Registro Italiano Registro Italiano MastocitosiMastocitosi

Bari 1-2 dicembre 2011Bari 1-2 dicembre 2011

U.C. di EmatologiaFondazione IRCCS Policlinico San MatteoUniversità degli Studi di Pavia

SerenaSerenaMeranteMerante

Cosa hanno in comuneCosa hanno in comunePirandello e la Pirandello e la mastocitosimastocitosi??

l'uomo non èUno, e la realtànon è oggettiva

La mastocitosinon è Una e larealtà non èsempreoggettivabile(mutazione c-kit,sintomi, segni…)

Uno, nessuno, centomilaUno, nessuno, centomila Iniziato nel 1909, uscì solo nel 1926, prima sotto

forma di romanzo a puntate e poi di volume. L'autore "più amaro di tutti, profondamente

umoristico, di scomposizione della vita". Vitangelo Moscarda, il protagonista ….che molto spesso si rivolge al lettore ponendogli

interrogativi e problemi in modo da coinvolgerlodirettamente nella vicenda, il cui significato è senzadubbio di portata universale.

A dispetto della sua lunga gestazione, l'opera non èné frammentaria né disorganizzata; al contrario, puòessere considerata come l'apice della carrieradell'autore e della sua tensione narrativa.

Binding and responses of mast cell

La Rete Italiana MastocitosiLa Rete Italiana Mastocitosi

La Rete Italiana MAstocitosi èstata istituita con il supportoscientifico di:

Società Italiana di Allergologia edImmunologia Clinica (SIAIC)

Società Italiana di Dermatologiamedica, chirurgica, estetica edelle Malattie SessualmenteTrasmesse (SIDeMaST)

Società Italiana di Ematologia(SIE)

Obiettivi da RaggiungereObiettivi da Raggiungere

Pianificazione delle Linee Guida (ConsensusDocument)

Supporto all’Associazione dei Pazienti (ASIMAS)

Collaborazione con l’ ASIMAS per l’inserimento dellaMastocitosi nell’elenco delle Malattie Rare

Istituzione di un gruppo di lavoro per la ideazione eprogrammazione di ricerche di base e cliniche

Raccolta sistematica di dati sui pazienti

Definizione di linee guida per la diagnosi ed iltrattamento

Integrazione di competenze professionalidifferenti

Promozione e diffusione nei centri italiani di unarete integrata per sperimentazioni terapeuticheavanzate

Riconoscimento a livello SSN Studi epidemiologici, clinici e biologici

Perché un Registro Italiano?Perché un Registro Italiano?

Registro Italiano Registro Italiano MastocitosiMastocitosi (2008) (2008) Coordinatore scientifico Dott.ssa Serena Merante Clinica Ematologica, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, PV Coordinatore scientifico RIMA Prof. Massimo Triggiani Immunologia Clinica ed Allergologia Università degli Studi di Napoli “Federico II” Data Manager Dott.ssa Cristiana Pascutto Clinica Ematologica, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo Unità Operative partecipanti Centri della Rete Italiana Mastocitosi (RIMA)

Centri coinvolti: tutti i centri appartenenti allaRIMA

Centri aderenti: centri che hanno inviato laloro adesione ufficiale al Registro

Centri attivati: centri che hanno ottenutol’approvazione da parte del proprio ComitatoEtico

I dati dei pazienti possono essere raccoltisolo previo consenso informato

I dati sono inseriti nel registro in formaanonima e sono oggetto di elaborazionistatistiche, con risultati in forma aggregata

Come funziona il Registro?Come funziona il Registro?

Passaggi per lPassaggi per l’’attivazione dei Centriattivazione dei Centri

Compilare e inviare al Datacenter il modulodi adesione (scaricabile da web) al registro:ematologia.datacenter@smatteo.pv.it

Una volta ricevuta l’adesione, il Datacenterfornirà la documentazione da presentare alComitato di Bioetica (scaricabile da web)

Un volta ricevuta copia dell'approvazione delComitato di Bioetica, il Datacenter comunicaal Centro login e password per l’accesso aldatabase online

Informazioni e Raccolta datiInformazioni e Raccolta dati

www.registroitalianomastocitosi.itSito web e database elettronico online

Progetto e prototipo del database: Cristiana PascuttoRealizzazione iniziale del database online: Paolo Camagni (ASIMAS)Gestione sito web e database: Matteo Ferrari Dagrada

