcinoma squamoso: quello principale è la displasia che definiamo come alterazioni funzionali e morfologiche della differenzazione che non comporti però la presenza di atipie caratteristiche del cancro e la displasia può essere LOW-GRADE e HIGH-GRADE carcinoma in situ. Guardiamola (IMMAGINE) : Epitelio squamoso normale però guardate lo strato basale, c’è una proliferazione dello strato basale e la differenzazione è anormale, l’organismo risponde con cellule immunitarie, le cellule basali sembrano disporsi in tutta l’estensione. Questa è una lesione displastica ad alto rischio.Quando noi troviamo nel compartimento maturativo qualcosa che dovrebbe essere nel compartimento proliferativo, vuol dire che c’è una anomalia morfologica. Questo è un carcinoma in situ della laringe.IMMAGINE PAPILLOMA : Questa è una lesione papillare squamosa, benigno, forse virale. O papilloma a cellule squamose, o un carcinoma verrucoso e per sapere se è un carcinoma verrucoso dobbiamo sapere quanto è grande. E’ contagiosa questa lesione? In che senso? Perché una persona parla con un tono basso e poi l’altro viene coinvolto rispondendo anche con tono basso.Domande di esame svariate:Diamo per scontato che conosci l’anatomia patologica della laringe, a che cosa le serve tutto quello che ha studiato per salvare la vita del paziente? Quale è il segno clinico più importante che le consente di sospettare un carcinoma laringeo?Il tono della voce, la comparsa di raucedine.Perché? Perché le corde vocali vere sono modificate perché normalmente hanno un rivestimento squamoso e sotto ci sta il muscolo vocale o tiroaritenoideo, quindi dobbiamo distinguere quello che è legato alla presenza di questo epitelio e quello che è legato alla fissità del muscolo vocale.La macroscopia del carcinoma laringeo?Le regioni anatomiche: glottico, transglottico, sovraglottico, sottoglottico.Questa premessa è importante per la prevalenza.Perché quello glottico sopravvive di più?La rete linfatica ha una distribuzione diversa e perché da segno di se.Come appare un carcinoma glottico macroscopicamente?Carcinoma prevalentemente ulcerato quando l’ulcera è voluminosa, interessa la corda vocale vera da entrambe i lati perché ha la tendenza ad interessare entrambe le corde vocali passando per la commissura anteriore, può andare anche verso l’alto interessando il ventricolo di Morgagni, e questo è importante dal punto di vista prognostico (per la rete linfatica). Il carcinoma laringeo, quando la diagnosi è tardiva, si può fare strada tra gli spazi tra cartilagini, e può portarsi all’esterno della laringe.Quale è l’istologia del tumore laringeo?(domanda trabocchetto perché vuol dire sai classificare i tumori in generale?)Benigni, maligni; epiteliali, connettivali.Classificazione

- Squamoso, corde vocali vere( possono esserci zone di metaplasia squamosa); è importante sapere se è ben differenziato per prognosi e terapia (trovare perle cornee)

- Tumori ghiandole salivari

- Tumori neuro endocrini

- Lipomi, angiomi.

- Sarcomi

TUBERCOLOSI – Prof. Aragona 02/05/11Se noi potessimo toccare con mano quanti batteri quotidianamente diventano resistenti agli antibiotici, ci accorgeremmo che il problema è senza dubbio superiore a quello della centrale elettrica in Giappone. Questo vale soprattutto x la Tubercolosi, perché si tratta di batteri particolarmente forti, ma se noi continuiamo a usare in maniera smodata gli antibiotici, è possibile che questi batteri acquisiscano una nuova virulenza. Speriamo che questo non accada. Ci accorgeremo per queste ragioni che la TB nell’ultima parte della sua storia ha subito una trasformazione anatomoclinica, si presenta in maniera diversa di come accadeva negli anni passati o, soprattutto, in era preantibiotica. Rispondiamo sempre seguendo l’algoritmo. La frequenza, certamente, rispetto al passato si è ridotta, ma considerando i movimenti di gente che si sposta da una nazione a un’altra (fenomeno della globalizzazione) è probabile che la frequenza vada riconsiderata nelle varie regioni, soprattutto nella nostra che è un punto di arrivo, non di partenza. L’età: essendo meno diffuso il Micobatterio è più difficile che si venga a contatto con esso, e mentre in passato nei primi anni di vita già si aveva l’incontro con il batterio, ai nostri giorni il contatto avviene in età più avanzata, e anche le lesioni che si manifestano possono iniziare in età più avanzata. Vediamo chi è il Micobatterio. Intanto si tratta di una famiglia completa (approfondire l’aspetto microbiologico); è un batterio, per ora, poco virulento, anche se noi stiamo facendo di tutto per renderlo più virulento. E’ un Gram-positivo positivo alla colorazione di Zielh-Nielsen, che permette di evidenziarlo: l’acido micolico è quello che caratterizza la positività all’acido-alcol resistenza nella colorazione di Zielh-Nielsen; sempre nella parete, il Micobatterio contiene l’acido ftoico, molecola che rende indigesto il batterio ai macrofagi. La colorazione di Zielh-Nielsen è fondamentale e può salvare la vita al paziente. Come avviene? Si usa la fucsina, poi si idrata il vetrino con una soluzione di acido-alcol e cosa succede? Il micobatterio trattiene la fucsina e resta colorato in rosso, mentre il fatto che si è utilizzata questa soluzione acido-alcolica fa sì che gli altri batteri perdano il colore; poi si usa un colorante di contrasto, il blu di metilene. Ora dobbiamo chiederci come il micobatterio arriva nel nostro organismo.VIE DI PENETRAZIONE DEL MICOBATTERIO:

- Aerogena (nella maggior parte dei casi, 95%)- Enterogena (4%)- Altre vie più rare (1%)

Importantissimo sapere che attraverso l’albero bronchiale il micobatterio diffonde ai polmoni e da qui a tutto l’organismo.VIE DI DUFFUSIONE DEL MICOBATTERIO:

- Continuità- Contiguità- Linfatica- Ematica

Questi 4 meccanismi sono fondamentali nella genesi della lesione.Come in tutte le situazioni patologiche, prendiamo in considerazione l’equilibrio tra l’agente lesivo e l’organismo: dalle alterazioni di questo equilibrio si determineranno le lesioni.

- Se prevale l’organismo, la malattia non si manifesta;- Se prevale il germe, nel senso che il soggetto non si difende adeguatamente (essendo il germe

poco virulento), si determineranno le lesioni caratteristiche della malattia.

Riguardo alle difese dell’organismo, alcune di esse sono di tipo naturale, altre le acquisiamo venendo a contatto col germe: l’immunità acquisita è fondamentale nel controllare la proliferazione e l’attività del micobatterio. Però ovviamente, ci possono essere risposte immunitarie anomale: allergia (“risposta diversa dal normale”), iperergica, se la diversità è in eccesso, o ipoergica, se in difetto. Noi siamo abituati a considerare quasi per antonomasia l’allergia come allergia iperergica, ma in questo caso dobbiamo considerare entrambi gli aspetti del problema. La patogenesi delle lesioni ancora non è chiara: dopo l’aggressione da parte del microrganismo, l’organismo si difende più o meno efficacemente; noi pensiamo che se l’organismo risponde poco bene (allergia ipoergica), è chiaro che il micobatterio determinerà delle lesioni importanti, però si trova che parte di queste lesioni sono espressione di un’allergia iperergica (vedi anche reazione alla tubercolina). Ci confrontiamo quindi con queste due realtà e ci chiediamo: ma allora perché la malattia si manifesta? Perche l’organismo si difende poco bene o perché c’è un’allergia iperergica? Io direi che per comodità nostra bisogna pensare soprattutto che di fronte all’aggressione il soggetto si difende in maniera inadeguata, quindi allergia ipoergica; se poi nel contesto di questa situazione si hanno verso determinate componenti del micobatterio delle reazioni allergiche iperergiche che possono aggravare la situazione, tanto meglio. Quindi in una situazione di carenze di difese verso alcune componenti del micobatterio si possono avere reazioni di tipo allergico iperergico. Immunità e allergia iperergica sono aspetti di uno stesso processo, adesso si è tentato di sintetizzare le due cose e quindi si dice appunto che sono aspetti di uno stesso processo, ossia io posso difendermi ma posso anche difendermi in eccesso.Cerchiamo di semplificare la malattia tubercolare.La flogosi può essere essudativa o produttiva:

- La flogosi essudativa è caratterizzata da una ricca quota umorale e la quota cellulare è rappresentata da neutrofili e macrofagi; il neutrofilo immaginiamolo come l’operatore ecologico, il macrofago come l’autocompattatore;

- Nelle flogosi produttive si riduce la componente essudativa e prevalgono i macrofagi e i linfociti B e T; le cellule macrofagiche tendono a circoscrivere la lesione, quindi la flogosi ha un carattere circoscritto produttivo, dando luogo a quella lesione che noi definiamo granuloma; i linfociti B e T hanno funzione diversa: il B è quello che manda l’”avviso di garanzia” a distanza, il T glielo vuole consegnare di presenza perché deve prendere le generalità, mettiamola in questi termini molto banali.

Questo accade anche nella TB. Dobbiamo cercare di capire perché c’è la flogosi essudativa e produttiva e quali sono le lesioni che corrispondono clinicamente e macroscopicamente alla flogosi essudativa e produttiva.Il tubercolo è un nodulo circoscritto con una zona caseosa centrale omogenea; c’è qualche cellula gigante con i nuclei a ferro di cavallo, le cosiddette cellule di Langhans; a più forte ingrandimento vediamo le cellule di Langhans, i macrofagi accostati tanto da sembrare un epitelio (cellule epitelioidi) e attorno i linfociti B e T, soprattutto T; a più forte ingrandimento le cellule epiteliodi e le zone di necrosi, che potrebbero essere in rapporto a un’allergia iperergica (necrosi caseosa, perché ricorda il colore e la consistenza del formaggio).Il micobatterio per via respiratoria giunge ai polmoni; il soggetto si difende adeguatamente, il batterio è poco virulento e poiche il nostro organismo non lo conosce la risposta sarà una flogosi essudativa, quota umorale e quota cellulare; arrivano i neutrofili (fase essudativa) che però non ce la fanno ad eliminare il micobatterio, hanno difficoltà enormi, quindi la fase dei neutrofili è fugace. Subito dopo arrivano i macrofagi (fase produttiva) e cominciano a fagocitare i micobatteri, che però gli sono indigesti a tal punto che i macrofagi muoiono sul campo, e altri ne arrivano. Cercano di compattarsi e formano cellule giganti per vedere se riescono a digerire meglio il micobatterio e a questo punto riusciranno a vincere questa battaglia: il micobatterio viene “schedato”. Tutto ciò che avviene prima di questa schedatura

prende il nome di TB primaria; tutto ciò cha avviene da ora in poi, di TB postprimaria. Ma noi stiamo parlando di soggetti normali, che si difendono adeguatamente; cosa succede a quei soggetti che non si difendono adeguatamente (in passato: anziani, neonati, bambini)? Il viraggio essudativo produttivo non avviene, la flogosi resta essudativa. Neutrofili e macrofagi hanno nel loro citoplasma delle piccole bombe a mano, i lisosomi, e sganciandole a un certo punto si formeranno delle voragini e la lesione essudativa si tenderà ad estendersi. Tuttavia, può trasformarsi in produttiva e andare verso la guarigione, ma se riprecipita accade che la flogosi produttiva diviene nuovamente essudativa e questo avviene nel periodo primario, ma può avvenire anche nel periodo postprimario. Il soggetto normale nel periodo primario fa la flogosi essudativa, poi produttiva e poi va in guarigione per fibrosi, perché i granulomi si sono fibrosati. Immaginiamo che nel periodo postprimario possa alterarsi l’equilibrio batterio-ospite, il batterio abbia dei momenti di prevalenza. Che cosa accade? Di nuovo flogosi essudativa, ma poiché il batterio è schedato la trasformazione in flogosi produttiva sarà molto più veloce, più rapida e ritornerà la guarigione; ma se nel frattempo la situazione precipita, rimane la flogosi produttiva, e se precipita in maniera esagerata la flogosi può anche avere carattere essudativo. C’è quindi un’alternanza di lesioni essudative e produttive: nel soggetto sano, flogosi essudativa produttiva guarigione; nel periodo postprimario si ha la stessa cosa ma molto più rapidamente. Ogniqualvolta si altera l’equilibrio, la flogosi sarà essudativa o produttiva, a seconda di quanto si è alterato l’equilibrio tra l’agente lesivo e l’ospite: se è molto alterato perché il soggetto si difende male, le flogosi saranno essudative, altrimenti produttive. Se la flogosi permane essudativa si arriva alla necrosi, e se questa viene drenata si forma la caverna. PRODUTTIVA GUARIGIONE PER FIBROSI ESSUDATIVA NECROSI CAVERNAIl grafico riassume tutto quello che abbiamo detto. Guardiamo le frecce cosa possono fare: se permane la flogosi essudativa perché il soggetto si difende male si ha la necrosi , che se migliora la situazione torna produttiva e può guarire, oppure se peggiora può ritornare essudativa. E’ un alternarsi di fasi essudative e produttive.Ricapitoliamo: il micobatterio è poco virulento; in passato i guai nascevano dal fatto che non avevamo la terapia antibiotica, oggi ce l’abbiamo per cui non è più un problema. Cosa avviene quando veniamo a contatto col micobatterio, ai nostri giorni sempre più avanti negli anni perché è poco frequente? La prima risposta è fugace: fase essudativa con neutrofili; poi la flogosi si trasforma in produttiva per l’arrivo dei macrofagi; infine si ha la guarigione con fibrosi grazie alla presenza dei fibroblasti. Come facciamo a dire che la flogosi è essudativa? Perché negli alveoli interessati dalla flogosi vediamo la quota umorale e la quota cellulare: gli alveoli sono pieni di materiale siero-fibrinoso e di neutrofili, in successione arrivano i macrofagi che possono aggregarsi a formare i granulomi, con cellule giganti, cellule epitelioidi e linfociti prevalentemente T. Per una risposta verosimilmente allergica iperergica noi sappiamo che queste cellule macrofagiche possono andare incontro a necrosi, che dal punto di vista macroscopico ricorda il formaggio: da qui necrosi caseosa. Queste sono le lesioni elementari. A questo punto la fase primaria si conclude. Se dovesse alterarsi l’equilibrio, o perché il micobatterio ritorna nelle vie respiratorie dall’esterno (teoria esogena) o perché si riattiva a livello endogeno, si avranno di nuovo flogosi essudativa e produttiva, però stavolta il batterio è schedato e quindi la trasformazione essudativa produttiva è rapidissima. Se il soggetto non dovesse difendersi bene, le lesioni essudative possono permanere essudative, e poichè tendono ad andare in necrosi si avrebbe la necrosi caseosa, che poi venendo drenata darebbe origine a degli spazi, le caverne. Tenendo presenti questi concetti, cercheremo di spiegarci tutte le lesioni anatomocliniche della TB.Primario è tutto ciò che avviene prima che il micobatterio viene schedato, postprimario è tutto ciò che avviene dopo la schedatura del micobatterio. Vediamo la TB primaria. Il micobatterio

