Gianfranco TammaroOspedale S.Eugenio – Roma Eurwww.santeugenioroma.it

Celiachia 2010Potenziale/latente e A lesioni minime:

Le “ quasi celiachie”

XV Forum di GastroenterologiaRoma 14 -15 Maggio 2010

Celiachia 2010Potenziale/latente e

A lesioni minime

1. Evoluzione della diagnosi di

celiachia (MC)

Celiachia

2. Ricaduta clinica di tale evoluzione

Potrebbe capitare anche a voi…….

Celiachia

Dottore, il mio dermatologo mi ha detto che sono

celiaca

Celiachia

Ma, veramente….Gli anticorpi specifici, antitransglutaminasi

e antiendomisio sono negativi!

(con una certa aggressività)Ma, non lo ha visto?, il test genetico è positivo

Celiachia

( con un certo fastidio )E cosa vorrebbe dire ?

Il dermatologo mi ha detto che sono sicuramente

celiaca.

Celiachia

Vede signora, la positività del test genetico indica una generica predisposizione, che

lei condivide con circa il 40% della popolazione italiana e non vuol dire affatto

che lei sia celiaca, insomma

….. insomma non sono celiaca ma…

quasi ?

Siamo passati da una diagnostica di nicchia a una diagnostica di massa in cui la diagnosi di celiachia viene fatta molto spesso al di fuori del contesto

gastroenterologico

Celiachia

Evoluzione nella Diagnostica della MC

Gastroscopio 1980

Capsula di Crosby 1960-70

1988

14

Celiachia classica Sintomi e segni gastrointestinali, marcatori sierici positivi, atrofia mucosa.

Celiachia silente non sintomi né segni, marcatori sierici positivi, atrofia mucosa

Le forme cliniche ”tradizionali” della malattia celiaca

Evoluzione nella Diagnostica della MC

1990

AGAEMAtTG

16

Celiachia classica Sintomi e segni gastrointestinali,marcatori sierici positivi, atrofia mucosa.

Celiachia silenteNon sintomi né segni gastrointestinali,marcatori sierici positivi, atrofia mucosa

Le forme cliniche ”tradizionali” della malattia celiaca

17

Gruppi a rischio di celiachia

Diabete mellito insulino – dipendente Anemia sideropenica Osteoporosi Ipertransaminasemia di ndd Malattie autoimmuni

tiroidite, artrite reumatoide,S.di Sjogreen

Le forme cliniche ”tradizionali” della malattia celiaca

Celiachia

19

La diffusione dei test sierologici (AGA, EMA, anti-TG)ha permesso di stabilire che la celiachia è una delle malattie croniche più frequenti con uno spettro clinico molto variabile.

AGA Anticorpi anti gliadina

EMA Anticorpi anti endomisio

Ab tTG Anticorpi anti transglutaminasi

Prevalenza: in Italia circa 1:100 /1:200

Rapporto casi noti / casi non diagnosticati = 1 a 7Può manifestarsi a tutte le età

Rischio di celiachia nei familiari di 1°grado

2,8-10 %

Francesca, 38 anni

asintomatica

Alessandra, 44 anni:

sintomatologia digestiva tipica

+ malassorbimento

+ anemia

Paola 45 anni,colon irritabile

Maria, 48 anni, diarrea

Probabilità di MC in pazienti con diagnosi di Colon Irritabile (IBS)

IBS (%) Popolazione generale. (%)

Colitis / IBD 0.5 - 1.0 0.3 - 1.2

Malattia Celiaca 4. 7 0.2 - 0.5

GI Infections 0 - 1.7 n.v.

Thyroid Dysfunction 6 5 – 9

Cash ,2002

Caccia al celiaco

Celiachia

EMA

AGA

tTg

HLA

Celiachia

La diagnosi di celiachiaovvero

il “contrappasso” del Gastroenterologo

Celiachia

« Perch'io parti' così giunte persone,partito porto il mio cerebro, lasso!,dal suo principio ch'è in questo troncone.Così s'osserva in me lo contrapasso". »

(Inf. XXVIII, 139-142)

Problemi nella diagnosi della malattia celiaca nel 2010

Celiachia

•Abbiamo un numero crescente di soggetti asintomatici o con sintomi aspecifici e con diagnosi incerte legate a test di laboratorio e/o esami istologici dubbi.