Home PageHome Page

Valutazione 4

Codice CentroCodice Paziente

Data 4

Terapia 3

Codice CentroCodice Paziente

Data 3° linea

Principale

Codice CentroCodice Paziente

Terapia 2

Codice CentroCodice Paziente

Data 2° linea

Terapia1

Codice CentroCodice Paziente

Data 1° linea

Valutazione 3

Codice CentroCodice Paziente

Data 3

Valutazione 2

Codice CentroCodice Paziente

Data 2

Valutazione 1

Codice CentroCodice Paziente

Data 1

Istopatologia 2

Codice CentroCodice Paziente

Data 2

Istopatologia 1

Codice CentroCodice Paziente

Data 1

Allergologia 2

Codice CentroCodice Paziente

Data 2

Allergologia 1

Codice CentroCodice Paziente

Data 1

Centri AttivatiCentri Attivati

Pavia Ematologia -Fondazione Policlinico San Matteo IRCCS PaviaNapoli Cattedra di Immunologia Clinica ed Allergologia - Università degli Studi di Napoli Federico IIFirenze Unità Funzionale di Ematologia - Azienda Ospedaliera Universitaria Careggi

Bologna Dipartimento di Medicina Interna dell'Invecchiamento e delle Malattie NeurologicheSezione di Clinica Dermatologica - Università degli Studi di Bologna

Verona Divisione di ematologia - Policlinico GB RossiBologna Istituto di Ematologia Seragnoli - Policlinico Sant'Orsola MalpighiComo U.O. di Allergologia - Ospedale S. AnnaFirenze Dipartimento di Scienze Dermatologiche - Università di FirenzeSiena Ematologia e Trapianti - Ospedale "Le Scotte"Milano Clinica Dermatologica, Ospedale IRCCS R. Galeazzi, Università degli Studi di MilanoMilano Unità Operativa di Ematologia e Trapianto di Midollo Osseo - Ospedale S. Raffaele IRCCSPadova Servizio di Dermatologia Pediatrica - Dipartimento di PediatriaPadova Clinica Dermatologica Università di PadovaBrunico Dipartimento di Dermatologia e Venerologia - Azienda Sanitaria di BrunicoParma Centro di Fotobiologia e Fototerapia (PUVA) - Clinica di Dermatologia - Università di ParmaMilano Allergologia - Ospedale NiguardaBari UO Ematologia con Trapianto - A.O.U. Policlinico di Bari Cagliari U.O. Pneumologia e Malattie Allergiche - Clinica Pediatrica - AOU Cagliari

CentriCentri

18 centri attivati

Stato dei lavoriStato dei lavori

327 pazienti registrati

La distribuzione geografica dei Centri attivi nonè omogenea.

L’obiettivo di raggiungere la completezza delregistro è ancora lontano.

Al momento non è possibile stimare incidenzae prevalenza della mastocitosi in Italia.

La numerosità dei pazienti registrati, però,permette di fare una descrizione attendibiledella popolazione dei malati.

Registro Italiano Registro Italiano MastocitosiMastocitosi

I dati

Cristiana Pascutto,Biostatistica e Data Manager,Divisione di EmatologiaFondazione IRCCS Policlinico San MatteoUniversità degli Studi di Pavia

Pazienti registratiPazienti registrati

327Totale complessivo

0.62Clinica PediatricaCagliari

7.725NiguardaMilano Niguarda0.62Ospedale MaggioreParma

10.133Az. Osp. di BrunicoBrunico1.86Università di PadovaPadova Dermatologia4.916Az. Osp. di PadovaPadova Pediatria0.31San RaffaeleMilano S. Raffaele1.86Le ScotteSiena3.411Ospedale Santa Maria NuovaFirenze Dermatologia4.214Ospedale S.AnnaComo1.86Policlinico Sant’Orsola MalpighiBologna Ematologia

11.638Policlinico GB RossiVerona16.554Università degli Studi di BolognaBologna Medicina5.518Azienda Ospedaliera Universitaria CareggiFirenze Ematologia

17.758Università degli Studi di Napoli Federico IINapoli11.337Fondazione IRCCS Policlinico San MatteoPavia

%N. PazientiCENTRO

Caratteristiche dei pazienti:Caratteristiche dei pazienti:sessosesso

50.8%166M

49.2%161F

%N

Tipo di Tipo di mastocitosimastocitosi::

45.0%55.0%

327147180Tot. colonna79.8%24.8%55.0%

26181180CutaneaSì

20.2%20.2%

6666CutaneaNo

Tot. rigaSistemicaSì

SistemicaNo

Età allEtà all’’esordioesordio

78.618.145.6Mast.sistemica

74.405.06Mast.Solo

cutanea

MaxMinMedianaEtà

Mastocitosi cutanea:108/261 (41%) casi diagnosticati in età pediatricaDi questi, 3 (2.7%) hanno sviluppato anche unamastocitosi sistemica