nella stragrande maggioranza dei casi penetra per via respiratoria, e ci saranno tre tipi di lesioni: quella nel parenchima polmonare, la linfangite e la linfadenite. Tutto ciò che avviene nel polmone e risulta dallo scontro tra difese e microrganismo, attraverso i vasi linfatici raggiunge i linfonodi, quindi alla domanda: com’è costituito il complesso primario?, bisogna rispondere: 3 lesioni, la polmonare, la linfangite, la linfadenite. Cosa accade a livello di parenchima polmonare? Il micobatterio può scegliere qualunque sede, però spesso per motivi non chiaramente spiegati colpisce la parte inferiore del lobo superiore e la parte superiore del lobo inferiore. E’ poco virulento, quindi vedremo un focolaio piuttosto circoscritto. Se io dovessi chiedere: com’è la lesione del focolaio polmonare?, dovete rispondere: inizialmente è una lesione essudativa; e io chiederò: come fa a dire che la lesione è essudativa? Perché nell’alveolo troviamo l’essudato e le cellule; l’essudato è siero-fibrinoso e ricco in fibrina con aspetto gelatinoso e colorito particolarissimo, tipo lampone. E quali elementi troviamo? In una prima fase, fugacissima, neutrofili, ma poi arrivano i macrofagi che inondano gli alveoli, quindi gli alveoli sono ripieni di essudato con molti macrofagi.Cosa avviene andando avanti? La flogosi da essudativa vira in produttiva, rappresentata da una lesione elementare che è il tubercolo. Com’è fatto un tubercolo? Il tubercolo è un granuloma, quindi flogosi produttiva, circoscritto. Com’è fatto? Cellule epiteliodi: queste non possono mai mancare in un granuloma. Le chiamiamo cellule epitelioidi perché i macrofagi sono numerosi e compattati tra di loro e assumono l’aspetto di cellule epiteliali. Alcuni possono aggregarsi fra loro o dividersi formando cellule giganti, le cellule di Langhans. Esse hanno caratteristicamente i nuclei periferici a ferro di cavallo, ma queste cellule possono mancare, non necessariamente devono esserci. Cosa c’è al centro del granuloma? La necrosi caseosa. Tutto attorno troviamo linfociti, soprattutto di tipo T. Che fine farà questa lesione polmonare? Siccome nel granuloma ci sono dei fibroblasti ci sarà una guarigione, una fibrosi, una riparazione. Tutto questo che è avvenuto dal punto di vista anatomopatologico avrà rilievo clinico? Nella maggior parte dei casi tutto questi avviene in assenza di sintomi. Oltre al focolaio polmonare si avranno la linfangite (la stessa flogosi si attua nel linfatici attorno ad esso) e soprattutto la linfadenite (nei linfonodi, dove vedremo lesioni di tipo essudativo e di tipo produttivo). Quando nei linfonodi c’è una flogosi essudativa, si avrà un aumento di volume, e la fibrina, una sorta di “collante”, interessando la capsula del linfonodo, fa sì che i linfonodi si impacchettino ed aderiscono fra di loro e alle strutture circostanti. Quando a livello linfonodale la flogosi vira in produttiva, l’unico segno sarà l’aumento di volume e allora non più le aderenze, le fistolizzazioni, come nel primo caso, ma la compressione (sindrome del lobo medio). Quindi alla domanda: complesso primario, bisogna dire che il complesso primario è la lesione fondamentale della TB primaria e che consta di tre parti: focolaio parenchimale, linfangite, linfadenite.Che cosa dice la legge di Parrot? Quando incontriamo il Micobatterio per la prima volta, quindi nella TB primaria, c’è sempre una lesione linfonodale importante; nella postprimaria la legge di Parrot non entra in gioco, per motivi che ci sfuggono non si ha interessamento linfonodale. La forma primaria può decorrere clinicamente del tutto inosservata. Che fine fa il focolaio? Abbiamo detto che nella stragrande maggioranza dei casi esso non dà segni clinici. In teoria ci potrebbe essere la restitutio ad integrum: si fa pulizia della zona interessata e per via linfatica tutto viene smaltito, non resta traccia dell’infezione. Cosa più probabile è che ci sia una fibrosi, grazie ai fibroblasti presente nel tessuto granulomatoso, e residua una piccola cicatrice fibrotica. Se invece c’è un ritardo nel viraggio essudativo produttivo perché il pz non si difendeva benissimo, ci può essere una necrosi un po’ più estesa e il focolaio sarà fibro-calcareo: la microcalcificazione (anche a livello linfonodale) è un reperto molto frequente alla radiografia, forse ancora più frequente della fibrosi. Se poi ritarda ancora di più la necrosi è ancora più estesa e i fibroblasti non possono penetrare nel focolaio necrotico, ma solo circondarlo: ed ecco il focolaio necrotico incapsulato. Queste 4 lesioni sono l’evoluzione ancora normale del complesso primario, e ciascuna di essa ci racconta delle

variazioni temporali, in quanto tempo la flogosi ha fatto il viraggio da essudativa in produttiva e poi in fibrosi. Un’altra domanda che potrei porre agli esami è: evoluzione anomala del complesso primario. Oggi l’evoluzione anomala del complesso primario è molto rara, almeno nel nostro paese. Se il soggetto non si difende bene, ossia è proprio malmesso, la flogosi sarà di tipo essudativo e non virando in produttiva tenderà ad estendersi e ci sarà necrosi; si può diffondere per continuità per via bronchiale determinando la broncopolmonite tubercolare, oppure per contiguità alla pleura, oppure per via linfoematogena abbandonando il polmone. Fatta questa premessa, bisogna aggiungere che ci sono due possibilità: che l’ evoluzione anomala interessi il focolaio polmonare oppure i linfonodi.

- Focolaio polmonare: se la flogosi non diventa produttiva, il focolaio tende a diventare gigante e potrà addirittura interessare un intero lobo (polmonite lobare tubercolare); questo focolaio va in necrosi e se questa necrosi viene drenata da un bronco si forma una caverna, che definiamo caverna primaria; questa è una malattia nella malattia, il micobatterio viene custodito in questo scrigno che è la caverna e da lì, se il drenaggio lo consente, ci sarà la colonizzazione di più distretti. Come saranno le lesioni nella broncopolmonite tubercolare che è avvenuta in questo periodo primario? Saranno senza dubbio essudative. Quindi: polmonite lobare caverna broncopolmonite caseosa. Tramite i bronchi, il batterio può diffondere a tutto l’albero respiartorio.

- Dei linfonodi abbiamo già parlato, la flogosi sarà prevalentemente essudativa quindi il linfonodo tenderà ad aderire; i linfonodi si impacchetteranno ma aderiranno anche alle strutture circostanti e tendereranno a fistolizzare. Aderendo ai bronchi, anche i linfonodi possono dismettere batteri nell’albero bronchiale e si avranno broncopolmoniti.

Per via linfoematogena, anche dal focolaio polmonare si ha un attraversamento dei linfonodi e si formeranno lesioni diffuse nei vari distretti extra-polmonari. Noi troveremo queste lesioni nel periodo postprimario, ma possiamo affermare che verosimilmente questi batteri sono partiti dal polmone nel periodo primario. Quindi noi diremo che la miliare è uno dei quadri del periodo postprimario ma sapendo che la lesione in realtà è indotta nel periodo primario, e la vediamo clinicamente nel postprimario.Facciamo un riassunto generale. Il micobatterio giunge ai polmoni per via respiratoria; noi possediamo delle difese naturali nei suoi confronti e abbiamo la capacità di schedarlo, cosa che avviene in 2-3 settimane. Tutto ciò che accade prima della schedatura è TB primaria. Quando il micobatterio arriva nell’alveolo, suscita una risposta infiammatoria che sarà di tipo essudativo, con una componente essudativa siero-fibrinosa e gelatinosa di colorito particolare, e una componente cellulare, inizialmente neutrofili e poi macrofagi, che formano il tubercolo. All’interno vi sono i fibroblasti che giustificano la guarigione anatomica. La flogosi, inizialmente essudativa, vira in produttiva e poi si ha la guarigione. La guarigione è l’evoluzione normale del complesso primario, che comprende flogosi essudativa e produttiva, ma vi può essere un’evoluzione anormale. Rispondiamo alla domanda: evoluzione anomala del complesso primaria. Premessa: la TB si presenta dal punto di vista morfologico come lesione essudativa che vira a produttiva e che guarisce con 4 possibili meccanismi: restitutio ad integrum, fibroso, fibrocalcareo, necrotico incapsulato, a seconda del tempo che ci è voluto per la riparazione. Tutto ciò è evoluzione normale. L’evoluzione anormale, oggi, non è frequente e avviene in età avanzata (patomorfòsi di queste lesioni). Se la lesione rimane essudativa e non vira in produttiva, non rimarrà delle stesse dimensioni e si estenderà; il focolaio aumenterà le proprie dimensioni fino ad interessare un intero lobo: polmonite lobare. Il focolaio essudativo, crescendo, va incontro a necrosi e se questo materiale necrotico ha un drenaggio adeguato si forma la caverna, che si definisce una “malattia nella malattia” perché adesso abbiamo un vero e proprio contenitore in cui stanno conservati i micobatteri e ce il drenaggio c’è da

questa zona i micobatteri diffondono prima nei bronchi (broncopolmonite) e poi in circolo (forme extrapolmonari essudative primarie). Le forme produttive non fanno parte delle evoluzioni anomale, ma noi sappiamo che dei micobatteri nel periodo primario attraverso il circolo se ne vanno in altri campi polmonari, a volte in una zona ben delimitata, altre volte interessano tutto il polmone (miliare); ciò avviene nel periodo primario ma clinicamente si manifesta in una fase successiva, quella postprimaria. Il passaggio in circolo di micobatteri in un soggetto che non si difende adeguatamente è un dramma: sono delle forme essudative generalizzate mortali, che portavano a morte neonati e bambini piccoli; si tratta di forme più o meno estese, sempre a carattere essudativo-necrotizzante, con tendenza alla formazione caverne. Era anche difficile che si arrivasse a questo, perché già per morire bastava che si formasse la caverna polmonare. Il nome che si dava a queste localizzazioni periferiche era “forme essudative generalizzate precoci”, e ciascuna in passato, quando non si aveva una visione unitaria della malattia, faceva capitolo a sé.Domanda di un ragazzo: come distinguiamo la caverna primaria da quella che si forma nel periodo postprimario? Risposta del prof: oltre all’interessamento linfonodale (legge di Parrot), il quadro clinico è evidentissimo. Chi è colpito dalla TB primaria in maniera clinicamente evidente? Soprattutto i bambini. Dov’era la tragedia della TB? Rispondendo alla domanda del collega anticipiamo, apriamo la porta per la TB postprimaria, di cui parleremo in una delle prossime lezioni. Bambini con questo quadro e le caverne: la diagnosi era abbastanza semplice. Ma la TB non era questo, che cos’era la TB? Abbiamo detto che il complesso primario è clinicamente silente, e anche in passato era così, adesso di più, in passato la malattia aveva maggior frequenza, ma cmq il complesso primario era clinicamente silente. La TB era quindi qualcosa che avveniva nel periodo postprimario. Noi abbiamo detto che il viraggio essudativo produttivo avviene con maggior rapidità nel periodo postprimario, ma dipende tutto da come il soggetto si difende. Immaginiamo che il soggetto abbia una carenza di difese. Se il soggetto non si difende adeguatamente c’è il rischio che la lesione possa essere essudativa. Si ha un piccolo focolaio essudativo, per un motivo ignoto in genere in sede subclaveare, l’infiltrato tisiogeno; la necrosi, determinando la formazione di caverne, danneggiava il tessuto ma anche una struttura importantissima che si trova lì (non si sente, il prof la sospira….). Si tratta non di un bambino ma di un adulto o giovane adulto, ossia di un soggetto che aveva già schedato il germe. Oggi per fortuna non la vediamo più la TB postprimaria, questi quadri di apertura non ci preoccupano più, ma una volta senza antibiotici era veramente un dramma perché si formava la caverna, che era una malattia nella malattia e non c’era modo di arrestare la malattia; cosa si poteva fare? Mettere il coperchio alla caverna, chiuderla, con uno pneumotorace terapeutico. La differenza fra la caverna precoce e quella in fase avanzata è importante dal punto di vista della terapia: quella iniziale con lo pneumotorace si poteva far collabire, mentre per quella che aveva una fibrosi non c’era niente da fare, non era possibile intervenire. Oggi di tutto questo, grazie all’uso degli antibiotici, noi non vediamo niente, e per questo parliamo di patomorfòsi della malattia. La TB postprimaria ce l’aspettiamo produttiva, anzi fortemente produttiva e circoscritta, caratterizzata da un insieme di granulomi che costituiscono il quadro clinico circoscritto del tubercoloma; se invece la lesione diffusa è meno rilevante, ci aspettiamo dei granulomi che vanno in fibrosi diffusa, e quindi oggi la TB se non è tubercoloma è una fibrosi polmonare. Vedete com’è cambiato drammaticamente il quadro? Oggi per noi la TB è un tubercoloma, da non scambiare con un adenocarcinoma a palla, oppure è una fibrosi polmonare a cui subentrerà un cuore polmonare cronico.

Marina Allegro

LEZIONE PROF. ARAGONA 09-05-11

METAPLASIE INTESTINALI o ESOFAGO DI BARRET

L'esofago di barret è una metaplasia intestinale ed è una condizione patologica molto frequente. Le regioni del corpo che interessa sono l'esofago, lo stomaco e la stria zeta. La parete dell'esofago è costituito da epitelio squamoso, poi c'è la lamina propria e la muscolaris mucosae, poi sotto la muscolaris mucosae c'è la sottomucosa ed infine la tonaca muscolare propria. L'epitelio squamoso presenta le papille e le creste interpapillari. È importante valutare l'altezza delle papille, lo spessore delle cellule staminali orientate in senso squamoso e lo spessore dello strato basale. ESOFAGITE DA REFLUSSO: tale esofagite da reflusso ha a che vedere con la metaplasia intestinale ( o malattia di barret o esofago di barret). Prima di tutto, cosa determina il reflusso? Il reflusso è determinato da una anomalia funzionale dello sfintere gastroesofageo che si verifica soprattutto in corso di ernia iatale. Cosa passa dallo stomaco all'esofago? Passano i succhi gastrici ma non solo, infatti se è alterato lo sfintere pilorico può risalire anche la bile. Cosa succede se il succo acido passa nell'esofago? Ci sarà un danno della mucosa esofagea che è un epitelio piatto pluristratificato. Ma perché la mucosa gastrica non subisce danni da tali succhi gastrici? Prima di tutto perché la mucosa gastrica ha un epitelio colonnare(?), poi perché è presente la barriera mucosa gastrica e poi perché c'è la produzione di muco. Cmq il danno che l'esofago subisce dal reflusso dei succhi gastrici è un danno chimico che determinerà l'innesco di un processo flogistico. Infatti i primi elementi che verranno immediatamente richiamati in seguito al danno saranno i neutrofili ed in minima parte gli eosinofili. Poi ci sarà anche un tentativo di riparazione che è prolungato nel tempo. Quindi tale esofagite da reflusso è una malattia cronica, produttiva, caratterizzata da fenomeni di riacutizzazione (tali riacutizzazioni in istologia si chiamano attivazioni) e da importanti processi riparativi e rigenerativi (che consistono soprattutto in un aumento di spessore delle cellule dello strato basale). Quindi tale esofagite da una flogosi cronica e vagamente attivata (ossia con riacutizzazioni) Infatti il problema della malattia non è la lesione in se per se, ma è la cronicità della malattia.

Cosa si vede all'esame microscopico durante una esofagite attiva? È possibile evidenziare la presenza di neutrofili (visibili come cell con due palline ravvicinate) a livello dell'epitelio squamoso dell'esofago. Invece come si fa a valutare la cronicità? Si valuta andando a valutare la presenza di cellule con nucleo unico e rotondeggiante tipico dei linfociti. Ora il prof ci fa vedere una immagine dove ci sono i tipici segni di una fase essudativa acuta ed i tipici fenomeni riparativi: in tale immagine non c'è nulla di preoccupante dal punto di vista morfologico però a livello dell'epitelio squamoso è possibile evidenziare la presenza degli eosinofili che sono ancora più specifici dei neutrofili per fare diagnosi di esofagite acuta (anche se ancora oggi non si conosce il motivo). Inoltre è possibile evidenziare delle papille che si spingono molto in alto e ciò è un elemento tipico dei processi riparativi. Inoltre lo strato basale appare ispessito e con limiti mal definiti, infatti sconfina con lo strato spinoso (ossia con lo strato cellulare di pavimento dell'epitelio squamoso), ciò è dovuto al fatto che le cellule dello strato basale proliferano e stanno tentando di riparare il danno e quando è presente una attiva proliferazione il rischio di errori genetici è molto elevato. Quindi tali segni ci permettono di fare diagnosi di una lesione essudativa

associata a fenomeni rigenerativi (ossia di una esofagite attiva con processi rigenerativi). Come possiamo suddividere le esofagiti? Si fa una suddivisione in gradi, poi si valuta la presenza di erosioni, di ulcerazioni o eventualmente le riparazioni macroscopiche con fibrosi. Infatti ora ci fa vedere delle immagini dove:

- Prima immagine: vediamo un epitelio con molti neutrofili. Infatti è una esofagite attiva ma severa e quando è severa c'è un danno dell'epitelio squamoso e tale danno di solito è una erosione superficiale;

- seconda immagine: è presente una lamina propria con poche cellule infiammatorie (solo qualche linfocita o plasmacellula) però è possibile evidenziare uno strato basale ispessito che indica l'innesco di processi riparativi-rigenerativi. Inoltre un altro segno importante sono le mitosi. Infatti il compartimento proliferativo (che normalmente è monostratificato) si spinge fino in alto dove dovrebbe essere il compartimento differenziativo. Tali mitosi possono essere evidenziate grazie alla presenza di un 'buco' che è al centro della cellula dove sono presenti tutti i cromosomi attaccati e sovrapposti, inoltre tali cromosomi appaiono come tante spicule. Non è facile valutare le mitosi infatti in tanti organi quando bisogna valutare le mitosi bisogna valutare solo quelle che sono indiscutibilmente riconoscibili;

- ora il prof ci fa vedere un’altra immagine in cui è presente un nucleo atipico perchè enorme. Infatti quando sono presenti i fenomeni rigenerativi, compaiono delle pseudo atipie che non dobbiamo scambiarle per tumori. Ciò accade, per esempio, attorno alle ulcere gastriche, infatti l'anatomo patologo non deve mai fare diagnosi di cancerizzazione di una ulcera gastrica se non è sicuro al 100%, perché le alterazioni morfologiche che insorgono sui bordi in rigenerazione sono numerose. Quindi la presenza di nuclei atipici sono un altro segno di processi riparativi;

- ora vediamo una immagine endoscopica in cui sono presenti delle 'lingue color salmone' che si dipartono dalla giunzione esofago gastrica e tra una lingua e l'altra è presente una tipica striatura grigia-rossa. Ciò è dovuto al fatto che da una parte abbiamo l'epitelio squamoso spesso e i vasi quindi sono più lontani, dall'altra l'epitelio è meno spesso (ossia di tipo ghiandolare e non squamoso). Quindi, quando troviamo un tipo di epitelio in una zona in cui non ci dovrebbe stare possiamo dire che ci troviamo di fronte ad una metaplasia. Quindi trovare delle lingue color salmone significa che c'è una metaplasia. Questo è un reperto endoscopico fondamentale, infatti se l'endoscopista vede questo quadro e l'anatomo patologo vede istologicamente una metaplasia si fa diagnosi di esofago di barret. Però se l'endoscopista vede questo quadro ma istologicamente non è possibile vedere la metaplasia, allora non si può fare diagnosi di esofago di barret. Anche nel caso in cui endoscopicamente non è possibile evidenziare nulla ma istologicamente c'è qualche cellula metaplastica, non si può fare diagnosi. Quindi ci vuole una concordanza assoluta tra quadro endoscopico ed istologico per fare diagnosi.