Latente/ Potenziale A lesioni minime

EMA/tTG + EMA/ tTG – o dubbi

Celiachia

Le forme cliniche “incomplete” della malattia celiaca

Celiachia

Malattia Celiaca clinica

Malattia Celiaca silente

Malattia Celiaca latente

Mucosa digiunale

Lesioni della mucosa

Mucosa normale

P

redi

spos

izio

ne g

enet

ica

DR

3 –

DQ

2

DR

5/7

- DQ

2

DR

4 –

DQ

8

Latente/ Potenziale

EMA / tTG +

Celiachia

CELIACHIA LATENTE

Pazienti con atrofia della mucosa e completa guarigione istologica dopo GFD, che dopo reintroduzione del glutine

continuano ad avere una biopsia digiunale normaleSpesso sono pazienti diagnosticati in età pediatrica che rimangono a dieta libera dopo un challange perché non

compaiono sintomi o segni istologici di ricaduta

Celiachia

Dieta libera o senza glutine nella celiachia latente/potenziale ?

Celiachia

Come si comportano i pediatri italiani di fronte alla celiachia latente/potenziale ?

Nei casi asintomatici con positività sierologica e istologia normale il 73% non prescrive una dieta senza glutine.

Troncone 2009

Celiachia

CELIACHIA LATENTE/POTENZIALEDocumento tri-societario (SIGE/AIGO/SIED) di indirizzo alla diagnosi e al monitoraggio della malattia celiaca. S.I.G.E.: S. Cucchiara (M. Barbato/G. Maiella); I. De Vitis; V. Ojetti; A. Cazzato, G. CammarotaA.I.G.O.: L. LuchettiS.I.E.D. G. Tammaro 

Qualora l’istologia fosse negativa, la sierologia positiva e l’HLA compatibile, si farà diagnosi di celiachia latente e si istaurerà una

dieta priva di glutine.

Tuttavia, nei casi di difficile inquadramento diagnostico è sempre raccomandabile inviare il paziente con sospetta MC presso un presidio di

rete regionale.

Celiachia

Caso clinicoGiovane professionista di 34 anni con celiachia infantile

documentata con biopsia e regredita con dieta senza glutine.Durante l’adolescenza interrompe volontariamente la dieta senza

apparenti conseguenze.In occasione di episodio protratto di diarrea effettua controlli di

laboratorio (EMA e tTg +) e una biopsia duodenale sostanzialmente normale (non atrofia).

Celiachia

?

Celiachia

Celiachia

CELIACHIA LATENTE

POTENZIALE

DIETA LIBERA O AGLUTINATA NELLA CELIACHIA LATENTE POTENZIALE

CONCLUSIONI

Celiachia latente/potenzialeQuestioni aperte

Cosa causa un pattern “low inflammatory” ?Genetica (geni non HLA)

Ambiente (glutine,altro)

Immunologia (mancanza di fattori proinfiammatori)

Esistono markers predittivi per l’evoluzione in atrofia ?Quali i rischi per i pazienti lasciati a dieta libera ?

Celiachia

Celiachia a lesioni minime

EMA/ tTG negativi o dubbi

Celiachia

Celiachia

Malattia Celiaca clinica

Malattia Celiaca silente

Malattia Celiaca latente

Individui sani

(lesioni minime)

Mucosa digiunale

Lesioni della mucosa

Mucosa normale

P

redi

spos

izio

ne g

enet

ica

DR

3 –

DQ

2

DR

5/7

- DQ

2

DR

4 –

DQ

8

CELIACHIA A LESIONI MINIME: come fermare l’eccesso di diagnosi

Gastroenterologo : deve disporre di un esame istologico adeguato e valutare le lesioni istologiche nel

contesto sierologico e genetico oltre che clinico

MMG: limitare le indagini laboratorio a casi selezionati con esami appropriati

Celiachia

ASSENZA DI VILLIMUCOSA INFILTRATA DA CELLULE MONONUCLEATE

MUCOSA DUODENALE NORMALE

Valutazione istologica

Lesioni intestinali minime (MIL)

Le anomalie della mucosa del piccolo intestino sono caratterizzate da un incremento dei linfociti intraepiteliali in presenza di una normale architettura villareLe MIL, sebbene non specifiche, sono incluse in un ampio spettro di lesioni istologiche tipiche della Celiachia e a volte rappresentano il primo segno di enteropatia da glutine

Celiachia

Criteri per la diagnosi istologica di Celiachia a lesioni minime

Corretto orientamento delle biopsie del piccolo intestinoRapporto Villi-cripte: in presenza di lesioni minime almeno 3:1Tipizzazione Immunoistochimica per confermare la conta dei linfociti intraepiteliali (IEL) e la tipologia (γ/δ + )

Celiachia

Tipizzazione immunoistochimica per i recettori γ/δ

In pazienti con lesioni minime permette di differenziare fra soggetti sensibili al glutine e non

In soggetti normali i T linfociti γ/δ + rappresentano il 2/3%. Al contrario nei soggetti sensibili al glutine possono raggiungere il 20-30%

Celiachia

Autoanticorpi anti-TG2 si depositano nell’intestino prima di comparire in circolo (Marzari 2001)

Pazienti con CD presentano depositi anti-TG2 al di sotto della membrana basale lungo il villo e le cripte e intorno ai vasi della mucosa (Korponay-Szabò 2004)

In assenza di atrofia dei villi i depositi mucosali anti-TG2 hanno un alto valore predittivo di evoluzione verso la celiachia (Sarmi 2006-2009)

Celiachia

Evoluzione del ruolo dell’istologia nella diagnosi di celiachia

L’istologia ha un ruolo determinante nelle forme precoci o dubbie

Al contrario sempre più discusso appare il suo ruolo nelle forme conclamate di celiachia.