Follow-upFollow-up

233 pazienti (71%) hanno una data di ultimofollow-up

Follow-up mediano dalla prima osservazionepresso il centro: 12 mesi

Range: 0-36(?) anni

FamiliaritàFamiliarità

Patologia NAllergie 17Mastocitosi 5Autoimmuni 7Neoplasie 32Altro 8

35.6%68non nota

26.7%51sì37.7%72no

%NFamiliarità

Valutazioni ClinicheValutazioni Cliniche

820valutazioni,corrispondentia311pazienti163all’esordio

79.7248Sì20.363No

%NPazienti conSegni/Sintomi

23.4Osteopenia0.3Malassorbimento1.4Citopenie2.7Osteolisi/fratture

55.0Lesioni cutanee0.3Ascite0.3Emorragie

11.0Epatomegalia9.6Splenomegalia7.6Linfoadenomegalie

%Sintomo/segno

27.8Altro

6.5Ipotensione

3.4Ulcera gastrica

2.4Iperpiressia

35.1Orticaria45.7Prurito

3.4Tachicardia

12.7Shock anafilattico

4.5Ep. Sincopali19.9Flushing

5.8Nausea22Diarrea11Cefalea

12.4Astenia

16.5Dolori ossei

16.5Dolori addominali

3.4Calo ponderale

%Sintomo/segno

AllergologiaAllergologia

120pazienti126schedeinserite

16.7Punture imenotteri

2.6Anafilassi idiop.

0.9Reaz. avv. interv.1.8Altri farmaci1.8Anest. locali

10.5FANS11.4Antibiotici7.9Alimenti5.3Acari2.6Epit. Animali3.5Olivo3.5Alberi2.6Parietaria7.0Graminacee2.6Asma

12.3Rinite7.9Congiuntivite

%Tipo allergia

TerapieTerapie

159pazienti223schedeinserite

3.3Altra chemio0.7Nilotinib2.0Dasatinib6.7Imatinib1.3Cladribina

23.3Corticosteroidi20.7Anti HH252.0Anti HH133.3T. sintomatica

4.7Interferone alfa20.0Fototerapia%Terapie

IstopatologiaIstopatologia

186 (57%) pazienti hanno dati sulla BOM

141 (76%) BOM sono positive

La percentuale di infiltrato è riportata solo in 72 pazienti

Infiltrato mastocitario mediano = 22% (range 1%-90%)

ImmunoistochimicaImmunoistochimica

CD117 87 eseguiti, 80 positivi,3 debolmente pos, 4 negativi

CD25 60 eseguiti, 42 positivi,10 debolm. pos, 8 negativi

Triptasi 89 eseguiti, 82 positivi,2 debolm. pos, 5 negativi

CD2 45 eseguiti, 21 positivi,11 debolm. pos, 13 negativi

PhosphoSTAT5 5 eseguiti, 4 positivi, 1 negativo

BOM e BOM e triptasitriptasi

Associazione significativamente positiva

TriptasiTriptasi

234 pazienti hanno il dosaggio della triptasi

170 (72.6%) pazienti sono positivi, contriptasi mediana 37.4 µg/L; range 11-746

TRIPTASITRIPTASI

Non sono state trovate correlazionistatisticamente significative tra i livelli ditriptasi e sintomi, segni, estensionedelle localizzazioni cutanee e terapiaantiH1 e anti H2.

Correlazione statisticamentesignificativa con la % di infiltratomastocitario nella biopsia ossea(E.Boveri).

TriptasiTriptasi, tipo di , tipo di mastocitosimastocitosi ed età ed età((ctdctd.).)

After adjusting by age at diagnosis in amultivariate regression model, the differencein serum levels of tryptase between pediatricand adult cases of cutaneous mastocytosislost significance (p=0.12), while in adultpatients the difference between cutaneousand systemic mastocytosis was confirmed(p<0.0001).

TriptasiTriptasi, tipo di , tipo di mastocitosimastocitosi ed età ed età

Serum levels of tryptase in adult patientssystemic vs. cutaneous mastocytosis

Cutaneous md: 14.55 µg/l, IQR: 7.3-27.4 µg/lSystemic md: 37.4 µg/l, IQR: 21.8-75 µg/l p<0.0001

Serum levels of tryptase in paediatric patientstryptase md: 6 µg/l, IQR: 4-12 µg/l

lower that in adults with cutaneous mastocytosisp=0.0004 (all paediatric patients have onlycutaneous symptoms)

Obiettivi RaggiuntiObiettivi Raggiunti• Ampliamento della RIMA

• Attivazione del Sito web

• Supporto all’ Associazione dei Pazienti(ASIMAS)