COSA DETERMINA IL PASSAGGIO DALL'ESOFAGITE DI REFLUSSO ALLA METAPLASIA?

Le cellule indifferenziate dello strato basale quando entrano in contatto con i succhi acidi (o bile) capiscono che non devono generare un epitelio di tipo squamoso ma un epitelio di tipo diverso.

Infatti ricevono un segnale genetico che porta ad una strutturazione diversa, ossia di un epitelio ghiandolare muco-secernente, infatti tale epitelio risponde meglio alle esigenze contro l'acido cloridico e siccome c'è il passaggio da un epitelio all'altro si parla di metaplasia. Tale metaplasia può essere di vari tipi :

12. METAPLASIA DI TIPO GASTRICO: dello stomaco ricordiamo il fondo ed il corpo che hanno una struttura con ghiandole tubulari semplici rivestite da cellule parietali(che producono Hcl) e cell principali. Questo non è un buon epitelio da mettere a posto di quello squamoso, infatti in corso di esogago di barret ritroviamo l'epitelio tipico dell'antro e del piloro che è costituito da ghiandole tubulari ramificate che producono soprattutto muco. Quindi se c'è metaplasia esofagea ritroviamo un epitelio muco secernente di tipo antro pilorico. Come è fatta la cellula del rivestimento gastrico che produce muco? È una cellula cilindrica con ricco citoplasma con il nucleo alla base ed il muco all'apice e per muco intendiamo i proteoglicani ed i lipopolisaccaridi. Tali proteoglicani sono neutri e per visualizzarli si può effettuare una colorazione pas positiva o pas acida dove la pas positiva mette in evidenza il muco neutro mentre la pas acida mette in evidenza il muco acido (ossia proteoglicani neutri e proteoglicani acidi). Quindi se c'è metaplasia di tipo antro pilorico cosa troveremo a livello esofageo se si effettua una biopsia su quelle lingue color salmone? Troveremo un epitelio ghiandolare muco secernente dove il muco è all'apice delle cellule e se coloriamo con il pas ci accorgiamo che è pas positivo mentre se si effettua una colorazione con l'acido è acido negativo. Cmq se si presenta questo tipo di metaplasia tutto sommato non è rilevante dal punto di vista prognostico.

13. METAPLASIA DI TIPO INTESTINALE: invece se la metaplasia è di tipo intestinale che succede? Dal punto di vista morfologico possiamo valutare se tale metaplasia ricorda il tenue o il crasso. Infatti se ricorda il tenue vediamo i villi e se i villi non sono presenti ci possiamo orientare verso una metaplasia di tipo crasso. Dal punto di vista diagnostico queste due forme sono peggiori dell'antro-pilorica e la metaplasia di tipo crasso ha una prognosi peggiore rispetto a quella di tipo tenue. Inoltre in questo caso il muco non si dispone all'apice della cellula ma si dispone a calice, infatti queste cellule le chiamiamo 'caliciformi' e tale muco sarà acido e non si colora con il pas ma si colora con l'acido.

QUINDI ricapitolando le domande che un anatomo patologo si deve porre sono le seguenti: L'epitelio è normale e c'è solo una flogosi? Allora si parla di esofagite. è presente un epitelio che ha sostituito un altro? Allora si parla di metaplasia e

quindi di esofago di barret. e che tipo di metaplasia è? Gastrica o intestinale? E se è intestinale è di tipo tenue o

di tipo crasso?

Inoltre una volta che l'endoscopista evidenza queste lingue rosso salmone e si effettua una biopsia ed il tutto viene posto alla osservazione dell'anatomo patologo, quest'ultimo dovrà valutare se c'è una esofagite e se è attiva e l'entità dei fenomeni riparativi ed eventualmente metaplastici.Quindi, visto che la metaplasia di tipo crasso è la più importante, se si evidenzia questo tipo di metaplasia la prima cosa da effettuare è la ricerca delle cellule cancerogene, infatti trovare cellule caliciformi accanto a cellule 'assorbenti' nella struttura normale del colon ci permette di evidenziare quello che gli americani chiamano 'epitelio colonnare specializzato'. Infatti solo la presenza di un epitelio colonnare specializzato di cellule caliciformi ci fa dire che è un esofago di barret. Infatti per molti medici il termine barret indica la presenza di un epitelio colonnare specializzato. Ma cosa si intende per 'epitelio colonnare specializzato'? Si intende la presenza di cellule caliciformi acido positive accanto a cellule assorbenti. Quindi se all'esame endoscopico si vedono tali lingue rosso salmone e l'anatomo patologo evidenzia questo epitelio colonnare specializzato, la diagnosi è barret ossia esofagite con metaplasia intestinale tipo crasso o tipo tenue. Se invece all'esame endoscopico

ci sono le lingue color salmone, ma a quello istologico non c'è metaplasia, allora è un pz che deve essere messo in follow-up. Se invece l'endoscopista non vede nulla ma l'anatomo patologo evidenzia qualche cellula caliciforme, non si può comunque fare diagnosi di barret.Cmq la metaplasia intestinale a livello della giunzione gastro-esofagea è per definizione una lesione reversibile, però il problema non è legata alla lesione in se per se ma alla causa che ha determinato tale metaplasia. Infatti se la causa non viene corretta si possono accumulare mutazioni su mutazioni e quindi andare incontro ad un processo cancerogenico.CLASSIFICAZIONE delle METAPLASIE INTESTINALI di TIPO TENUE O DI TIPO COLON: possono essere suddivise in:

1. mature o complete;2. immature o incomplete;

Nella metaplasia di tipo colon (o di tipo crasso) il rischio è maggiore rispetto al tenue e le forme incomplete sono più pericolose rispetto alle complete. Che cosa intendiamo? Queste cellule basali che si differenziano a volte formano il rivestimento del tenue, altre volte il rivestimento del colon ed il rivestimento del colon normale è fatto da cellule caliciformi ed assorbenti. A volte, però, tali cellule basali non prendono una linea differenziativa chiara e quindi possiamo ritrovare simultaneamente le cellule dello stomaco e quelle del colon. Quindi quando parliamo di metaplasia di tipo colon incompleta che cosa vuol dire? Che vediamo accanto a cellule assorbenti ed a cellule caliciformi ( tipiche del colon), vediamo delle cellule cilindriche con muco apicale, cosi facciamo una colorazione pas-acida che evidenzia le cellule caliciformi(acido positive) ed una colorazione pas positiva che ci permette di evidenziare il muco apicale. Se si ritrova questo tipo di reperto la metaplasia è detta incompleta o immatura ed ha una prognosi peggiore in quanto c'è un maggior rischio di andare incontro ad errori genetici.

QUINDI alla fine di tutto qual è lo scopo dell'anatomo-patologo? È ricercare la 'displasia' che non è altro che una alterazione della differenziazione che sia documentabile morfologicamente con la comparsa di atipie che non siano però le atipie conclamate del cancro. Quindi, di fronte ad un determinato quadro patologico in cui si evidenzia una metaplasia, possiamo dire che tale metaplasia è un barret ma ciò non basta. Infatti bisogna anche valutare la presenza della displasia e se è presente dovrò dire di che grado è perché la terapia varia in base al grado.

QUINDI ricapitolando, per barret intendiamo epitelio colonnare specializzato ma questo non basta infatti per valutare la gravità bisogna evidenziare la presenza di displasia e se è presente di che grado è. Quindi se dico barret dico poco, però se dico che c'è metaplasia intestinale con displasia media e focale o con displasia severa ed estesa la definizione è molto più corretta.

Quindi alla fine le domande da porsi sono le seguenti:1. c'è una esofagite? Si. Ed è cronica, più o meno attiva e con fenomeni riparativi(quindi

si valutano le papille e lo spessore della membrana basale)?2. C'è metaplasia? Se è presente, tale metaplasia è di tipo gastrico o intestinale?3. Se è intestinale, tale metaplasia è di tipo tenue o di tipo crasso o colon?4. Tale metaplasia è incompleta o incompleta?5. Se c'è metaplasia possiamo parlare di esofago di barret ma questo non basta, infatti

bisogna valutare se c'è displasia e se è presente bisogna sapere quanto è estesa.

a ciascuna di queste risposte corrisponde un follow-up particolare ed una terapia particolare.

GASTRITIDice il prof che le esofagiti e le gastriti hanno molti punti in comune e quindi è opportuno prenderle in considerazione contemporaneamente. Cmq il prof esordisce dicendo che lo stomaco si taglia

sempre lungo la grande curvatura per cui sezionato ha grosso modo l'aspetto di una freccia. Perché è sezionato sempre lungo la grande curvatura? Perché più spesso i processi patologici interessano la piccola curvatura e per questo si taglia dall'altra parte. A livello della piccola curvatura infatti è presente la 'strada maestra' dove passa tutto il contenuto gastrico.Cmq, normalmente in uno stomaco ci sono cellule infiammatorie? Si, infatti una delle difficoltà diagnostiche principali è il saper riconoscere quante cellule infiammatorie sono presenti normalmente e quante invece sono presenti in corso di gastrite, quindi da ciò si capisce che qualunque studio sulle gastriti è praticamente privo di significato perchè ci manca la valutazione di base sulle situazioni infiammatorie reali a meno che non abbiamo le biopsie, quindi gastrite e dispepsia non sono la stessa cosa. Se proviamo a fare una anamnesi ad una determinata popolazione, circa l'80% di questa pensa di avere una gastrite o perlomeno una esofagite da reflusso. Cmq nel caso in cui ci sia un danno vero della mucosa gastrica, tale danno è accompagnato dalle dispepsie.

CLASSIFICAZIONE DELLE GASTRITI:distinguiamo gastriti acute e croniche, ma quelle che più ci interessano sono le croniche. Inoltre possiamo distinguere altri due tipi:

1. infettive: da virus, miceti, parassiti, batteri ed in particolare da H.pylori;2. non infettive: da cause fisiche (fumo di sigaretta, abitudine di mangiare cibi particolarmente

caldi), chimiche (si dividono in esogene ed endogene e le esogene sono farmaci e fumo), immunitarie.

E' molto importante questo tipo di classificazione perché si avranno delle ripercussioni a livello terapeutico.

EPIDEMIOLOGIA DELLE GASTRITI: sono molto frequenti anche se non possiamo determinare la frequenza in maniera esatta perché la gastrite è una lesione documentata morfologicamente e quindi la diagnosi di gastrite si può effettuare solo dopo prelievi bioptici. Quindi anche se prendiamo in considerazione il disturbo clinico caratteristico che è la dispepsia, questa da solo non ci permette di fare diagnosi di gastrite. Si verificano soprattutto con il progredire dell'età.

PATOGENESI DELLE GASTRITE: le dividiamo in primitive e secondarie. Di solito le gastriti sono primitive ed è la continuità che è il meccanismo principale.

STUDI SPERIMENTALI: tali studi risalgono a 30 anni fa quando si iniziò a parlare di H.pilori (che all'epoca si chiamava in un altro modo: campilobacter pilori). Tali studi consistevano nell'esaminare circa 1200 pz alle quali si metteva in evidenza l'H.pilori a livello dell' antropilorico, si ricercavano le lesioni a livello anatomo patologico e poi si rivedevano i pz dopo 6-8 mesi di terapia con un antiacido. Cosa ne è risultato? Che nelle biopsie successive invece di riscontrare una eradicazione del batterio, addirittura si aveva una espansione del batterio, infatti la flogosi che prima era limitata all'antro pilorico, ora è estesa anche al corpo e al fondo. Quindi cosa mancava nella terapia? Mancava l'antibiotico, infatti quando l'h.pilory vedeva che l'ambiente non era più tanto acido a causa dell'antiacido esso si espandeva anche a livello del corpo e del fondo dello stomaco.

STRUTTURA DELLO STOMACO: è presente la muscolaris mucosae, ci sono ghiandole ramificate che sono chiare perchè contengono muco, poi ci sono le fossette gastriche.Distinguiamo cellule principali e parietali, ci sono ghiandole tubulari semplici anche se contorte a livello del corpo e del fondo dello stomaco.

H.PILORI: l'H.pilori si trova nel lume della ghiandola e difficilmente riesce ad attraversare le

giunzioni. Per visualizzare tale batterio si effettua la colorazione giemsa, infatti per un fatto osmotico si gonfiano e si vedono meglio perché diventano più gonfi e non perché si colora meglio. Tale batterio innesca un processo flogistico ed i primi leucociti a sopraggiungere sono i neutrofili che li vediamo nell'albero ghiandolare ramificato e nelle foveole(?). Quindi inizialmente abbiamo una flogosi superficiale ed essudativa. Tale flogosi cronicizza (infatti non si eradica facilmente) e quindi avremo una flogosi produttiva cronica con riacutizzazioni (come nelle esofagiti), quindi vediamo una flogosi linfocitaria e plasmacellulare (tali plasmacellule hanno il nucleo spostato da una parte e con attorno al nucleo un alone chiaro che rappresenta l'apparato di golgi) con un variabile numero di neutrofili a seconda dell'attivazione che è presente ed in più è evidente anche la presenza dell'H.pilori. Inoltre tali neutrofili sono presenti sia nella lamina propria sia nella ghiandola, ossia a livello dell'epitelio ghiandolare e ciò si chiama criptite (?) ed è proprio la presenza di tale criptite che ci permette di fare diagnosi di gastrite. Inoltre nei casi più gravi è possibile evidenziare anche degli "ascessi criptici" che si riscontrano anche in corso di retto colite ulcero-emorragica. A lungo andare la flogosi tende ad interessare più estesamente la mucosa. Inoltre se sono presenti molti neutrofili si può parlare di flogosi attiva. Quindi alla fine parliamo di una flogosi cronica, produttiva e con aspetti di attivazione.

Cmq se valutiamo la presenza di un solo quadro di flogosi cronica produttiva e attiva, non possiamo dire che ci troviamo di fronte a gastrite, infatti la gastrite è un quadro anatomo clinico ed un solo focolaio di flogosi non ci permette di fare diagnosi di gastrite, e ciò spiega il motivo per cui abbiamo bisogno di più prelievi. Infatti se in tutti i prelievi noi vediamo un quadro simile, la nostra diagnosi sarà di gastrite.

Ogni qualvolta vediamo follicoli nello stomaco dobbiamo sempre pensare che c'è un H.pilori.Cosa determina a lungo andare un processo flogistico cronico? Determina una gastrite cronica atrofica.

VARIE FASI DI UNA GASTRITE: inizialmente è presente una gastrite superficiale dove la flogosi è limitata alle foveole, poi si estende determinando una gastrite cronica non atrofica e dall'antro tale gastrite inizia ad interessare corpo e fondo con focolai multipli che determina una gastrite cronica multifocale (detta anche impropriamente gastrite cronica atrofica) e poi la gastrite cronica atrofica che è l'ultimo quadro. Quindi se il prof chiede qual'è l'estensione della gastrite nel contesto dello spessore della mucosa gastrica dobbiamo dire che inizialmente sarà superficiale, poi parliamo di gastrite cronica quando si estenda anche agli strati sottostanti della mucosa, poi se diventa multifocale è una gastrite ampiamente distribuita in superficie fino ad arrivare al quadro di atrofia gastrica. Ovviamente, come nell'esofago, se c'è flogosi cronica più o meno attiva insorgono alterazioni riparative-rigenerative. Quindi anche qui può insorgere una metaplasia di tipo tenue o di tipo colon, incompleta o completa. Quindi si ripete lo stesso discorso che si è effettuato a livello della giunzione gastro esofagea. Infatti se sono presenti villi parleremo di metaplasia intestinale, se sono presenti delle cellule caliciformi parleremo ancora di metaplasia intestinale e cosi via. Inoltre, come si presenta una mucosa atrofica? Si presenta con uno spessore ridotto.

QUAL E' IL PERCORSO EFFETTUATO DALL'H.PILORI? È lo stesso che abbiamo visto nelle varie fasi della gastrite. Infatti prima si trova a livello dell'antro e dà una gastrite superficiale, poi si estende anche nel corpo e nel fondo dello stomaco determinando una gastrite cronica multifocale (ossia dà lesioni multiple) ed è proprio nella fase di gastrite cronica multifocale che compare la metaplasia e proprio perché spesso lo spessore dell'epitelio è ridotto l'hanno chiamata impropriamente atrofica. Quindi le metaplasie intestinali si ritrovano soprattutto nella gastrite cronica multifocale impropriamente detta atrofica.

COME SI VALUTA UNA METAPLASIA? Si può valutare tramite delle tecniche di colorazione.

Infatti le ghiandole dello stomaco normale sono pas positive invece le ghiandole in fase di metaplasia sono acide positive con cellule caliciformi (quindi in questo caso c'è stata una metaplasia di tipo colon).

