Post on 08-Oct-2018
TUMORI NEUROENDOCRINI DEL
PANCREAS: TERAPIA CHIRURGICA
Giovanni Butturini M.D., Ph.D.
giovanni.butturini@ospedaleuniverona.it
UO Chirurgia Generale B-ISTITUTO DEL PANCREAS
Policlinico Borgo Roma- Università di Verona
NET Gastro-intestinale
Venerdì 22.03.2013 Academia N. Cusanus-Bressanone
TUMORI NEUROENDOCRINI DEL
PANCREAS: UNA RARITA’ CLINICA, UNA
REALTA’ BIOLOGICA
• 0.32/100000/anno (Yao, JCO 2008)
• 1.5/100/anno in serie autoptiche
• La maggioranza sono non funzionanti
• I non funzionanti spesso sono
incidentalomi
• Una minoranza si presentano in
Sindromi ereditarie (MEN 1, VHL)
Esperienza chirurgica: 6251 pz. (1990 – febbraio 2013)
60%
11%
6%
23%
Adenocarcinoma duttale Tumori cistici
Tumori neuroendocrini Tumori della papilla
DIPARTIMENTO DI CHIRURGIA E ONCOLOGIA UNIVR
I TUMORI NEUROENDOCRINI DEL PANCREAS
28%
15%9%
18%
30%
Adenocarcinoma duttaleTumori cisticiTumori endocriniTumori ampollari e periampollariAltre diagnosi
La nostra esperienza (1990 – febbraio 2013): 3032 pazienti resecati per neoplasia pancreatica
DIPARTIMENTO DI CHIRURGIA E ONCOLOGIA UNIVR
I TUMORI NEUROENDOCRINI DEL PANCREAS
I punti fermi
• Reseca tutti i tumori con diametro > 2
cm
• Reseca tutti i tumori funzionanti
• Reseca tutti i tumori in cui sia provata la
malignità
• Reseca tutti i tumori sintomatici
Le questioni aperte
• Il trattamento del gastrinoma: quando e
quale chirurgia
• Quale indicazione per i tumori non
funzionanti < 2 cm nella MEN1?
• Chirurgia o Follow up alla scoperta di un
TNE NF < 2 cm in non MEN1?
• L’approccio può essere VLS? Quando?
• C’è indicazione ad approcci
neoadiuvanti o sempre upfront surgery?
Il trattamento del Gastrinoma secondo
Norton 123 sporadici
28 MEN1
ma
Tipo di chirurgia n° di interventi/totale (%)
• Resezione atipica o enucleazione 137/180 (76)
• Pancreasectomia distale 25/180 (14)
• Solo biopsia 4/180 (2)
• DCP 2/180 (1)
• Altro 12/180 (7)
Norton, NEMJ, 1999
Solo il 51% è libero da malattia dopo l’intervento
La conclusione di Norton…
All Patients with the Zollinger-Ellison
syndrome who do not have MEN1 or
metastatic disease should be offered
surgical exploration for possible cure (N
Engl J Med 1999; 341:635-44.)
Risultati della DCP
n. pz. Postop. eugastrinemia n.pz. (%)
Stadil, 1995 3 MEN1 12 11 (91.6)
Delcore, (serie pers.) 1990 3 3 (100)
Delcore, (letteratura) 1968-1990 16 16 (100)
Bassi, 2013 2 MEN1 14 12 (85)
Goudet, 2004 MEN1 7 6 (86)
Tonelli, 2005 MEN1 12 9 (77)
Totale 64 57 (87)
Il gastrinoma
Il razionale dell’approccio
demolitivo • Pazienti giovani con coinvolgimento linfonodale anche per
gastrinomi millimetrici e rischio di metastasi epatiche nel corso del follow up.
• Il gastrinoma in MEN1 spesso è associato a tumori endocrini del pancreas non funzionanti (sempre nella nostra esperienza).
• L’asportazione del gastrinoma “spegne” carcinoidi gastrici concomitanti che possono diventare infiltranti.
• Le complicanze post-operatorie sono diminuite in centri di riferimento per la chirurgia pancreatica.
Autori:
Bartsch, Surgery 2000; Imamura, Ann Surg 1989; van Heerden Surgery 1986; Tonelli, J Int Med 2005
Caso clinico: all in one!