• Pianificazione ed Avvio di Studi Clinici:

Protocollo fase II dasatinib

Doppio cieco fase III Masitinib (AB Science drHermine)

Studio molecolare in vivo (sottomesso)(S.Monticelli)

Produzione scientificaProduzione scientifica

ASH 2010; Abstract #28567 –

The New Italian Mastocytosis Registry

Serena Merante, MD1*, Diomira Magliacane, MD2*, Annalisa Patrizi, MD3*, CristianaPascutto, PhD1*, Roberta Zanotti, MD4*, Ingeborg Forer, MD5*, Lisa Pieri, MD6*, PaoloFabbri, MD7*, Anna Belloni Fortina, MD8*, Ilaria Romano, MD9*, Marina Mauro, MD10*,Martinelli Giovanni, MD11*, Michela Rondoni, MD12*, Elena Guggiari, MD13*, Sergio DiNuzzo, MD14*, Gianfranco Altomare, MD15*, Matteo Ferrari Dagrada1* and TriggianiMassimo, MD2*

1Hematology, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia, Italy; 2Immunology andAllergology, Università degli Studi di Napoli Federico II, Napoli, Italy; 3Dermatology,Università degli Studi di Bologna, Bologna, Italy; 4Hematology, Policlinico GB Rossi,Verona, Italy; 5Dermatololgy and Venerology, Azienda Sanitaria di Brunico, Brunico, Italy;6Hematology, Dept of Medical and Surgical Care, Florence, Italy; 7Dermatology,Università degli Studi di Firenze, Firenze, Italy; 8Pediatrics, Università degli Studi diPadova, Padova, Italy; 9Dermatology, Università degli Studi di Padova, Padova, Italy;10Allergology, Ospedale S. Anna, Como, Italy; 11Institute of Hematology Seragnoli,Bologna, Italy; 12Hematology, Ospedale Le Scotte, Siena, Italy; 13Hematology, OspedaleSan Raffaele, Milano, Italy; 14PUVA Centre, Dermatology, Università degli Studi di Parma,Parma, Italy; 15Dermatology, Ospedale IRCCS R. Galeazzi, Milano, Italy

ProspettiveProspettive

Stima della prevalenza e dell’incidenza dellamastocitosi (requisito: completezza del registro)

Analisi di sopravvivenza (requisito: accuratezza deidati di follow-up – datadiagnosi/esordio/nascita/ultima visita)

Studio dei casi pediatrici Studi allergologici Studi di biologia molecolare Analisi dei dati istopatologici (requisito: accuratezza

dei dati inseriti) Richiesta all’AIFA d’inserimento di alcuni farmaci

legge 648 (?Cladribina, ?Interferone...).

AmbulatorioAmbulatorio MultidisciplinareMultidisciplinare

Attivo a Pavia da novembre 2011 Numero verde (CUP) regionale e

locale PDT MDT meeting mensile

ETHICAL COMMITTEE APPLICATIONETHICAL COMMITTEE APPLICATIONRegistroRegistro ItalianoItaliano MastocitosiMastocitosi

Principal Investigator Silvia Monticelli, PhD Group Leader, Molecular Immunonology Lab Institute for Research in Biomedicine Via Vincenzo Vela 6 CH-6500 Bellinzona Switzerland Phone: +41 91 820 0354 FAX: +41 91 820 0305 Email: silvia.monticelli@irb.unisi.ch http://www.irb.ch Writing Committee: Silvia Monticelli, PhD Serena Merante, MD, Ester Orlandi, MD Data Management: Institute for Research in Biomedicine (IRB) Registro Italiano Mastocitosi Datacenter (RIMA) Protocol and Data Management Responsabilities: Team Leader: Silvia Monticelli, IRB Co-workers: Lorenzo Deho’, IRB and Nicole Rusca, IRB Biostatistics: Cristiana Pascutto, RIMA

Analysis of MicroRNAs Expressionand Other Regulatory Molecules in Patients with Systemic Mastocytosis

Conclusioni (1)Conclusioni (1)

Il Registro Italiano è un segno importante diattenzione verso la mastocitosi, malattia rarama non ancora riconosciuta come tale dalSSN e “orfana” di farmaci.

... problemi...

Conclusioni (2)Conclusioni (2)Problemi: Mantenere vivo l’interesse per il progetto, in

centri anche molto distanti, e connessi solovirtualmente

Compliance dei centri partecipantinell’aggiornamento e nell’accuratezza deidati

Arruolamento di nuovi centri, per cercare diraggiungere la completezza dei casi

“Diffidenza” dei ricercatori nell’utilizzo di retiinformatiche