DISPLASIA: anche in questo caso è opportuno valutare l'insorgenza di una displasia. Un metodo per andare a valutare tale displasia è andare a valutare la presenza di una serie di punti neri tutti stratificati a livello delle ghiandole. Tali punti neri non sono altro che dei nuclei pseudopluristratificati presenti alle basi delle cellule caliciformi in corso di metaplasia di tipo colon. Tale pseudopluristratificazione è un segno di displasia intestinale. Alla fine si andrà contro all'adenocarcinoma e la sequenza che il medico deve interrompere è la seguente: metaplasia, displasia, cancro.

Quindi, cosa deve dire l'anatomo patologo all'endoscopista che fa le biopsie?1. innanzitutto deve dire la sede della flogosi (ossia nell'antro o nel corpo e nel fondo o nel

cardias): se la flogosi è presente solo nell'antro è facile che ci sia l'H.pilori, se è presente nell'antro, nel corpo e nel fondo abbiamo una lesione multifocale detta atrofica, se è presente solo nel corpo e nel fondo ma l'antro è normale? Il prof non ci ha voluto dare una risposta anzi ha detto che dobbiamo scoprirlo da soli;

2. si deve vedere se la gastrite è superficiale o diffusa nello spessore della parete;3. se è presente flogosi cronica (che naturalmente è presente) e la deve quantizzare, ossia se è

lieve, moderata o severa;4. se è presente l'attivazione e se quest'ultima è lieve, moderata o severa. Se è lieve i

neutrofili si ritrovano a livello della lamina propria, se è moderata parliamo di criptite, se diciamo severa parliamo di ascessi criptici

5. se il danno ghiandolare ha portato ad alterazioni, quali erosioni della mucosa o ad una atrofia. Tale atrofia si divide in lieve, moderata o severa, ma questo è un clamoroso errore perchè l'atrofia può essere solo in severa, mentre la lieve e moderata è chiamata ipotrofia ghiandolare.

SINTESI di TUTTO:il prof dice di immaginarci che all'esame ci pone la domanda "gastriti" come rispondiamo? È una flogosi della mucosa gastrica, poi dobbiamo prendere in considerazione la frequenza, l'età ed il sesso (quindi l'epidemiologia), poi dobbiamo prendere in considerazione l'eziologia ( che sarà di tipo infettivo o non infettivo), poi dobbiamo prendere in considerazione la patogenesi che di solito richiede poche spiegazione e di solito avviene per continuità dall'esofago allo stomaco. Dal punto di vista istologico la gastrite da H.pilori è caratterizzata dalla locazione del batterio nel lume ghiandolare sulla superficie cellulare e difficilmente attraversa i complessi di giunzione e se si vuole vedere bene il batterio si fa la colorazione con il giemsa. Inoltre quando arriva tale H.pilori esso si colloca innanzitutto a livello della mucosa gastrica dell' antro, perché proprio qui? Perché sta bene, sguazza nel muco e si difende dall'acido, però il nostro organismo risponde e ciò determina una flogosi essudativa con edema e neutrofili che si ritrovano a livello delle fossette gastriche e come chiamiamo tale gastrite? Gastrite subglaciale(?).

Quali sono le cellule che ritroviamo nella flogosi essudativa? Ci sono i neutrofili che giungono a livello della lamina propria attraverso i vasi, poi penetrano nella lamina propria e poi si dirigono verso il batterio, però prima devono superare l'epitelio ghiandolare e quando un certo numero di neutrofili sono presenti a livello dell'epitelio ghiandolare noi parliamo di criptite, poi andranno nel lume della ghiandola dove sono presenti i batteri ed in questo caso parleremo di ascessi criptici. Tale processo va avanti determinando un danno ghiandolare che può portare ad una erosione oppure può essere cosi esteso da portare alla ulcerazione oppure il danno può anche regredire anche se l'H.pilori è sempre lì. In questo caso si passerà da una flogosi essudativa ad una produttiva e quando si parla di flogosi produttiva si incontreranno linfociti, plasmacallule etcc. E quindi noi troviamo

linfociti e plasmacellule e neutrofili nella lamina propria oppure criptite oppure ascessi criptici. Tutto ciò inizialmente si avrà solo a livello superficiale, poi con il passare del tempo tale situazione va giù in profondità nella parete e si estenderà anche lungo tutta la superficie dello stomaco con la presenza quindi di focolai multipli ( gastrite cronica multifocale ed impropriamente atrofica, e perché propriamente atrofica? Perché contemporaneamente a questo tipo di gastrite ci saranno anche fenomeni di metaplasia intestinale, cmq a lungo andare può insorgere una situazione realmente atrofica). Ma se c'è tutto questo danno (erosioni,ulcerazioni etc..) ci saranno anche i meccanismi riparativi-rigenerativi e tali processi riparativi a volte ripareranno in maniera ottimale la mucosa, altre volte no e verrà creato un epitelio di tipo diverso e quindi otterremo la metaplasia che può essere di tipo tenue o di tipo colon, completa o incompleta. Naturalmente a ciascuno di questi quadri corrisponde una prognosi di tipo diverso ed una terapia diversa. Infine si va a valutare la cosa più importante ossia la presenza della displasia e vogliamo sapere quante è estesa ed altre cose (se è long o se è daily), infatti se c'è muco nell'apice cellulare allora si parla di displasia long daily, se invece non c'è più muco e addirittura la atipie sono evidentissime, la displasia sarà high daily.

Nel momento in cui le cellule delle ghiandole superano la membrana basale e si portano nella lamina propria, la sequenza gastrite-metaplasia-displasia-cancro si è attuata. Cosa si può fare per interrompere tale sequenza? Innanzitutto lo dobbiamo trovare tale H.pilori! E come? Innanzitutto dobbiamo valutare i pz più a rischio che sono quelli che presentano dispepsia ma in particolar modo dobbiamo prendere in considerazione soprattutto quei pz che presentano una modificazione della sintomatologia (ciò è molto importante), quindi la cosa più importante non è la presenza dei disturbi ma che tali disturbi si modificano significativamente nel tempo. Se un pz presenta tale caratteristica è un pz a rischio e quindi viene sottoposto alla gastroscopia. Bisogna effettuare parecchi prelievi bioptici altrimenti non è possibile fare diagnosi di gastrite, infatti si fa diagnosi di gastrite quando si riscontra la flogosi in tutti i prelievi perché è un quadro anatomo clinico. Dall'esame bioptico cosa si vuole sapere?

Se è presente il batterio; quanto è estesa la gastrite in superficie ed in profondità; se c'è flogosi produttiva e la sua intensità; se la flogosi è attiva e quanto attiva; se c'è metaplasia e soprattutto se c'è displasia. Se c'è solo metaplasia cosa facciamo?

Bisogna intervenire sul pz in maniera importante perché bisogna bloccare il processo. E se invece c'è displasia lieve che cosa possiamo fare? Seguiamo il pz più spesso ossia con follow up ravvicinati. E se c'è displasia severa che cosa facciamo? Dipende da dove è collocata la displasia severa, infatti se la displasia severa è nell'antro tutto sommato l' intervento si può fare ( però solo se siamo sicuri che sia una displasia severa), se invece è a livello del corpo e del fondo l'intervento è sicuramente più complesso. Quindi tutto ciò fa capire l'importanza di riuscire a raccogliere le variazioni di sintomi apparentemente banali quali la dispepsia, quindi quello che serve è la predisposizione all'ascolto.

Marco Alise

SBOB PROF ARAGONA lezione 12.05.11 Donata Carollo

MALATTIA CELIACA

che vuol dire celiaco? Vuol dire qualcosa di grande dimensioni (si riferisce al crasso). È un insieme di sintomi che si ricollegano al malassorbimento.

È una patologia abbastanza frequente ed il sesso femminile ha una maggiore predisposizione per questa situazione patologica.

MORFOLOGIA DELL'INTESTINO TENUE: perchè l'intestino presenta i villi? Perchè l'intestino è fatto da molte cellule e per poterle ospitare è necessario aumentare la superficie, quindi la presenza di questi villi è un meccanismo per ampliare la superficie. Quindi bisogna ricordare che questa superficie così ampia permette di assorbire molte sostenze, ma è pur vero che attraverso questa superficie si perdono molte sostanze.i villi sono costituiti da muscolaris mucosae, lamina propia e da un epitelio. La muscolaris mucosae non serve a far progredire il materiale luminale ma serve a mantenere in ordine la superficie.

In quale tratto della mucosa avviene la proliferazione cellulare? Esistono delle zone di proliferazione in profondità della mucosa (cioè a livello delle cripte) che portano alla produzione di cellule che poi man a mano che salgono verso l'alto si differenziano e quindi si dispongono sulla superficie del villo. Una volta terminata la loro vita si gettano sul lume. È quindi ovvio che tante cellule si formano tante ne devono morire. Quando le cose sono normali quindi si ritrovano i villi, al di sotto le cripte ghiandolari, poi al di sotto la muscolaris mucosae e poi la sottomucosa nella quale si ritrovano le cripte sottomucose. L'epitelio di rivestimento è composto da cellule caliciformi e da tante cellule cilindriche eosinofile. Le cellule eosinofili sono le cellule predisposte all'assorbimento, mentre il muco serve a far progredire il materiale intestinale. Man mano che si va verso il colon meno si deve assorbire, quindi diminuiscono le cellule assorbenti, però è necessario far progredire il contenuto. Quindi man mano che si va verso il colon aumentano le cellule caliciformi e diminuiscono quelle assorbenti. Inoltre nel colon non è necessario una grande quantità di cellule e quindi la mucosa tende ad appiattirsi. Questa è una condizione normale, quindi se riusciamo a vedere 4 villi uno di seguito all'altro possiamo essere abbastanza certi che non c'è una lesione del tenue.

All'interno del villo si vedono degli elementi di natura leucocitaria. Quanti ce ne devono essere normalmente? Non si sa, è l'anatomo patologo a sensazione che dice se siamo in condizioni di normalità oppure se è un fatto flogistico.

Tale malattia è abbastanza frequente ma non colpisce tutti, è necessaria quindi una predisposizione genetica. Gli aplotipi convolti dono DQ2 e DQ8. Questi soggetti rispondono in maniera anomala ad una parte del glutine e si chiama gliadina (è un piccolo peptide). Nella maggior parte dei soggetti questa viene eliminata invece questi soggetti predisposti si attiva una risposta anomala. Può essere una rispota umorale (Ab anti transglutamminasi) oppure una risposta di tipo cellulare, in quest'ultima intervengono sia i linfociti T helper (probabilmente con la produzione di INF γ) e i

linfociti T soppressor ( probabilmente stimolati dall'IL-15). Quindi nei soggetti predisposti la reazione immunitaria danneggia le cellule epiteliali, così intervengono gli helper e i soppressor e così si scatena il danno cellulare immunomediato. Cosa accade se queste cellule vengono distrutte con un meccanismo immunomediato? Se le cellule che muoiono possono essere rimpiazzate da una proliferazione a livello delle cripte, il numero delle cellule rimane costante, se invece la morte di queste cellule supera la capacità proliferativa ci saranno meno cellule. Se ci sono meno cellule ci sarà un villo ipotrofico (anche se si usa il termine atrofico). Quindi questi villi si accorciano perdendo la loro morfologia, fino a condurre ad una mucosa assolutamente piatto. Quindi ovviamente essendoci meno cellule ci sarà un malassorbimento con una manifestazione diarroica.

Solo questo può essere il problema? Il danno può essere anche a livello delle cripte e quindi una compromissione dell'attività proliferativa. Quindi la spiegazione dell'atrofia può essere o epiteliale oppure può essere a livello delle cripte. Quindi l'anatomo patologo può accorgersene valutando se le cellule sono in fase di proliferazione, esiste un marker per vedere se le cellule sono in proliferazione ed è KI67. Quindi se il danno è epiteliale c'è un aumento della proliferazione, se il danno è a livello delle cripte l'attività proliferativa sarà compromessa.

MORFOLOGIA PATOLOGICA: non ci sono più villi e ci sono tanti elementi infiammatori. Si possono vedere tante cripte e si vedono molti linfociti intraepiteliali che sono i soppressor. Trovare tanti linfociti intraepiteliali che costituiscono alme no il 25% dei nuclei totali ci fa dire che c'è una linfocitosi intraepiteliale. Questo è un segno aggiuntivo della malattia celiaca. Se non si possono contare i linfociti si valuta se queste cellule sono CD3+, se sono positivi si tratta di linfociti.Quindi:

- l'assenza dei villi- l'aumento delle cripte - e la linfocitosi intraepiteliale- la ricca presenza infiammatoria a livello della lamina propria

sono segni della malattia celiaca.

Basta avere questo quadro per dire che c'è una malattia celiaca? No. Perché sono necessari segni clinici e di laboratorio.

Cosa provoca il malassorbimento? Nei bambini un alterato sviluppo, negli adulti provoca la perdita di peso. Il nostro organismo si adatta a qualsiasi situazione, quindi è importante non confondere una sindrome da malassorbimento con un problema sociale, cioè una alterata reattività agli alimenti. Quindi un soggetto dice che quegli alimenti gli fanno male, non li mangia e quindi l'organismo sia adatta, quindi l'organismo si adatta a digerire altri alimenti, quando il soggetto ad esempio mangerà di nuovo il pomodoro, l'organismo non sarà in grado di digerirlo e quindi il soggetto si convince realmente che quell'alimento gli fa male e non lo mangia. Poi questo potrà essere fatto per tanti altri alimenti e quindi si viene a creare una condizione che niente può essere digerito.

DIAGNOSI: si faceva una dieta priva di glutine e si vedeva se la situazione migliorava. Poi si faceva un test di stimolazione e si vedeva se la situazione peggiorava. Oggi la situazione è diversa perché si usano anche dei test di laboratorio e quindi si ricercano gli Ab anti transglutamminasi, poi si fa la biopsia e si può arrivare ad una diagnosi.

Cosa accede se persistono i sintomi? Si può andare incontro ad un linfoma T.

Ora il prof fa vedere un'immagine: dove non ci sono i villi ma c'è tantissimi puntini neri, cioè linfociti, talmente tanti da sovvertire la morfologia.

Queste cellule stanno aggredendo la struttura presistente. Faccio il CD3, risulta positivo. Quindi tutti quelli che si vedono sono linfociti atipici. La diagnosi è di linfoma T associato a malattia celiaca. Quindi nel circa 10% dei casi si può avere compromissione del sistema immunitario. Non è solo una compromissione funzionale, perchè c'è uno stimolo proliferativo continuo e questo di per sè induce alla formazione di errori genetici.

Ora il prof fa una digressione sui tumori:Nel tumore aumentano le mitosi, e quindi pensiamo che siano tante le cellule che proliferano. Il problema potrebbe anche essere un altro e cioè che c'è qualche problema nelle mitosi, per cui una volta che si attuano c'è un inceppamento per cui si allunga il tempo della mitosi. E quindi per capire qual è il problema utilizziamo il KI67, perché ci fa capire quante cellule proliferano in tumore. Questo dato è fondamentale quando si parla di tumore perché le cellule sensibili al chemioterapico sono quelle che proliferano. Quindi ad esempio abbiamo 2 k mammari, uno G1(questo prolifera poco) e uno G3 (in questo ci sono tante mitosi. Sarà più sensibile al chemioterapico quello G3. Quindi paradossalmente maggiore è la frazione di proliferazione più facilmente trattabile è il tumore anche se sono tumori tremendamente aggressivi (rabdosarcomi, seminomi testicolari, k midollare del testicolo).

Lezione Aragona 23-05-2011Tumore del crasso

Questo è un tumore estremamente frequente. Quello che mangiamo rappresenta, come già ci siamo detti tante volte, un problema non indifferente. L’alimentazione troppo raffinata è sicuramente responsabile di buona parte della cancerogenesi del crasso. Ricordate che in una buona dieta ci devono essere le scorie, è fondamentale.Intanto vi ricordo che crasso non è la stessa cosa di colon rettale. Crasso è più che colon rettale, e sicuramente non suona bene ma suona sicuramente meglio di grosso intestino, noi prendiamo le cose peggiori degli americani. E allora cerchiamo di rispondere a questa domanda, voi capite che il rilievo pratico di questo interrogativo è notevole. Se quello che abbiamo detto provoca una risposta alternativa, dalla mucosa normale si passerà al polipo con il suo asse e poi al carcinoma. E’ chiaro che se questo è vero il nostro compito è quello di interrompere questa sequenza. Ormai sappiamo benissimo che il cancro è un processo a tappe, è una somma di errori genetici, di mutazioni genetiche. Queste mutazioni genetiche possono coinvolgere gli oncogeni, i protoncogeni o gli oncosoppressori, acceleratore e freno, né più né meno. In una macchina voi sapete benissimo che non si può stare col piede sempre sull’acceleratore o col piede sempre sul freno, sono dei pedali che vanno toccati per un tempo previsto. E’ quello che succede anche nelle cellule del nostro organismo, l’attività dei protoncogeni e degli oncosoppressori deve essere limitata nel tempo. Quando ci sono delle mutazioni e gli oncosoppressori restano inattivi allora si sviluppa il cancro. In particolar modo se stiamo sempre col piede sull’acceleratore voi capite che la proliferazione neoplastica si attua facilmente, se si rompe il freno, l’oncosoppressore, si avrà lo stesso effetto. Peggio ancora se tutte e due le cose sono vere. E nel colon pare che si sia riusciti a decifrare quali siano le alterazioni genetiche, ma sia chiara una cosa, sono le più frequenti, non tutte necessariamente presenti, e soprattutto non è necessariamente questo che trovate sui libri. In particolar modo c’è un modello carcinogenetico di questo tipo: colon, mutazione dell’APC, si formano dei polipi, se su questi c’è una mutazione al RAS o al DCC i polipi crescono, se poi su questi ancora si sovrappongono mutazioni p53 o altre si sviluppa il cancro. Attenzione quando trovate sui testi “addizionali”, non pensate che le altre sono importantissime e queste addizionali non importa se ci sono o non ci sono. No, di solito le altre rappresentano il 5% e le addizionali il 95%, quindi quelle addizionali dovrebbero essere gigantesche.