• BL 46 anni; ZES ; iperparatiroidismo (paratiroidectomia subtotale); nel follow up nodulo di 20 mm alla coda pancreatica associato ad ulteriore nodulo di 10 mm all’istmo. Viene segnalato alla TC “pacchetto” linfonodale al Treitz di 4 cm. Gastrinemia 2477 pmol/L
• MEN1 POSITIVA
• EUS sospetti gastrinomi della parete
duodenale (biopsia negativa)
• Octreoscan positivo
All in one: linfonodi metastasi di
gastrinoma duodenale al Treitz e piccolo
nodulo pancreatico non funzionante
Intervento chirurgico
• Dopo eco i.o. Pancreatectomia totale con gastroresezione subtotale per la presenza di nodulo gastrico di 1,5 cm con aspetto mali moris. Linfoadenectomia al Treitz.
• Istologico: gastrinoma della parete duodenale di 7 mm con linfonodi positivi al Treitz (4 cm diametro) associato a multipli NF-PET (da pochi mm a 20 mm border line WHO 2000) e a carcinoma endocrino ben differenziato dello stomaco che infiltra la parete dello stomaco a tutto spessore.
Follow up 44 mesi (02/2009)
• Ulcera gastrodigiunale
• TAC con mdc e Octreoscan positivo (linfonodo)
• Gastrinemia: 144 pmol/L; CgA: 190
• LAR 30 mg 1 fiala ogni 28 giorni
• 18 UI insulina al giorno
• 12 compresse di enzimi pancreatici
• 7-8 scariche die
• PS 100%
Follow up 93 mesi (03/2013)
• Malattia in progressione linfonodale
• Inizia terapia radiometabolica (177Lu-
DOTATATE)
• PPI 40 mg/die
• Insulina 26 UI die
• Enzimi pancreatici 12 cps die
• PS 100%
ENETS Consensus Guidelines
• Routine surgical exploration is indicated in
patients with sporadic ZES remains
controversial in MEN1 subgroup
• Organs sparing resection is recommended
with curative intent (small tumors)
• Whipple resections is indicated in highly
selected patients (long life expectancy,
multiple and large gastrinomas)
• In constrast to insulinomas, Laparoscopic
approach is not recommended
Tumori Pancreatici non
funzionanti in Pazienti MEN1
• Spesso multipli e associati al gastrinoma
• Assenza di clinica; pazienti in età giovanile
• Esiste controversia circa il Criterio
dimensionale (< 1 cm; 1-2 cm; >2 cm) che
dovrebbe guidare la scelta terapeutica
• Rischio di metastasi (linfonodali ed epatiche)
anche in tumori < 1 cm
Tumori pancreatici non
funzionanti e asintomatici in
MEN1 • Lo studio del gruppo
di Upsala sull’instabilità genetica e le mutazioni secondarie
• Circa il 10% dei pazienti con tumori < a 2 cm hanno metastasi
We thought an approximately 10% risk of having or
developing metastasis could be considered clinically
acceptable since the mortality rate for pancreatic
resection ranges from 3.8% to 17.6%
Retrospective, multicentre Study -1956/2003
108 pats with isolated NFPET, 65 < 2 cm
15 pats underwent surgery 50 no surgery
Aggiornamento 2013 (ENETS)
• 10% lost to follow up
• 1 Paziente deceduto per progressione epatica
• 7 operati per modificazione del quadro
secernente o per aumento di dimensioni
• 30 Pazienti hanno stable disease
• Consclusion: …”in our opinion an initial
conservative management MEN-1 patients
with small NF-PET is feasible and safe”
MEN1-Conclusioni
• Resecare sempre qualora possibile ogni
tumore endocrino funzionante e i tumori > 2
cm nei Pazienti affetti da MEN1. Per tumori < 2
cm soppesare bene il rapporto
rischio/beneficio (Patient tailored surgery)
• Ricercare sempre i gastrinomi duodenali nei