Celiachia

Valutazione sierologica

Molti soggetti con Celiachia a lesioni minime sono classificati come celiaci sulla base di un pattern anticorpale

non specifico

Celiachia

50

Anti trans-glutaminasii tissutale Ig A (t-TG)Test ELISA automatizzatoSensibilità e specificità simile agli EMA, + precoce – specifico

Anticorpi anti-Endomisio IgA (EMA)Test di Immuno-fluorescenza Endomisio= collagene che fascia il muscolo liscio dell’intestinoSensibilità e specificità ottimali (forse superiore alla biopsia) ma operatore dipendente, Negativo < 2 anni e nel deficit di IgA

Anticorpi specifici per MC

Anticorpi non specifici per MC

AGA IgA isolati con EMA e tTg negativi è raramente indicativa di celiachia in adulti e bambini di età < 2 anni

Positività isolata per gli anticorpi di classe IgG (tTg,EMA,AGA) non ha rilevanza diagnostica in assenza di deficit di IgA

tTG IgA border-line possono ritrovarsi in condizioni diverse dalla celiachia (10% falsi positivi in casi di allergia alimentare,infezioni

intestinali e patologie autoimmuni)

Celiachia

Villa

52

Valutazione geneticaAssociazione con i geni del complesso HLA-II DQ2 (87%) e DQ8 (11%)

L’assenza di questi geni esclude la celiachia (al 98%) La loro presenza indica soltanto una

predisposizione generica alla celiachia

Celiachia

Celiachia

Celiachia

Celiachia a lesioni minime Conclusioni

•In tutti i pazienti con Lesioni minime occorre un’attenta valutazione clinica, sierologica, istologica

e, quando necessario, genetica.•Questo consentirà di identificare quella minoranza

di pazienti da inserire nel F.U. per un possibile sviluppo di celiachia e, soprattutto, di escludere il

sospetto nella maggioranza dei casi

Celiachia

Quindi dottore, se ho ben capito, anche se ho il test genetico

positivo non sono celiaca. Cosa mi consiglia di fare adesso?

Celiachia

Provi a cambiare dermatologo….

GrazieGrazieCeliachia

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Algoritmo diagnostico

Sintomi clinici caratteristici o screening familiare = alta probabilità a prioriEMA, t-TG + Biopsia della II porzione

Sintomi aspecifici o forme paucisintomatiche = bassa probabilità a priori t-TG più dosaggio delle immunoglobuline per escludere il deficit di IgA. Nei positivi: EMA in un buon laboratorio. Nei positivi : biopsia duodenale

Deficit di IgA o età<2 anni: t-TG-IgG e AGA-IgG. Nei positivi: biopsia duodenale

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Se non riconosciuta o non trattata• Mortalità doppia rispetto a quella attesa• Maggiore incidenza di neoplasie linfoma intestinale, carcinoma del faringe, esofago e intestino• Apparato riproduttivo menarca tardivo, menopausa precoce, infertilità, aborti ricorrenti• Malattie ossee: rachitismo, osteoporosi

Complicanze

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Follow up celiachiaMonitoraggio clinico (peso, diarrea,dispepsia)Monitoraggio di laboratorio ( emocromo, sideremia,

ferritina, EMA, t-TG)Supporto e assistenza per i più giovani e meno

motivatiControllo istologico non indispensabile nel

breve periodo se c’è compliance alla dieta e negativizzazione dei marcatori sierologici.

Alternative alla dieta senza glutineTempi previsti

Anni

2 - 3 5 - 8 15 - 20

Grani Senza frazione

tossica

Alternative alla dieta senza glutineTempi previsti

Anni

2 - 3 5 - 8 15 - 20

Grani Senza frazione

tosica

Correzione barriera

intestinale

Alternative alla dieta senza glutineTempi previsti

Anni

2 - 3 5 - 8 15 - 20

Grani detossicati

Correzione barriera

intestinaleVaccino

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“La dieta senza glutine è come un diamante, è per sempre”

Celiachia

Celiachia latente/potenziale

 Individuals with celiac disease, but who have normal jejunal mucosa and no or minor symptoms at least at one time point while on a normal, gluten-containing diet, are said to have "latent" celiac disease [19]. Two variants of latent

celiac disease have been identified:

Histologically proven Celiac disease was present before, usually in childhood; the patient recovered completely with a gluten-free diet, remaining "silent" even when a normal diet is adopted.