Avete presente che cos’è il gene APC? Un gene che ha a che fare con le caderine, e con la beta-caderina. Quando studiate queste cose cercate di semplificare, di raffigurarle a qualcosa di a noi più noto. Grosso modo significa questo, guardate come sono seduti questi tre colleghi, vedete, hanno le braccia così, non si debbono toccare. Queste braccia ce le hanno anche le cellule, il braccio è la caderina. Quando vede che c’è spazio si allarga e dà comunicazione alla beta-caderina dice “guarda, tu fattore di trascrizione puoi cominciare a proliferare perché c’è spazio”. Se invece si toccano no, non possiamo proliferare. Al di sopra di questo sistema c’è il gene APC. Se questo è mutato il meccanismo salta e invece di esserci 3 cellule ce ne sono 50, e si è attuata la cancerogenesi.

E il RAS a cosa lo possiamo paragonare? Il RAS è come una toppa messa sulla membrana cellulare. Quando è alterato la toppa sta sempre aperta e possono entrare tante molecole all’interno della

cellula.

P53 è il freno cellulare. Se uno vuole portare una macchina a riparare dal meccanico non la può portare a tutta velocità, il meccanico sale sul nostro freno e cerca di ripararla, si deve fermare. Quindi deve frenare la macchina. P53 è il freno cellulare, se muta la conseguenza è una proliferazione cellulare.

Ecco alcuni esempi di alterazioni genetiche che sopravvengono nel cancro del crasso. L’anatomopatologo deve identificare morfologicamente le tappe biologiche della cancerogenesi, le classifica sotto forma di displasia, la displasia è l’alterazione delle differenziazione documentabile morfologicamente, con comparsa di atipie che non sono però le atipie conclamate del cancro. Displasia moderata e severa, oggi si tende a distinguere displasia low grade e high grade, due invece che tre, perché tre per una curva gaussiana spinge l’anatomopatologo a sistemarsi nel mezzo, a dire sempre moderato piuttosto che lieve o severo, se invece gli diciamo low o high allora deve prendere una decisione. Come facciamo a dire che c’è displasia? Le ghiandole del colon sono tubulari semplici, questi pallini rossi indicano il muco, i nuclei sono piccoli e alla base. Guardate cosa accade nella displasia lieve. Il muco è ancora prodotto ma i nuclei si portano su più piani, pseudo stratificazione, clouding. Nella displasia moderata si tende alla produzione di muco, nella displasia severe le atipie diventano ancora più evidenti. Vi accorgerete da questo che io vi ho detto che non esistono regole matematiche, non è che se la glicemia è 126 mg alla seconda ora facciamo diagnosi, qui la domanda è: che cosa ti sembra? L’anatomopatologo risponde moderato, lieve, severo, capite che ci può essere una variabilità soggettiva nella diagnosi anatomopatologica. E allora se io vi chiedo displasia, pseudo stratificazione, clouding, come distinguo la lieve dalla moderata dalla severa? Nella lieve c’è ancora attività mucosecernente, nella moderata sparisce, nella severa le atipie sono marcate.

Somma di mutazioni genetiche, a un certo punto più cellule entrano in fase di proliferazione, ma non sono cellule francamente maligne, cioè non hanno la capacità di infiltrare. E allora se ci sono più cellule cosa dobbiamo fare? Le ghiandole tubulari semplici basteranno a raccoglierle? Ci vuole più spazio. E allora come saranno le ghiandole, tubulari semplici? Cominciano a ramificarsi.Nella displasia le cellule aumentano di numero, comincia la ramificazione. Che cosa accadrà alla lunga? Queste ghiandole che si ramificano, le cellule che aumentano di numero ma non infiltrano che cosa faranno, lasceranno un profilo piano della mucosa, oppure comincerà a formarsi una rilevatezza che aggetta nel lume? Ovviamente questa seconda realtà, qualunque rilevatezza che c’è di norma nel lume di un organo cavo si chiama polipo.

E allora possiamo rispondere alla domanda iniziale: il cancro insorge su polipi preesistenti? Qual è il precursore del cancro? è la displasia, la displasia prima di infiltrare forma polipi, morale della favola: quasi tutti i cancri del cancro insorgono su polipi preesistenti. Se questo è vero, è intuitivo che da questo momento il nostro impegno per interrompere la sequenza è quello di diventare pescatori di polipi.

Guardate le ghiandole tubulari semplici, il polipo diventa rilevato, questo è un polipo macroscopicamente sessile, questo peduncolato. Cominciamo a capire qualcosa sulla macroscopia, dapprima la lesione piana, poi una rilevatezza sessile o peduncolata, e poi che cosa accade di questo polipo crescendo? Guardate, immaginate che le mie dita siano dei polipi tubulari, questo polipo va crescendo, man mano che va crescendo che cosa succede, come diventa? E allora i polipi possono essere tubulari o villosi. E’ importante sapere che un polipo può essere tubulare o villoso? Se uno dei due si comporta peggio quale? Il villoso, perché è uno stadio più avanzato e quindi ha la possibilità di aver sommato più errori genetici. Ecco perché per noi è importantissimo sapere che proliferano cellule epiteliali, quindi l’adesione non è ancora maligna anche se è displastica, però la chiamiamo adenoma, poi diciamo l’adenoma, sempre displastico, tubulare, tubulo - villoso,

villoso.

Si può fare un piccolo esperimento per dimostrare che questo che io vi ho detto è vero. Basta raccogliere un certo numero di polipi, dividerli per classi di dimensioni, e vedere quanti tubulari e quanti villosi stanno dentro una classe. E allora se nei polipi piccoli sono più i tubulari che i villosi è possibile che un adenoma crescendo diventi da tubulare tubulo - villoso e quindi villoso.

Vediamo dal vero tutto ciò: la mucosa, la muscularis mucosae, vedete è il sostegno della struttura mucosa, la sottomucosa, tonaca muscolare propria. Attenzione ad una cosa, il prelievo anatomico. I linfatici nella tonaca propria sono scarsissimi, diventano più evidenti nella sottomucosa. E allora tutto ciò che sta sulla muscularis mucosae, al di sopra, anche se infiltra la lamina propria, ha scarsissima probabilità di metastatizzare a distanza. Tanto che un notissimo gastroenterologo inglese, Morson, chiamava displasia qualunque cosa si verificasse al di sopra della muscularis mucosae, anche un adenocarcinoma infiltrante, lo chiamava displasia severa perché non aveva capacità metastatiche. Io direi che la cosa giusta è chiamarlo adenocarcinoma infiltrante della lamina propria, voi sapete che se è al di sopra della muscularis mucosae la capacità metastatica è molto bassa.

Ecco le ghiandole tubulari, ghiandole tubulari semplici, la lamina propria, la muscularis mucosae, la sottomucosa. Il rivestimento delle ghiandole tubulari semplici è costituito da scarse cellule assorbenti e dalle cellule caliciformi. Il muco appare chiaro. Questa è la mucosa normale. Vediamo che cosa accade, immaginiamo che possano cominciare a sommarsi errori genetici. Questo lo dobbiamo precisare pure, ricordatevi a proposito delle esofagiti e delle gastriti, abbiamo cercato di caratterizzare il muco nel rivestimento epiteliale, abbiamo detto che nello stomaco sono prevalentemente glicoproteine, quindi è muco PAS positivo, mentre nelle cellule caliciformi troviamo muco acido, alcian blu positivo. Ma troviamo poi due tipi di proteoglicani. Neri e verdi, guardate. Neri solfomucine verdi sialomucine, questo nero e verde se li coloriamo con l’acido quindi solfomucine nero sialomucine verde - azzurro e grosso modo sono in parti uguali.Quindi ghiandole tubulari semplici, cellule assorbenti, cellule caliciformi, producono un muco acido, proteoglicani, glucosamminoglicani, sono alcian blu positivi, solfo mucine e sialomucine in parti uguali.

Queste ghiandole cominciano a ramificarsi, cioè il segnale che contiene più cellule e già questo ci inquieta. Vedete cellule assorbenti o sono tutte muco secernenti? E c’è qualche altra cosa che ci inquieta, è il segnale che la maturazione o differenziazione non è adeguata.

Guardate mucosa, sottomucosa, tonaca muscolare propria, muscularis mucosae, cosa vedete di strano? Perché sono più scure queste ghiandole? Cos’è che non contengono? Muco, vi ricordate cosa abbiamo detto, che il muco è importante per sottolineare la differenziazione, quindi in questi due punti, già questo ingrandimento abbiamo capito qualcosa che non è normale.

Guardate questo epitelio, il muco è prodotto qui, vedete che è bianco, quindi c’è muco, i nuclei sono tutti regolari come in questa posizione oppure cominciano a stratificarsi? Cominciano a stratificarsi. E qui invece cosa abbiamo? Il muco comincia a non vedersi più, displasia moderata. E allora, mucosa normale, displasia lieve, displasia moderata, adenoma tubulare, se poi andiamo a guardare il muco, ghiandole ramificate quindi sicuramente aumenta il numero di cellule, vi sembra verde - azzurro e nero in parti uguali? No. C’è un’alterazione della differenziazione muco secernente, funzionale, le sialomucine prevalgono sulle solfo mucine. Ecco allora che stiamo assistendo a una progressiva somma di errori genetici che porterà alla cancerogenesi conclamata.

Cos’era quella prima fase in cui le ghiandole erano ramificate ma ancora producevano muco? La chiamiamo mucosa transizionale. Termine improprio, nel nostro organismo mucosa transizionale

significa altro. Ma qui, nel crasso, significa la mucosa che si trova nel punto di transizione tra i polipi e la mucosa normale. E allora vedete che cos’è, è un punto in cui si attua quella che possiamo chiamare una iperplasia, se volete. Quindi le cellule producono ancora muco però le ghiandole sono ramificate, cioè ci sono più cellule, mucosa transizionale. Quando invece c’è un’alterazione della stratificazione nucleare e nella produzione di muco insorge l’adenoma tubulare, tubulo - villoso, con i vari gradi di displasia.

Qui l’attività muco secernente è perduta, quindi è un adenoma tubulare con displasia moderata di tipo peduncolata. E’ un’alterazione della differenziazione, poi tutti assieme possiamo decidere quanta displasia rappresenta una situazione del genere.Guardate, se io tolgo questo polipo il soggetto guarisce, e allora voi potreste chiedermi se guarisce che ce ne importa sapere se la displasia è lieve, moderata o severa? Se è tubulare, tubulo - villosa o villosa? L’abbiamo tolto, lo chiamiamo polipo, adenoma, polipo adenomatoso, non se ne parla più. Non è così. Vi interessa sapere se c’è una displasia severa? Se è villoso, quanto è grande. Il segreto per questa risposta è l’ “effetto campo”. Vi ho fatto un esempio sulla capacità di resistenza dello studente, tutti vi state annoiando, ma fra di voi ce n’è uno, che non lo sa, ma è quello che si è annoiato più di tutti. E se a un certo punto gli viene da scappare: cancerogenesi, questo si alza e scappa, è la teoria unicellulare della cancerogenesi. Ma una volta che lui se ne è andato tutti gli altri sono tranquilli? O ci sarà il secondo? Ce ne sarà un altro che non lo sa, ma è pure lui al livello di guardia di attenzione, e così via. E allora questo che significa, noi togliamo un polipo ma se ne possono formare altri, l’effetto campo. E allora può essere importante in quest’ottica sapere se è un tubulare o un villoso, se la displasia è lieve o severa? Una cosa è un soggetto che ha un polipo di mezzo cm, con displasia lieve, ed è un adenoma tubulare, una cosa è un soggetta che ha 50 polipi con displasia moderata, con una parte di polipi villosi, sono due sensazioni completamente diverse. Quindi quando vi diamo informazioni sulla struttura, sul grado di displasia, non ci riferiamo tanto al polipo che stiamo osservando ma è una comunicazione per futura memoria, cioè controlla la restante parte della mucosa perché il rischio che altri polipi possano formarsi è più o meno elevato.

Ecco un polipo peduncolato. Sintomatologia, l’anatomia patologica serve in buona parte a spiegare i sintomi, che sintomi può dare? Praticamente niente. Tutt’al più cosa può capitare, che l’organismo lo sente come estraneo, e cosa cerca di fare? Le turbe della funzionalità del colon. Difficile il colon, perché noi scarichiamo quasi tutte le nostre ansie sul colon. Quindi la colonpatia funzionale, cosa frequentissima, però la presenza di un polipo può spingere il colon a tentare rapidamente di liberarsi, cioè che cosa può accadere, la variazione nella sintomatologia. Quindi state sempre attentissimi a distinguere la sintomatologia banale, dispepsie, colonpatie funzionali apparentemente banali, dalle variazioni, sono le variazioni che debbono preoccuparci, ma poi cosa ci può essere di importantissimo. L’asse, con i suoi vasi, se si rompe l’asse ci può essere sangue nelle feci, che è un test di screening non estensibile, però è importante, un test che può aiutarci, poi ad una certa età la colonscopia può avere un significato, è chiaro che dobbiamo fare un rapporto costo - beneficio.

Guardate qui quanti ce ne sono, questo è tubulare, questo verosimilmente è villoso, questo qui ha molto più rischio che non quello con il polipetto peduncolato che abbiamo visto prima. Guardate questi polipi 5 cm, sopra i 2 cm i polipi rappresentano già un rischio notevole. E allora se ci facciamo la mezza idea cosa è importante, il numero, le dimensioni, tubulare, tubulo - villoso o villoso, displasia lieve, moderata o severa, ed ecco che abbiamo configurato la patologia polipoide.

Questo è un adenoma villoso, il rischio è sicuramente più elevato, questa è l’istologia di un adenoma villoso, qui vedete i limiti, in questa immagine non è infiltrante, quindi se asportato guarisce. Qui l’atipismo diventa veramente elevato. Ancora da qualche parte il muco è conservato ma in queste zone l’atipismo è severo. Ancora un adenoma villoso, la differenza con una mucosa normale. Adenoma villoso, clouding, un po’ di muco conservato.

Quanto tempo ci vuole perché si formi un adenoma? E quanto tempo ci vuole perché possa assumere caratteri di malignità conclamata? Da 8 a 15 anni. E allora la riflessione, oggi se insorge un cancro del crasso e ne insorgono tanti, il medico può essere contento o deve registrare un fallimento dell’attività professionale, capite che è un fallimento. E allora se vogliamo sopravvivere al cancro del crasso il problema qual è, che ce lo facciamo venire e poi lo curiamo con un farmaco? Questo è il problema, l‘EGFR? Certo l’azienda farmaceutica ha interesse a bombardarlo con l’EGFR, ma se vogliamo battere il cancro del crasso dobbiamo diventare pescatori di polipi. E ce ne sono pescatori di polipi, siamo in numero sufficiente? Già ora siamo abbondantemente meno di quelli che dovremmo essere. Non è per niente vero che siete in eccesso, che siete un peso. Ci sono meno medici in questo momento già di quelli che necessiteremmo.

Ma a chi interessa salvare veramente chi ha il cancro del colon, solo chi ce l’ha ha questo interesse, e dice salvatemi, perché non me l’avete diagnosticato prima? Ma voi capite che gli interessi economici sono ben altri. Lasciatemi fare un’affermazione che è un’estrapolazione, prendetela come una battuta, ma l’ideale è che il cancro del crasso insorga e che poi si tenta di curarlo farmacologicamente. Invece no, evitiamo quei soldi, dice e le aziende chiudono? No, prendono lo stesso quei soldi e invece di spenderli così facciano ricerca in altri settori.