Pazienti MEN1 e nelle supposte localizzazioni
uniche linfonodali; escludere altri tumori
potenzialmente maligni (surrene)
17%
83%
Funzionanti Non funzionanti
Osservazioni “veronesi” pancreas
I TUMORI NEUROENDOCRINI DEL PANCREAS
Esperienza su tumori endocrini
pancreatici non funzionanti < 2 cm
• 82 pazienti
• 14 presentavano mestastasi linfonodali
17%
N. Age Symptoms Surgery Histology Size N1/N Ki67% Status
months
1 58 Jaundice PP-PD SMSoma 8 1/22 2 Alive 30
2 48 Jaundice Whipple WD-PEC 12 5/19 < 2 Alive 23
3 51 AP Middle WD-PEC 12 2/2 < 2 Alive 8
4 56 AP PP-PD PD-PEC 14 25/26 30 Alive 7
5 68 EP Pain WL DP-S WD-PEC 15 1/8 5 Died 57
6 62 EP Pain PP-PD WD-PEC 15 12/35 5 Alive 24
7 63 EP Pain WL PP-PD SMSoma 15 4/18 2 Alive 68
8 60 Jaundice WL PP-PD WD-PEC 15 8/43 15 Died 33
9 76 Jaundice WL PP-PD PD-PEC 15 2/10 20 Died 4
10 63 Jaundice PP-PD PD-PEC 18 4/41 30 Died 11
11 49 CP PP-PD WD-PEC 18 4/37 <2 Alive 32
12 53 Nil DP-S WD-PEC 18* 1/31 2 Alive 8
13 25 Nil PP-PD WD-PEC 8 1/41 2 Alive 42
14 70 Nil PP-PD WD-PEC 13 1/12 2 Alive 6
14 Resected Patients for small NF-PEC N1
42 Pazienti asintomatici (< 2 cm)
11 Enucleazioni (N0-3; No angio- neural invasion)
11 Pancreatectomie intermedie (N0-14; 1 Neural Invasion)
10 Pancreatectomie distali (N0-108; 1 Neural Invasion)
8 PP-PD (3 N1-170; 2 Angio 6 Neural Invasion)
2 Spleen preserving PD (N0-7; No angio-neural Invasion)
40 vivi e liberi da malattia dopo un follow up mediano di 29 mesi (IQR 9-69,5); 2 decessi non causati dalla malattia.
Istologia
• Dimensione 15 mm (IQR 10-17)
• N status 3/42 positivi (1/41; 1/31; 1/12)
Globalmente 7% positività linfonodale
• Ki67% mediano 1.5
• Angioinvasione 2/42 (1 N1 1 N0)
• Invasione neurale 8/42 (2 N1 6 N0)
• Segni di aggressività 10/42 casi operati
Caso Clinico T.R 40 anni
• Esegue un’ecografia di controllo in completa
asintomaticità (la madre era deceduta per
adenocarcinoma del pancreas) Maggio 2010
• Segue la TC addome con mdc che reperta un
nodulo ipervascolarizzato
• PET con Gallio positivo
• Ecoendoscopia conferma, FNA Ki67: 1%
Come procedere?
• Follow up? E nel frattempo? Analoghi?
• Come? ecoendoscopico? eseguire un
successivo FNA per vedere se cambia il
Ki67?
• Intervento? Quale approccio?
• Altro? RFTA...?
Procedura chirurgica
• Laparoscopia con riscontro di 2
millimetriche lesioni del fegato, biopsia
orienta per metastasi da TNE (1 e 2 mm
di dimensione)
• Laparotomia, ecografia i.o. conferma gli
angiomi, si procede a
splenopancreatectomia sinistra
Esame istologico
• Carcinoma endocrino ben differenziato
del pancreas, sec. WHO
• Ki67:<2%
• Metastasi di carcinoma endocrino in
6/43 linfonodi peripancreatici
• TNE NF G1, N1, M1 Stadio IV
Follow up
• Gene per la menina negativo
• PS 100%
• Non segni di ripresa di malattia durante
il follow up strumentale
• No diabete, alvo regolare
Incidentalomi-Conclusioni
• Bilanciare la proposta terapeutica con
l’età e la co-morbilità
• Evitare interventi demolitivi
• Prediligere l’approccio laparoscopico e
l’enucleazione quando possibile
• Studio prospettico di follow up?
proposta ENETS ogni 3 mesi per il
primo anno. Ma a chi fare F.U.?
I criteri di una scelta
• Cosa posso scegliere?
1) Il tipo di resezione da eseguire
2) Il tipo di approccio con cui farla
• Quali criteri ho in mano?