Come facciamo a diventare pescatori di polipi, che cosa cerchiamo? Come possiamo identificarli, l’abbiamo già visto.Io intanto direi, partiamo con il segnale ai nostri pazienti, il medico di medicina generale insegna buone condizioni di igiene e di vita ai suoi mutuati, e fra questi ritorniamo a mangiare come si mangiava una volta, la pasta bianca non la vogliamo più, vogliamo quella con la crusca come le galline. Partiamo da questo, pasta integrale, e già un piccolo passo avanti lo facciamo. Poi controlliamo i nostri pazienti, interroghiamoli. Ricordandoci che la cosa più difficile è cogliere i sintomi più elementari. Colonpatie funzionali ne troverete tante, ma il vostro ragionamento deve essere: vuoi vedere che lì in mezzo c’è quello che ha il cancro del crasso. E lì comincia un interrogatorio perché volete sapere di più, andate alla ricerca di che cosa è cambiato nell’ultimo periodo che il paziente ha notato e che io debbo tirar fuori, arte maieutica se volete. Il sangue occulto nelle feci, poco sensibile e poco specifico per quanto volete ma già ci aiuta, poi la colonscopia, e poi l’esplorazione digitale ano - rettale. E’ una manovra fastidiosissima per chi la subisce però tenetela sempre presente, perché quella è importante, con quella manovra noi maschi che cosa facciamo, c’è la prostata, l’olocausto del 2000, ma a portata di dito ci possono essere dei tumori. Dice bene, ma identifichiamo solo quelli dell’ultimo tratto, è successo e può essere, ma se ci pensate un momentino una cosa non la sapete e ve la dico, che lì di solito ci sono i più aggressivi, ma c’è un’altra cosa alla quale potete arrivare da soli, se uno si deve far venire un cancro a parità di grado, di dimensioni, di infiltrazione, della parete, dove lo vuole, nel sigma o lì, nello spazio ano-rettale. Nel sigma evidentemente, perché a livello ano rettale c’è il rischio che bisogna costruire un ano preternaturale. E allora guardate che quel dito che sembrava così corto e così piccolo in realtà qualche problema lo può risolvere. E’ chiaro che dobbiamo essere noi a capire quando va fatta questa indagine. Una ragazzina di 15 anni che non ha nessun rischio e nessuna familiarità non l’andiamo a fare, non la proponiamo neppure, ma in un soggetto di 70 anni, che ha disturbi prostatici, che ci racconta di una colonpatia funzionale che si modifica, glielo dobbiamo fare, assolutamente sì.

Sulla base di quello che abbiamo detto fino adesso possiamo rispondere alla domanda se il cancro del colon può insorgere su polipi preesistenti, state attenti alla domanda, tutti i cancri del colon sono polipi preesistenti? Non tutti, quasi tutti. Perché insorgono su mucosa dove non ci siano polipi preesistenti, cioè dove non ci sia displasia, è possibile? Cosa deve accadere? Debbono sommarsi molti errori genetici rapidamente. Ci può essere una condizione nel colon? Secondo voi è

un evento raro che possa danneggiarsi il DNA di queste cellule? No, solo che ci sono delle sartorie specializzate veramente formidabili capaci di tagliare la zona strappata e di risistemarla. Quando però le mutazioni coinvolgono questi geni riparatori è possibile che possa insorgere il cancro rapidamente senza che si apprezzino in maniera clinicamente rilevante i polipi. Sapete come si chiama la sindrome? Perché nella maggior parte dei casi un polipo precede un cancro del crasso? Prima del cancro ci deve essere la displasia, dal punto di vista biologico, della cinetica cellulare, quindi se ci sono più cellule la mucosa resterà piana, quando questo non basta accadrà che le cellule formeranno una piccola rilevatezza. Quindi sarà mucoide.

Se io chiedo definizione di polipo come lo possiamo considerare. Intanto è un concetto macroscopico, e quando parliamo di un polipo è qualunque vegetazione che aggetta nel lume di un organo cavo. E come può essere il polipo in generale, sessile o peduncolato, è importante sapere che esistono polipi sessili o peduncolati? Certo che è importante, pensate di doverlo asportare, quale vorreste incontrare, il sessile o il peduncolato? Il peduncolato evidentemente, è più semplice. Vogliamo vedere allora se è vero, come abbiamo dimostrato, che il cancro nella stragrande maggioranza dei casi insorge su polipi preesistenti, se questo è vero, dobbiamo saperne di più sul rischio legato al colon. Vogliamo elencare noi stessi col ragionamento quali sono i fattori di rischio. Il primo è un fattore statistico, l’età, poi il numero (1, 5, 10, 100, 200...) e poi che cosa cercare, le dimensioni ci interessano, e grosso modo c’è un limite dimensionale che deve preoccuparci, 3 cm, al di sopra il rischio è consistente che possa esserci una degenerazione. L’asportiamo e dall’anatomopatologo vogliamo sapere qualche cosa. Cos’è che deve raccontarci? Intanto la natura del colon, perché se io vi chiedo l’istologia del colon e del crasso voi che rispondete? State attenti a questo. Se c’è un polipo macroscopico perché può essersi formato, guardate, io non ho una risposta a questa domanda, a me interessa sapere che cosa ciascuno di voi si è costruito come risposta a questa domanda. Perché poi è il ragionamento, cioè se tu farai l’endoscopista e troverai un polipo ti chiederai: ma questo polipo istologicamente che cosa può essere? Vedete una domanda che trova subito applicazione pratica.

E allora perché si è formata la rilevatezza? Che cosa può provocare la rilevatezza, soltanto quello che abbiamo detto, la displasia, e quindi una lesione che interessa l’epitelio? O possono esserci polipi di altra natura? E’ naturale, tutto ciò che può esserci nel connettivo, un’infiammazione per esempio, i polipi non necessariamente devono essere displastici e quindi adenomi ma potrebbero essere semplicemente neoplastici, potrebbero essere degli amartomi. Quindi epiteliale, connettivale, epiteliale sono amartomi, sono iperplasie o sono dei veri polipi neoplastici? Questi li abbiamo visti. Può essere un tumore maligno, perché il fibroma, il lipoma, l’angioma, possono presentarsi sotto forma di polipi, ma anche un fibrosarcoma, un fibroma maligno, un rabdomiosarcoma possono presentarsi sotto forma di polipo. Quindi ciascuno può preparare la propria risposta a questa domanda. E’ chiaro che se io prendo questo discorso, lo tolgo dal crasso, e lo piazzo sul dotto epatico di sinistra, ultimi 2 cm, non cambia assolutamente nulla, quindi io potrei chiedervi che cosa succede nell’epididimo? Ci sono dei polipi dell’epididimo? Voi dovreste preparare questo stesso ragionamento. Certo, quel minimo di intelligenza di adattarlo alla struttura locale.

Quelli che ci interessano sono i polipi neoplastici epiteliali, adenomi, avete visto, adenoma, ci può essere un adenoma senza displasia? In teoria sì, ma per quello che noi abbiamo detto devono fare displasia, quindi la rilevatezza, l’adenoma, il polipo è sempre displastico. La displasia è sempre un adenoma, sempre un polipo? No, possono essere anche altro in una fase, quindi non c‘è reversibilità. Quindi l’adenoma, polipo, attenti alla terminologia perché sul libro c’è una terminologia assurda, polipi adenomatosi, adenomi villosi, una cosa da pazzi, dove il polipo adenomatoso è l’adenoma tubulare, l’adenoma villoso è l’adenoma villoso, quindi noi abbandoniamo la dizione polipo adenomatoso e adenoma villoso perché è sbagliato e diciamo polipi, adenomi (displasia), tubulari, tubulo - villosi, villosi. E’ importante sapere se sono tubulari o

villosi perché i villosi probabilmente sono in fase genetica più avanzata, è molto più probabile che accumuli mutazioni genetiche e quindi il rischio è maggiore. E allora numero, dimensioni, l’aspetto, e poi la displasia, perché io vi posso chiedere ma come hai fatto a dire che c’è displasia? La domanda è importante perché noi vogliamo sapere, ma questo soggetto, una volta che asporto un polipo che non è cancerizzato, che rischio può avere di avere un cancro? Quindi volete conoscere il livello della displasia. Allora io debbo chiedere ma cos’è la displasia, per esempio in generale voi mi date la stessa risposta: un’alterazione della riepitelizzazione documentabile morfologicamente, comparsa di atipie che non sono però le atipie conclamate.E poi vi chiedo a livello di grasso, a livello di adenoma, di polipi, come facciamo a dire se c’è displasia? Quali sono i requisiti? Il clouding, la pseudo stratificazione, e più viene perduto il muco più la displasia è severa, fino ad arrivare a situazione di displasia ed atipismo così marcato che la differenziale col carcinoma in situ diventa veramente complessa.Diciamo: come facciamo? E noi lo dobbiamo sapere, perché la displasia severa è una cosa e l’adenocarcinoma in situ un’altra. Vera è in crasso questa cosa, mi interessa così tanto sapere se è displasia severa o adenocarcinoma in situ? La risposta è concettualmente sì ma in pratica no. Anzi, mi dirà lo studente che mi vuole lanciare il segnale, al limite non faccio nessuna differenza tra displasia lieve e adenocarcinoma che è infiltrato da una tonaca. Io vi dico che è vero, perché nella tonaca propria i linfatici sono poco rappresentati e allora la capacità metastatica è inconsistente. Allora capite che è una risposta che rappresenta onesta quotazione, rappresenta tutto sommato un modo di rispondere paradossale che ha una base concettuale. Ricordate quindi, displasia lieve, moderata, severa, l’effetto cambia.

E allora cos’è che è veramente importante nel cancro del colon? Sapere quanta displasia c’è nel contesto della parete. E allora guardate, 8 anni, da 8 a 15, li avevamo perché la mucosa piana diventasse un polipo, un polipo cancerizzato. Poi c’è l’intervento, perché questo polipo infiltra la parete, e allora se prende la lamina propria non ce ne importa niente. Se va nella sottomucosa a 5 anni l’80 - 90% muore, i problemi nascono quando sono progressivi i tumori. Oggi il cancro del crasso è una terribile sconfitta.

Per fare prevenzione bisogna togliere i polipi, quando è possibile, altrimenti se sono numerosi, tanto più giovane è il soggetto tanto più è alto il rischio che possano essere polipi da alterazioni dei geni riparatori, tanto più dobbiamo essere netti nell’intervento chirurgico.

Una cosa che è capitata a un mio collega, mi chiamò per questo tumore di 9 cm, un caso di cancro del crasso in un soggetto di 26 anni. Non è che sia poi così raro, la rarità dov’è? Evidentemente non è stato controllato. Per dire che per il cancro del crasso bisogna rispondere a tutta una serie di domande, non è una cosa semplice, di solito si pensa perché uno ha avuto il cancro a 42 - 46 anni ha avuto una familiarità, non è così, ci vuole un’indagine genetica approfondita per dire se c’è una familiarità.

Avete ormai le idee precise sul cancro? Ci sono gli errori genetici, gli errori genetici non sono tutti presenti, non sono tutti nello stesso ordine, ogni paziente ha il suo tumore, questo è verissimo, se vogliamo sperare di sconfiggere il tumore il tumore non deve insorgere. Ma dico se insorge quale sarà il futuro, distruggere tutte le cellule tumorali, se non riusciamo a far questo non vinceremo mai un tumore. Soprattutto il tumore dove la replicazione cellulare è bassa, il problema del tumore è questo, non tutte le cellule proliferano, quindi non tutte le cellule sono colpibili, e poi vanno cambiando in continuazione. Cioè queste cellule che proliferano e si dividono non è che sono uguali, esistono altre forme genetiche, diventano via via sempre più aggressive, quindi sempre più insensibili ai farmaci. Come i batteri, dapprima l’antibiotico andava bene, poi restano dei gruppi di batteri che non ne risentono, lo stesso le cellule tumorali, perché se ci sono, anche basta una cellula che è insensibile al farmaco, ecco che abbiamo selezionato una forma resistente. Quindi se

vogliamo vincere i tumori il discorso è diverso, quindi molte cose vanno viste in una chiave nuova. Quale è stata la nostra idea, per esempio, sull’universo, noi studiamo ciò che vediamo, perché pensiamo di sapere tanto, il vero problema è, ma tutta questa roba, in quale contenitore è, che noi non vediamo? Cioè il problema non è il contenuto ma dove sono messi, che cos’è che noi non riusciamo a percepire?

Portiamolo al livello genetico, noi che cosa abbiamo pensato, che i geni fossero delle pagine del libro, c’era tutto scritto lì, ora scopriamo che sono importantissime le pagine bianche. Ci sono in questi libri tantissime pagine bianche che noi non sappiamo che cosa contengono, e in fondo se ci fate caso l’errore dei geni riparatori riguarda le pagine bianche, riguarda l’instabilità dei micro satelliti, cioè ci sono delle cose ripetute nel nostro codice genetico, che non sappiamo quale finalità abbiano, per certi versi lo intuiamo come cose come i telomeri che noi siamo riusciti a capire, ma nella stragrande maggioranza non ne abbiamo idea. Quindi come trovare un libro bellissimo come la Divina Commedia e poi a un certo punto invece di trovare questo cominciamo a leggere AEAE.. Le nostre conoscenze sono molto approssimative.

Patologia Pancreatica prof. Aragona 26/05/2011

Quando qualcosa colpisce il pancreas, è come se sparassero su un “deposito di munizioni”, il quale è ben protetto visto che il pancreas è un organo messo in profondità, superprotetto; questo ha dei lati negativi però perché la patologia pancreatica affiora sempre con un po’ di ritardo, noi dobbiamo essere bravissimi ad accorciare i tempi di questo ritardo altrimenti andremo incontro alla “pancreatite acuta”. Il pancreas è messo in profondità, vi sono delle pareti molto resistenti che proteggono il deposito di munizioni, dove per munizioni si intendono gli enzimi prodotti dal pancreas, i quali intervengono in tutto il metabolismo; vi saranno enzimi che agiscono sul metabolismo dei carboidrati come l’amilasi, altri che agiscono sul metabolismo delle proteine come le proteasi (tripsina) e quelli che agiscono sul metabolismo lipidico come le lipasi; questi enzimi non sono attivi in quanto sono dei pro-enzimi e per poterli attivare si deve spezzare una piccola porzione proteica; questi enzimi vengono conservati dentro dei lisosomi (identificati come granuli di zimogeno) e vengono prodotti grazie al sistema del reticolo endoplasmatico rugoso (RER) detto cosi poiché vi sono i ribosomi, perché c’è il reticolo? Se le proteine, cioè il prodotto dei ribosomi, devono rimanere libere nel citoplasma non c’è bisogno del reticolo, ma se devono essere protette ci vuole il reticolo; poi gli enzimi maturano nell’apparato di GOLGI e vengono accumulati sottoforma di pro-enzimi; ma esistono altri meccanismi che impediscono l’attivazione intrapancreatica degli enzimi come per es. le antiproteasi pancreatiche, ma se il pancreas viene superato e vi è un’esplosione multisistemica vi sono altri meccanismi di protezione come le “antitripsine sieriche2 (l’alfa1-antitripsina). Affinché si possa instaurare una pancreatite, l’equilibrio tra gli enzimi pancreatici e i meccanismi di difesa deve essere alterato in maniera importante.La pancreatite acuta, stiamo parlando di una flogosi e acuta si intende nel senso del decorso, possiamo dire pancreatite acuta da un punto di vista istologico? L’acuzia non si vede istologicamente, ma la possiamo desumere dalla presenza di una “flogosi essudativa significativa” (componente umorale e componente cellulare, quest’ultima è rappresentata dai neutrofili, quindi da un punto di vista istologico possiamo dire che vi è una flogosi essudativa con neutrofili ed è una FLOGOSI ATTIVA; non è utilizzabile in istologia il termine “flogosi acuta”, acuto è un attributo che riguarda l’evoluzione, ovvero il decorso della malattia; quindi una flogosi essudativa sta a significare che probabilmente il decorso è acuto ed attiva sta a significare la presenza dei neutrofili). Nel caso della pancreatite acuta è importante una definizione (di solito non la diamo mai una definizione per le patologie ma il prof dice che “in questo caso è importantissima”): “presenza di reazioni reversibili caratterizzata da flogosi del pancreas invariabile e acuta”, la reversibilità di queste reazioni dipende dalle nostre abilità diagnostiche che devono essere più precoci possibili.

EPIDEMIOLOGIA: incidenza (20 casi per 100.000 abitanti l’anno,quindi in una città come PALERMO è di circa 200-250 casi per anno), colpisce prevalentemente gli adulti, la prevalenza sessuale è molto differente infatti la pancreatite biliare è più frequente nelle donne mentre quella alcolica soprattutto negli uomini.

EZIOLOGIA: vi sono pancreatiti infettive e non infettive; pancreatiti infettive per es.

quelle da ascaridi, da batteri gram - ; le non infettive possono essere dovute a cause fisiche, chimiche e genetiche (il prof dice “sul libro sono elencate”); quando un paziente ha una colica biliare il nostro primo pensiero deve dirci “cosa sta succedendo a livello pancreatico”? Nelle condizioni di litiasi, alcol ed ERCP(colangiopancreatografia retrograda endoscopica) dobbiamo sempre accertarci della presenza o meno di un danno a livello pancreatico; sono soggetti a rischio coloro i quali hanno patologie a carico dello sfintere di ODDI.

PATOGENESI: Quando si altera l’equilibrio tra enzimi e sistemi di protezione si esercita un danno sulle cellule pancreatiche (le cellule acinari) esse possono essere danneggiate se la cellula acinare viene colpita direttamente oppure può essere colpita indirettamente, come una sorta di “cerbottana”, dove l’obiettivo è la cellula, la cerbottana è il duttulo e la pallina è il calcolo, ma il calcolo non colpisce direttamente le cellule ma determina un’ostruzione che causa un aumento di pressione a monte; le cellule che rivestono l’acino hanno tanto citoplasma perché devono produrre gli enzimi, sono più spesso cilindriche e il nucleo sta in posizione basale perché non deve ostruire la produzione degli enzimi, sotto la cellula c’è la membrana basale che deve essere sottile perché riceve il materiale che arriva dalla cellula acinare attraverso i capillari, quindi cosa succede? Il nucleo dà il segnale, inizia il meccanismo di sintesi grazie al RER poi l’apparato di GOLGI in sede paranucleare porta alla formazione dei granuli di zimogeno che saranno liberati nel lume dell’acino; se guardiamo la cellula cosi ci accorgiamo che ha una sua direzione funzionale, cioè il materiale entra dalla base e il prodotto esce dagli apici; cosa succede se aumenta la pressione nel dotto? Questa si ripercuoterà nelle parti più periferiche del sistema ghiandolare,allora questo aumento pressorio scatenerà un ribaltamento delle simmetrie funzionali, quindi questi granuli di zimogeno non si troveranno soltanto all’apice ma anche alla base, i granuli di zimogeno assomigliano a dei lisosomi e in effetti lo sono,contengono i vari enzimi però la cellula acinare ha bisogno di veri e propri lisosomi come tutte le altre cellule,perché deve rinnovare la sua struttura in continuazione, quando c’è questa asimmetria dovuta all’aumento pressorio i granuli di zimogeno non saranno più all’apice ma si troveranno in tutto il citoplasma e possono fondersi con i “lisosomi veri”, questo determina la liberazione di enzimi nel contesto del citoplasma. Il danno della cellula acinare comporterà la distruzione di questa cellula, delle sostanze verranno liberate in circolo e questo suscita la risposta infiammatoria che sarà una flogosi essudativa, poi compare la quota cellulare; la flogosi per definizione inizialmente è stromale, gli elementi infiammatori arrivano attraverso i vasi (i quali fanno parte dello stroma), l’edema infiammatorio è un’alterazione della permeabilità dei vasi; “allora cosa troveremo in una prima fase?”. L’edema nell’interstizio, quindi vi sarà una pancreatite edematosa o interstiziale, questo è il quadro di pancreatite che comunque ancora non è molto grave, quindi la diagnosi dovremmo farla in questa fase; se il nostro pancreas è edematoso per un aumento del liquido interstiziale, come apparirà il liquido? Come possiamo vederlo? Con degli esami diagnostici strumentali quali ecografia, TAC o RMN; mentre a livello biochimico troveremo alcuni enzimi, quali amilasi o lipasi; come apparirà questa pancreatite alle indagini strumentali? Il pancreas apparirà aumentato di volume,sarà omogeneo perché vi è ancora un edema diffuso.Nel caso in cui il pz non va dal medico, si avrà una liberazione massiva di enzimi e se si liberano le proteasi si avrà una distruzione dei tessuti ma anche dei vasi a causa delle elastasi (degradano l’elastina contenuta nella parete vasale); l’anatomopatologo vedrà la distruzione dei tessuti tramite la NECROSI,mentre quella dei vasi per l’EMORRAGIA perciò questa è una pancreatite acuta necrotico - emorragica; le lipasi producono danno necrotico a livello adiposo, le calcificazioni, determinano la citosteatonecrosi che potremo vedere non solo nel pancreas ma in diversi distretti corporei. Il pancreas sarà aumentato di volume e vi saranno delle formazioni pseudo cistiche di necrosi e di

emorragia e poi andremo a cercare se queste alterazioni che erano confinate al pancreas sono estese in sede extrapancreatica.

SINTOMATOLOGIA: si ha il dolore perché la flogosi, la necrosi determinano sia abbassamento del ph che liberazione di sostanze algogene, citochine, chemochine che stimolano le terminazioni nervose; nausea e vomito, perché il nostro organismo ha un meccanismo straordinario di arresto della funzione intestinale, c’è un meccanismo di protezione che alla minima presenza di un danno che può estendersi, la cavità addominale contenente gran parte dell’intestino e del peritoneo si blocca insieme all’intestino, in quanto l’arresto della funzione intestinale impedisce il qualche modo la diffusione del processo patologico; lo shock (definizione del prof: “è un ‘alterazione tra contenuto = sangue e contenitore =vasi”) vi deve essere un equilibrio ben preciso tra il volume ematico e il calibro dei vasi e tutti i meccanismi di compenso servono a mantenere il rapporto in maniera ottimale, se vi è un’alterazione contenuto/contenitore insorgono i problemi, vi è una variabilità dei vasi che è alterata; se lo shock procede s’innesca un “meccanismo colapasta”, cioè il danno dell’endotelio è cosi importante ed irreversibile che ci sarà un punto dello shock in cui noi mettiamo i liquidi ma la pressione non sale, i liquidi se ne vanno per l’alterazione vasale.Nella scala cronologica della malattia, la pancreatite è una malattia che precede l’alcolismo o la litiasi biliare, poi vi è un danno pancreatico lieve, poi diventa severo, poi va al di fuori del pancreas,poi comincia una patologia multisistemica, lo shock in cui prima è reversibile e poi diventa irreversibile; il nostro obiettivo è bloccare il prima possibile questa “tragedia”. È importante la presenza dei batteri nel nostro organismo? Servono i batteri? I batteri sono fondamentali, senza di essi non potremmo farcela, nel caso della pancreatite il problema non sono i batteri, ma l’alterazione dell’equilibrio per cui batteri si trovano in un territorio danneggiato, il fatto che vi possa essere una sovrapposizione batterica è un dramma e si viene ad instaurare una complicanza molto seria che è la pancreatite batterica; quindi dobbiamo anche intervenire terapeuticamente su di essa (con una terapia preventiva).A livello terapeutico per prima cosa dobbiamo mettere a riposo questo pancreas danneggiato, poi intervenire sui batteri e infine evitare che queste alterazioni raggiungano sedi extrapancreatiche.Alcune complicanze : se ci sono i batteri vi sarà l’ASCESSO; lo SHOCK; la SIRS (sindrome della risposta infiammatoria sistemica); se l’ascesso porta alla formazione di aree di necrosi vi saranno le PSEUDOCISTI; il DISTRESS RESPIRATORIO; l’INSUFF. FUNZIONALE MULTIORGANO.

Differenza tra cisti e pseudocisti:si basa sulla presenza di un rivestimento epiteliale, la cisti ha questo rivestimento, mentre la pseudocisti è una cavitazione priva di questo rivestimento (se c’è un ascesso con cavitazione non vi può essere epitelio e questa è una pseudocisti).

Proviamo a riassumere tutto da capo: il termine pancreatite acuta è un quadro anatomo-clinico, attenzione a non confondere flogosi con quadri anatomo-clinici, facciamo un esempio pratico:stomaco, facciamo 6 biopsie in una troviamo flogosi mentre nelle altre 5 no, possiamo fare diagnosi di gastrite? No, in un frammento c’è flogosi ma no è gastrite; pancreatite acuta è un quadro anatomo-clinico, se io in un preparato istologico trovo un focolaio di flogosi essudativa in un pancreas normale posso dire che il pz ha una pancreatite acuta? No: se è pancreatite, suffisso -ite, significa che nel nostro algoritmo ci chiediamo, superata l’epidemiologia, è infettiva o non infettiva? Prima però dobbiamo pensare, come cause di pancreatite, a quelle che hanno un’incidenza maggiore e sono 3: litiasi biliare, alcolismo, alterazioni con procedure endoscopiche (tipo ERCP); se nessuna

di queste 3 è convincente è chiaro che penseremo a pancreatite infettiva o non infettiva e cerchiamo di capire le possibili cause; dal punto di vista patogenetico, qualunque sia la causa è chiaro che vi sarà un danno a carico del “parenchima nobile”, ovvero delle cellule acinari, il discorso è “come è avvenuto questo danno”? Direttamente o indirettamente? Se è diretto penseremo alle possibili cause, come per es. l’alcolismo, mentre la calcolosi agisce indirettamente, in quanto ostruisce i dotti e si determina incremento pressorio che causa inibizione dell’esocitosi e la morfologia funzionale della cellula acinare s’inverte; l’alcol come agisce nella pancreatite acuta? L’alcol determina,con un meccanismo poco noto, un aumento del contenuto proteico a livello luminale e questo può comportare l’insorgenza di calcificazioni, l’alcol ha un duplice effetto: danno diretto e incremento della litiasi endo-duttale, tanto è vero che quando il soggetto è un’alcolista cronico non ha la pancreatite acuta o episodi di pancreatite acuta soltanto, ma tutto questo si scrive su una pancreatite cronica legata alla presenza di “concrezioni endoluminali con calcificazioni”; con questi meccanismi, quando la cellula è danneggiata, gli enzimi che sono super protetti all’interno di queste cellule vanno all’esterno e possono alterare la capacità di difesa dei meccanismi anti-enzimatici.Quindi stabilito che il pancreas è un “organo esplosivo”, esistono dei meccanismi nel nostro organismo che inibiscono l’attivazione anormale di questi enzimi; intanto sono dei pro-enzimi e questi non stanno nella cellula tutto il tempo che vogliono ma vengono disattivati, quindi è importante il sistema di degradazione e catabolizzazione proteica, poi queste bombe non sono libere ma stanno dentro dei contenitori speciali come i granuli di zimogeno, poi all’interno del citoplasma semmai questi enzimi dovessero uscire dai granuli, vi sono delle proteine inibitrici e se dovessero andare fuori dalle cellule ed entrare quindi in circolo vi sono delle proteine inibitrici o disattivanti come per es l’alfa 1 antitripsina; quindi esistono moltissimi meccanismi di difesa, potentissimi; nel momento in cui questi meccanismi vengono alterati si scatena il danno, il quale può essere morfologicamente documentabile e se è morfologicamente documentabile entriamo nell’ambito delle pancreatiti, noi non dovremmo arrivare alla pancreatite infatti nel momento in cui un soggetto ha una colica biliare il nostro primo problema è chiederci “come sta il suo pancreas”? dobbiamo ricordare questa accoppiata: colica biliare/pancreatite, o come per es. il mal di testa/emorragia cerebrale sub aracnoidea, o bruciore retrosternale/infarto del miocardio.Nella pancreatite acuta in una prima fase il danno acinare sarà circoscritto, di scarsa entità, se c’è questo danno è chiaro che la risposta infiammatoria è immediata, inizialmente sarà una risposta di modesta entità, acuta ed essudativa e chiameremo questa pancreatite come “interstiziale edematosa”, è importante riconoscerla per poter intervenire subito terapeuticamente e per riconoscerla ci serviranno gli esami strumentali, e cosa vedremo per es. all’ecografia? Che questo pancreas sarà aumentato di volume; se non facciamo in tempo, il danno diventa esteso e porta a necrosi, ad emorragia e a citosteatonecrosi e si avrà la “pancreatite necrotica-emorragica”; nella fase successiva questi enzimi interesseranno i tessuti peripancreatici, è chiaro che con le indagini strumentali vedremo il pancreas aumentato di dimensioni, disomogeneo, con aree pseudo cistiche di necrosi e di emorragia, poi andremo a controllare se questo processo si sta estendendo in sede extrapancreatica e qui la terapia è più complessa; tra le varie complicanze, le sovrapposizioni batteriche le dovremmo bloccare fin dall’inizio con un trattamento preventivo; questi soggetti possono morire, soprattutto se hanno lesioni avanzate o reliquare in nulla di rilevante oppure a distanza di tempo potremmo trovare formazioni di pseudocisti; la cisti è una formazione uni o multiloculare rivestita da epitelio, la pseudocisti no; la pseudocisti può essere un reliquato di flogosi o di necrosi che quando viene drenata lascia una cavità o può essere una cisti che ha perduto il rivestimento epiteliale; quindi trovare pseudocisti nel pancreas significa o che il soggetto aveva delle cisti che poi nel tempo hanno perduto il rivestimento epiteliale oppure ha avuto una

pancreatite acuta severa.Nelle ultime lezioni spiegherò l’epatite C e l’epatite alcolica; il virus C ha un ruolo nella cancerogenesi infatti stimola la proliferazione cellulare con alterazioni genetiche, ma il virus può anche “creare i danni genetici”.

EPATITI CRONICHE

Il termine epatite significa processo infiammatorio del parenchima epatico ma c’è una correlazione tra il danno epatico e i virus che lo provocano, e quando si parla di epatite cronica ci si riferisce in particolare a dei virus: A, B, C, D..Per i virus B siamo riusciti a risolvere molte delle problematiche grazie ai vaccini, il problema più rilevante è rappresentato dai virus C.

EPATITE C

L’infezione da virus di epatite C è sicuramente un problema rilevante dal punto di vista epidemiologico, infatti si consideri che nel 2008 negli Stati Uniti si identificarono circa 4 milioni di pazienti affetti da questo virus.Importante è evidenziare come circa 1/3 dei casi sfugge alla comprensione di come sia stata trasmessa questa infezione.L’incidenza comunque si è abbattuta e le lesioni sono circa il 10% rispetto ad un ventennio scorso.Il virus dell’epatite C ha qualche particolarità, come la presenza di Rna a singolo filamento, la difficoltà di combattere questo virus deriva dalla presenza di zone ipervariabili, delle vere e proprie mutazioni continue, e quindi acquisire un’ immunità significativa è quasi impossibile allo stato attuale, per la stessa ragione i vaccini non possono essere prodotti.Ci sono dei genotipi migliori che si combattono con la ribavirina come il 2 ed il 3.

Come agisce il virus?In passato si pensava che tutte le alterazioni anatomopatologiche fossero conseguenti al danno diretto del virus, poi vi è stata una scoperta, come al solito casuale che gettò luce sulla problematica, fatta da alcuni studiosi che usavano dei ratti e i virus della polio meningite linfocitaria, quest’ultimo era iniettato nei ratti per causarne la patologia, una volta inocularono il virus in un gruppo di ratti casualmente pan radiati e ci si accorse che la polio meningite linfocitaria in questi ratti non si aveva, quindi la conclusione fu che la patologia si acquisiva solo se il sistema immunitario era attivo e che il danno è proprio mediato dal sistema immunitario, immediatamente si pensò alle epatiti.Tantissimi anni fa si parlava di antigene Australia che erano i markers dei virus B, e questo antigene era sia nei soggetti che avevano l’epatite ma anche delle volte nei soggetti che erano positivi ma non avevano contratto mai la patologia, e quando si andava a vedere chi erano questi soggetti ci si accorgeva spesso che avevano il sistema immunitario depresso, per cui la conclusione fu che le epatiti si comportano verosimilmente come il modellino patogenetico della polio meningite linfocitaria virale.Quindi si era dell’idea che il sistema immune mediava le lesioni. Oggi sappiamo che sia l’effetto citopatico diretto del virus e sia il danno mediato dal sistema immune sono entrambi modelli da prendere in considerazione per il virus C ma anche per il virus B, probabilmente il virus B dava delle lesioni maggiormente di origine immunitaria, mentre il virus C più lesioni di tipo citopatico ma comunque entrambi i meccanismi sono presenti.Il virus evidentemente si localizza in sede intracellulare, e qui può danneggiare gli epatociti ma l’effetto del danno immediato non risulta rilevante, infatti le forme acute da virus c sono poco

frequenti e poco rilevanti, il problema è che queste sue mutazioni continue impossibilitano l’organismo ad eliminare l’infezione e quindi il virus esercita questo danno cronicamente.E’ importante valutare se c’è intanto un danno diretto, è chiaro che gli epatociti presenteranno un danno di tipo regressivo, ad esempio una degenerazione balloniforme, cioè la capacità della cellula di mantenere il suo equilibrio interno idroelettrolitico, se il virus interferisce con l’attività metabolica intracellulare questo meccanismo si altera, non si riesce più a controllare il contenuto interno di acqua ed elettroliti e la cellula comincia a gonfiarsi, si alterano anche i reticoli, i lisosomi si libereranno gli enzimi citoplasmatici, questo è quindi la premessa che porta alla necrosi.Altro meccanismo che porta alla necrosi sono le alterazioni del citoscheletro, i cosiddetti corpi di Mallory (o corpi acidofili), anche questi possono essere presenti.Tutto ciò è espressione del danno diretto, ma vi può essere anche il danno immunomediato.Il linfociti che arrivano nel distretto sono soprattutto i T, che vi giungono attraverso il sistema vascolare, e quindi il primo punto di arrivo sarà lo spazio portale, loro devono attaccare il virus ma per far questo danneggiano l’epatocita.Quindi i primi epatociti ad essere incontrati dai linfociti sono proprio quelli dello spazio portale, la necrosi della lamina limitante rappresenta la prima manifestazione del danno, insieme a questa si ha una necrosi intralobulare.L’entità della necrosi potrà essere variabile, intorno allo spazio portale possiamo vedere una necrosi lieve, moderata o severa.La necrosi si dice lieve quando solo alcuni spazi portali sono interessati e in maniera focaleSi dice moderata quando gli spazi portali diventano più numerosi e la necrosi interessa concentricamente la lamina limitante.Si dice severe se la necrosi si affonda nel parenchima epatico.

Se il danno è particolarmente rilevante verranno colpiti gli epatociti più deboli, cioè quelli che si trovano tra gli spazi portali, e allora se la necrosi si affonda nel lobulo il primo segno sarà quello di congiungere gli spazi portali tra loro: necrosi a ponte o porto-portale.Poi vi sono altri epatociti suscettibili alle lesioni e sono quelli che si trovano tra lo spazio portale e la vena centro lobulare, e quindi si possono formare dei ponti porto-centrali.E’ importantissimo conoscere l’entità della necrosi, per cui se si effettua una biopsia epatica è fondamentale conoscere il grading, cioè il grado di attività necrotico infiammatoria, e quello più utilizzato è il sistema di Scheuer (pronuncia Scioier), che dice:

Grado 0: non c’è flogosi;Grado I: portite inattiva, i linfociti sono lì nello spazio portale ma non aggrediscono la lamina limitante.