1) essenzialmente l’imaging pre-
operatorio e la conoscenza
La scelta
• Il tipo di resezione
Duodenocefalopancreatectomia
Splenopancreatectomia
Pancreatectomia distale spleen preserving
Resezione intermedia
Enucleazione
Resezioni atipiche (enucleo-resezioni cefaliche)
Cosa devo sapere dal radiologo?
Lesioni ≤ 2 cm (sede e rapporto con i vasi, il
duodeno e il Wirsung)
Lesioni > 2 cm o (sospette) maligne
Lesioni molto grandi (rapporti vascolari e con
organi contigui)
I CRITERI PER SCEGLIERE
Laparoscopic Distal Pancreatectomy
(1999-February 2013)
146 Patients 117 F; 29 M
Median age 49 years (IQR 36,4-66,5)
Site 80 Tail
45 Body
21 Body-tail
Operation 84 splenopancreatectomy
62 spleen-preserving DP
Technical features
• Parenchimal section 120 Endostapler
20 Ultracision (10
Robot-assistite)
3 Ligasure
3 Hand-sewn
Stapler Linear 30 mm (Blu Cartridge)
Linear 45 mm (Green Cartridge)
Linear 60 mm (Echelon Gold Cartridge)
Technical features
Overall Op. Time 180 min (IQR 125-210)
Splenopancre. 205 min (IQR 150-240)
Spleen preserv. 160 min (IQR120-185)
Conversion Rate 4/131 (3%)
Complications
Pancreatic fistula 25%
Abdo fluid collection 19%
Bleeding 4%
Abscesses 4%
2 percutaneous dran. 1.5%
15 re-operation 11%
8 VLS
7 open
Results
Mortality 0,7%
Median Hospital stay 9 days (7-12)
Complicated group 11 days (9-18)
Uncomplicated 7 days (5-9)
Median Hospital stay (2007-13) 5 days
Histology
43 mucinous cystadenoma
37 neuroendocrine tumor
21 serous cystadenoma
14 solid pseudopapillary tumor
9 Ductal adenocarcinoma
6 IPMT
12 Others
Tumori cefalopancreatici
Caratteristiche Laparoscopia Open
< 2cm lontano W +++- +-
< 2cm adeso W -- ++
> 2 cm -- ++
Tumori corpo pancreas
Caratteristiche Laparoscopia Open
< 2cm lontano W +++ --
< 2cm adeso W -++ +--
> 2 cm +++- --+
Tumori coda pancreas
Caratteristiche Laparoscopia Open
< 2cm lontano W +++ --
< 2cm adeso W +++ --
> 2 cm +++- --+
Il perchè
Coinvolgimento vascolare
Voluminosi linfonodi
Infiltrazione di organi vicini
i. Rene
ii. Surrene
iii. Stomaco
I TUMORI NEUROENDOCRINI DEL PANCREAS
Aggiornamento ENETS 2013
• 119 Pats (locally advanced or mets)
• 29 Locally advanced or less than 3 mets
• Neoadjuvant 177Lu-DOTA0,Tyr3 Oct
• Surgery was performed in 9/29 31%
• PFS 69 months vs 49 months (p=0.01)
• Neoadiuvant is a valuable option in
irresectable
Caso Clinico
• PMP di anni 70 Femmina
• Anamnesi patologica remota sostanzialmente muta
• Anamnesi patologica: 1 episodio di vomito post-prandiale a Aprile 2012, non dolore addominale, non calo ponderale
• Esegue ECO addome su consiglio del Ginecologo
• Markers Ca19/9= 62 CgA=181
Linee guida ENETS
• In caso di NF-pNET localmente avanzato o
con metastasi asportabili completamente si
opti per la chirurgia resettiva con eventuale
ricostruzione vascolare
• Terapia neoadiuvante per infiltrazione di vena
porta a 360° con cavernoma o infiltrazione a
manicotto dell’arteria mesenterica superiore.
• Il trombo all’interno dei vasi non controindica
la resezione
Esame istologico
• Tumore neuroendocrino del pancreas G2
ki67: 2-3%
• Aspetti infiltrativi di: superficie posteriore del
pancreas, tessuto adiposo peripancreatico,
strutture vascolari con fenomeni di trombosi
neoplastica
• metastasi in 6/24 linfonodi
• trombo neoplastico nella vena mesenterica
Follow up marzo 2013
• Buone condizioni di salute
• Esami di laboratorio nella norma
• Octreoscan negativo per residui di
malattia