Nella classificazione di Scheuer ci sono state delle modificazioni oggi applicate (classificazione più recente):Grado 0: non ci sono lesioni;Grado I: portite inattiva;Grado II: portite lieve, pochi spazi portali interessati e scarsa necrosi della lamina limitante;Grado III: portite moderata, diversi spazi portali interessati e lesione della lamina limitante estesa e circonferenziale;Grado IV: portite con necrosi a ponte, cioè gli spazi portali sono congiunti tra loro da ponti di necrosi o addirittura spazi portali e vene centro lobulari;

In passato si utilizzavano i termini epatite cronica persistente ed epatite cronica aggressiva,la persistente era quella dove vi era una portite senza necrosi della lamina limitante; mentre la forma aggressiva era quando vi era la necrosi della lamina limitante e si sottolineava che la forma persistente non ha la possibilità di divenire aggressiva; tutto ciò è falso ed è stato abbandonato.Noi sappiamo oggigiorno che le portiti inattive (grado I) possono in realtà poi attivarsi e avere una

necrosi più o meno rilevante della lamina limitante.La classificazione che era considerata fino a qualche anno fa fino all’avvento di quella di Scheuer era tale:Grado 0: portite inattiva;Grado I: portite con necrosi lieve;Grado II: portite moderata;Grado III: portite severa.Ma quella di Scheuer la soppiantò e divenne la più usata in tutto il mondo.Il virus dell’epatite B si comporta pressoché alla stessa maniera.

Se le lesioni cronicizzano ci sarà una fibrosi strettamente dipendente dall’entità della necrosi, se la flogosi è rimasta nello spazio portale cioè una portite inattiva, la fibrosi interesserà soltanto lo stesso spazio portale; ma se la necrosi interessa già le zone periportali e il parenchima adiacente allora la fibrosi sarà periportale; mentre se la necrosi interessa gli spazi portali fra di loro la fibrosi risulterà porto-portale; se interessa lo spazio portale e le vene centrolobulari la fibrosi era porto-centrale.Risulta fondamentale conoscere l’entità della fibrosi.

Se la fibrosi è ad esempio porto-portale tutti gli spazi portali sono collegati tra loro a centro troveremo la vena centro lobulare, quindi il lobulo che aveva un disegno grossomodo inapprezzabile questa volta viene evidenziato dalla fibrosi porto-portale, ed il lobulo diventa facilmente visibile con la sua vena centro lobulare.Se la fibrosi è porto-centrale, i lobulo viene suddiviso e vedremo che ci sono delle zone di parenchima delimitate da tessuto fibroso in cui non c’è più una vena centro lobulare perché si trova in un angolo della fibrosi, quindi si tratta di qualcosa di più piccolo di un lobulo: uno pseudo lobulo, cioè una zona di parenchima epatico delimitata da tralci fibrosi e priva di vena centrolobulare; quindi si è realizzata la cirrosi epatica.Quindi quando i virus di epatite arrivano nel nostro fegato si determinano alterazioni necrotico-infiammatorie più o meno severe questa saranno collegate alla fibrosi più o meno severa, e quindi è importante conoscere anche l’entità della fibrosi: lo StagingStadio 0: non c’è fibrosi;Stadio I: la fibrosi è portale;Stadio II: fibrosi periportale o porto-portale;Stadio III: fibrosi porto-centrale;Stadio IV: cirrosi.

Quindi la diagnosi dell’anatomo-patologo deve essere riportata come ad esempio:epatite cronica, HCV correlata ad attività lieve moderata o severa.- Lieve: necrosi della lamina limitante focale in alcuni spazi portali;- Moderata: necrosi di numerosi spazi portali e di solito circonferenziale;- Severa: necrosi sarà a ponte, porto-portale o porto centrale.E poi valutare lo staging come sopra esposto.

L’attività necrotico-infiammatoria unita alla fibrosi fa pensare alla riparazione, alla guarigione, ma purtroppo non è così perché il processo è cronico.Gli epatociti residui tenteranno di proliferare per occupare lo spazio che è stato tolto loro dalla necrosi e dalla fibrosi, loro sono di solito disposti in lamine singole e ogni epatocita è attaccato a delle fibrille reticolari, quando c’è un danno epatocitario ma le fibrille sono conservate, loro ripopolano la zona, mentre se non sono conservate gli epatociti ripopoleranno la zona ma in maniera disordinata e allora le lamine non saranno più simplex (unica fila di epatociti) ma bensì duplex o complex (multiple, cordoni multipli); quest’alterazione è chiamata processo rigenerativo epatocellulare, questo processo rigenerativo è il vero problema dell’epatite C e della cirrosi.Nella definizione di pseudo lobulo: zona di parenchima ben delimitato da tralci fibrosi privo di

vena centrolobulare dobbiamo quindi aggiungere anche assenza di lamine simplex, cioè di fenomeni rigenerativi, lamine multi stratificate. Quindi questo pseudo lobulo per l’attività rigenerativa tenderà ad espandersi.Questo fenomeno rigenerativo risulta avere un ruolo chiave nel processo poiché gli epatociti non risulteranno più a diretto contatto con il materiale plasmatico, quindi l’attività epatocitaria è compromessa così come le funzioni epatiche, ma inoltre questi pseudo lobuli possono comprimere le strutture venose: nello specifico quelle centrolobulari (dove il connettivo è sottilissimo, e non quelle portali) e quindi l’ipertensione portale che si determina è intraepatica e postsensiorale, quindi i fenomeni rigenerativi sono alla base dello sviluppo dell’ipertensione portale.Se si ha la possibilità di far sopravvivere a lungo pazienti con l’epatite C o la cirrosi il rischio è quello che le alterazioni genetiche del virus e quelle rigenerative possono portare al cancro epatico.Per contrastare il virus dobbiamo intervenire con la ribavirina e con l’interferone per ritardare l’evoluzione della malattia e anche quando la cirrosi è presente, poiché non è una malattia che insorge bruscamente, dobbiamo comunque arrestare nei pazienti cirrotici il prolungarsi del danno nel tempo.

COLORAZIONI SPECIALI- Fibre reticolari: l’argento;- Fibre collage: la tricromia;- Fibre elastiche: l’orceina.Queste colorazioni sono importanti per il fegato, in quanto lo stesso ha una sua impalcatura, un suo reticolo e questo fa si che la distribuzione degli epatociti sia simplex, ma quando c’è un danno le fibrille reticolari si organizzano tra loro cambiando fase o addirittura essendo riorganizzate e si ha una trasformazione in collagene. Quando si vedono setti fibrosi è dovuto al fatto che alle fibre reticolari si è sostituito tessuto collagene, e allora compariranno delle colorazioni positive alla tricromia.In alcuni casi può accadere che la sensazione sia quella di una fibrosi epatica estesa di una cirrosi, però se poi andiamo a fare le fibre elastiche ci accorgiamo che la colorazione per le stesse non risulta essere positiva, infatti ci sono delle epatiti acute con necrosi massiva in cui persistono dei lobuli di epatociti conservati con attorno fibrosi, la sensazione è che sia una cirrosi, ma poiché mancano le fibre elastiche ci fa capire che non si tratta di cirrosi ma ci stiamo bensì confrontando con un’ epatite acuta verosimilmente da farmaci.

VIRUS BLe lesioni sono diffuse, possono interessare lo spazio portale, l’acino e ovviamente ci sono dei fenomeni rigenerativi. La portite può essere attiva o inattiva, qualora sia attiva può essere: lieve, moderata, severa.Le alterazioni caratteristiche dell’epatite B sono date dalla presenza di epatociti a vetro smerigliato (unico segnale morfologico di epatite da virus B, ciò vuol dire che nel citoplasma ci sono i capsomeri in costruzione del virus) e poi ci può essere anche in sede intralobulare necrosi focale confluente o a ponte, che parte dagli spazi portali o dalle vene centro lobulari.La colorazione all’orceina non solo prende le fibre elastiche ma anche il virus B, quindi se non si distingue l’epatocita a vetro smerigliato si può documentare anche con la positività intraepatocitaria per l’orceina, segno di infezione da virus B.

VIRUS CNel virus C a differenza del virus B le lesioni si rassomigliano totalmente le uniche differenze possono essere:

- presenza di follicoli linfatici nello spazio portale- presenza di steatosi- corpi acidofili più frequenti- iperplasia delle cellule di kupffer

Se queste 4 caratteristiche morfologiche sono rappresentate è più facile che si tratti di epatite da virus C, mentre nel caso vi siano epatociti a vetro smerigliato si tratta di epatite B.Ovviamente si tratta di caratteristiche morfologiche perché noi sappiamo già con la sierologia se si tratta di epatite B o C.

Il problema del virus C è dovuto al fatto che cambia continuamente il suo assetto immunologico, cambia i suoi markers e ciò gli permette di stare sempre lì, ma poiché non è molto aggressivo perdura nel tempo dando una necrosi epatocitaria che è molto circoscritta, abbiamo detto focale o attorno allo spazio portale o all’interno dell’acino ma non riusciamo a rilevarla; in alcuni soggetti le alterazioni possono essere più severe e allora la necrosi tende ad essere moderata si estende a più spazi portali, a tutta la lamina limitante e anche dentro l’acino e il lobulo ci sarà necrosi; a volte la necrosi forma dei ponti che vanno da uno spazio portale all’altro dando una necrosi severa, o addirittura dallo spazio portale alla vena centro lobulare.Come tutte le necrosi ripara ci sarà quindi fibrosi, la quale darà la fotografia delle zone di necrosi corrispondente potrà interessare lo spazio portale, o la zona periportale, o 2 spazi portali, oppure uno spazio portale e una vena centro lobulare.Se la fibrosi è tale da delimitare una zona di parenchima priva di vena centro lobulare e con alterazioni rigenerative si configura lo pseudo lobulo che è il substrato morfologico della cirrosi.La cirrosi è una malattia che ha una sua storia, uno pseudo lobulo può fare cirrosi ma può anche essere il fegato stracolmo di pseudo lobuli; è chiaro che in un soggetto con uno pseudo lobulo speriamo di intervenire ancora con i farmaci anche se ne presenta 10 o 50, certo che se il fegato è strapieno di pseudo lobuli e non c’è più segno di attività non possiamo più intervenire con i farmaci.Risulta di fondamentale importanza riconoscere il Grading (attività necrotico-infiammatoria) e lo Staging (estensione della fibrosi).Oggi riusciamo a controllare i danni dovuti alla presenza di pseudo lobuli, quindi l’insufficienza epatica da una parte, l’ipertensione portale dall’altra, però tanto più sopravvivono questi soggetti tanto più le alterazioni degenerative ed il danno genetico indotto verosimilmente dal virus possono portare al’epatocarcinoma.

Lettura della diagnosi:Ci potrà essere scritto:

- Epatite cronica: HCV correlata o HBV correlata;- Ad attività necrotico-infiamamtoria: lieve, moderata o severa;- Fibrosi: portale, periportale, porto portale, porto centrale;- Staging: I, II, III, o IV;- Se alla fine vi è scritto presenza di pseudo lobuli è chiaro che la diagnosi è di cirrosi e lo stadio sarà IV;- Se invece c’è la presenza di epatociti a vetro smerigliato, orceina + la quale ha colorato le componenti del virus a livello intracitoplasmatico e questo ci fa dire che morfologicamente la lesione è di tipo B.

Importante è dire che se non c’è la diagnosi istologica dove compare la voce di epatite attiva, cioè con attività necrotico-infiammatoria non viene fornito dal sistema sanitario nazionale il farmaco (la ribavirina).

La problematica del virus C è quindi dovuta al fatto che questo cambia, l’organismo non si può difendere in maniera efficace, si deve sperare di agire con la ribavirina e di bloccare la proliferazione virale cioè di bloccare l’attività necrotico infiammatoria.Il problema non è la necrosi in se stessa e la fibrosi, ma bensì che si tratta di una malattia cronica. Ad esempio in una necrosi epatica fulminante il soggetto muore, ma se ciò non avviene si avranno delle riparazioni cicatriziali che deformano completamente il fegato (denominati fegati a patata o ad imbuto, mostruosi dal punto di vista macroscopico) però il soggetto sta bene, quindi il problema

non è l’entità della riparazione cicatriziale ma la cronicità del processo che non sia arresta.Il trapianto epatico può essere in certe circostanze una soluzione.

Tipi di domande che potrei farvi all’esame:-Che cos’è il Grading, o cos’è lo Staging? A cosa servono?-Perché il virus C rappresenta un problema?-Qual è il tipo di ipertensione portale nella cirrosi da virus C?

CORRELAZIONE ALCOL- CIRROSINon tutti i grandi bevitori di alcol fanno la cirrosi, si dice che la fanno circa il 15-20% di essi.L’alcol porta alla cirrosi in quanto esso stesso diventa acido acetico ma non in maniera diretta ma attraverso la formazione di acetaldeide, e pare che quest’ultima molecola abbia la capacità di danneggiare alcune strutture epatocellulari.L’ossigeno è nel nostro organismo l’accettore finale degli elettroni e allora sono necessari degli enzimi per il trasporto di questi elettroni, ma questi stessi necessitano di coenzimi.Essendo che questi coenzimi vengono utilizzati per metabolizzare l’etanolo non saranno disponibili per gli altri metabolismi, quindi più si introduce alcol minore è la quantità di degradazione lipidica, già tanta è la quantità di grassi dell’epatocita ma quando i grassi diventano morfologicamente documentabili in piccole o grosse gocce (steatosi micro o macro vescicolare) si configura la steatosi, cioè l’accumulo lipidico morfologicamente documentabile.Questo è un meccanismo dose-dipendente che però c’entra poco con la cirrosi, tant’è vero che la steatosi in passato la si considerava come “danno cosmetico” per evidenziare come la steatosi da sola non spiega la comparsa della cirrosi.Questi quadri si possono inoltre presentare anche in soggetti che non bevono alcol: steatoepatite non alcolica (sindrome metabolica).Quindi in realtà quando si dice che solo il 10 o il 15 % di soggetti che fanno elevato consumo di alcol fanno cirrosi si pensa o che questi siano più sfortunati o meglio il coinvolgimento del sistema immunitario, quindi pare che questa epatite sia additabile al sistema immunitario.In grandi linea questo è vero, e lo valutai nel 1983 (poi decisi di non sacrificare più ratti) con un esperimento sui ratti tenuti a dieta alcolica per un anno con zucchero dentro ma senza acqua, questi divennero delle tigri feroci.Dopo un anno ci accorgemmo che l’alcol non induceva comunque danno, perché il sistema immunitario era diverso da quello dell’uomo, e che quindi non si erano generate le alterazioni caratteristiche.

Sui libri per l’epatopatia alcolica trovate scritto che nelle flogosi, nelle epatiti da alcol ci sono dei danni particolari:- danni attorno alla vena centro lobulare;- la necrosi si configura con corpi di Mallory (citoscheletro visibile nel citoplasma), ma ciò non basta infatti attorno devono essere presenti dei neutrofili;- la fibrosi interessa la vena centro lobulare e che viene definita a “rete di collo” poiché è così sottile che circonda i singoli epatociti;Sorge una domanda: ma queste lesioni possono portare alla cirrosi?Questo è un baratro concettuale, quanto detto però non è convincente anche perché vi viene detto che sono episodi ripetuti di epatite acuta alcolica che portano alla cirrosi.Probabilmente cosa manca in tutto questo?Possibile che nello spazio portale non ci sia nulla?Probabilmente la verità è un po’ diversa, cioè nello spazio portale e attorno troviamo le stesse lesioni provocate dal virus ma lesioni di minor entità, ma a mio giudizio anch’esse sono presenti.Così possiamo spiegarci come ingerendo alcol se il sistema immunitario è di tipo particolare possiamo arrivare alla cirrosi.

Ma la domanda iniziale ritorna: Com’è possibile che l’alcol, molecola così semplice, susciti una risposta immunitaria? E’ possibile se l’alcol funge da molecola piccola non immunogena direttamente, e necessita di qualcosa che gli permetta di fungere da aptene.Inoltre se ad un soggetto alcolizzato si toglie l’alcol la steatosi ovviamente regredisce, ma per un certo tempo si arresta la risposta immunitaria, ma c’è un punto ancora non chiarito derivante dal fatto che in alcuni casi anche togliendo l’alcol il processo avanza in maniera inarrestabile, evidentemente altre situazioni immunitarie, altri antigeni si sono generati e cronicizzano il processo.Quindi la nostra ignoranza sulla cirrosi alcolica è ancora stratosferica!Dal punto di vista pratico però dobbiamo ricordare che un buon bicchiere di vino non si nega a nessuno, ha il suo potere energetico, il vino rosso meglio ancora del bianco.E’ importante dire che l’alcolismo è un problema diffusissimo soprattutto nei giovani, è diffuso anche nelle donne non bisogna mai pensare si tratti di un problema esclusivamente degli uomini.Potere intervenire come medico di famiglia nell’interruzione di questa problematica è fondamentale.Ci può essere qualcosa oltre la cirrosi alcolica? Ovviamente i fenomeni rigenerativi si presentano anche qui, anche se l’alcol agisce meno a livello genetico per cui l’insorgenza di carcinoma nella cirrosi alcolica è decisamente meno probabile.

Lucio D’Asaro