A normal mucosa was diagnosed at an earlier occasion while ingesting a normal diet, but celiac disease developed later.

Patients who have never had a biopsy consistent with celiac disease but show immunologic abnormalities characteristic for the disorder (eg, positive IgA to endomysium, a "celiac intestinal antibody pattern," and

increased intraepithelial lymphocytes) are said to have "potential" celiac disease

[These patients often have a genetic predisposition, especially HLA-DQ2, and a first-degree relative with celiac high-risk groups"

Celiachia

Celiachia74

Frazioni proteiche dei cereali

Celiachia 75

COMPARAZIONE TEST SIEROLOGICI

CELIACHIA 2009Forme latenti/potenziali e a lesioni minime: le “quasi” celiachie

Roma 23 Giugno 2009Gianfranco Tammaro

77

Definizione clinica

•La malattia celiaca è una enteropatia conseguente alla assunzione di glutine con gli alimenti.

•Il glutine è un complesso proteico contenuto nel frumento, segale ed orzo.

•La totale eliminazione di questi cereali dalla dieta comporta la risoluzione del quadro clinico e delle lesioni istologiche a livello della mucosa duodenale.

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PATOGENESI

Celiachia e genetica

Celiachia 79

Latente/ Potenziale A lesioni minime

EMA/tTG + EMA/ tTG – o dubbi

Celiachia

Celiachia

Classificazione dei cereali implicati nella MC

Gramineae

Festucoideae Panicoideae

Triticeae Aveneae Oryzeae Tripsaceae

AVENA RISO MAIS

FRUMENTO

SEGALE

ORZO

In blu sono indicati i cereali “tossici”

La risposta immune nella CeliachiaIl peptide gliadina , presente nel glutine, è assorbito nella lamina propria, dove è deamidato dai tTG Ab.

Viene quindi preso in carico dalle Antigen presenting cell, dove è processato in distinte regioni , che sono legate alle molecole HLA –DQ2 o DQ8, presenti in queste cellule.

Il complesso che si forma è fortemente antigenico per specifici T linfociti CD4 Helper, ai quali si lega.

Questo stimola una risposta infiammatoria, che richiama ulteriori linfociti e plasma cellule, e ulteriore rilascio di anticorpi che contribuiscono alla distruzione immuno mediata delle cellule della mucosa del piccolo intestino.

Risultato finale: la scomparsa dei villi, visibile all’endoscopia.

Aspetti endoscopici

86

Celiachia classica Marcatori sierici positivi, atrofia mucosa,sintomi e segni

Celiachia silente (o non diagnosticata)Marcatori sierici positivi, atrofia mucosa , non sintomi né segni.

Celiachia Potenziale/LatenteMarcatori sierici positivi , mucosa normaleAl contrario dei pz con celiachia potenziale, quelli con celiachia latente ad un certo punto della loro vita

hanno avuto un’atrofia della mucosa alla biopsia con restitutio dopo dieta priva di glutine

Celiachia a lesioni minimeMarcatori sierici negativi o dubbi, mucosa con lesioni minime (incremento linfociti intraepiteliali con o senza atrofia)

Le forme cliniche della malattia celiaca

Tipizzazione immunoistochimica con anticorpi monoclonali CD3

Consente una più precisa visualizzazione dei linfociti intraepiteliali

Celiachia

Celiachia

Celiachia

Linfociti intraepiteliali

•Costituenti normali della mucosa del piccolo intestino, con un ruolo importante nella sorveglianza e nella attivazione

immunitaria

•La grande maggioranza sono linfociti T che esprimono un recettore α/β sulla loro superficie.

Celiachia

Celiachia 91

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Celiachia con lesioni minimeDocumento tri-societario (SIGE/AIGO/SIED) di indirizzo alla diagnosi e al monitoraggio della malattia celiaca. S.I.G.E.: S. Cucchiara (M. Barbato/G. Maiella); I. De Vitis; V. Ojetti; A. Cazzato, G. CammarotaA.I.G.O.: L. LuchettiS.I.E.D. G. Tammaro

 

Nei casi con istologia positiva e sierologia negativa bisogna escludere le altre cause di atrofia villare duodenale parziale o totale (ad esempio: la giardiasi, l’allergia al glutine). Tuttavia, nei casi di difficile inquadramento diagnostico è sempre raccomandabile inviare il paziente con sospetta MC presso un presidio di rete regionale.

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NORMALE INFILTRAZIONE 1 IPERPLASIA 2

Atrofia parziale 3a Atrofia subtotale 3b Atrofia totale 3c

CARATTERI ISTOLOGICI

CELIACHIA POTENZIALE

Enteropatia minore (Marsh 0-1)Positività anticorpi MC

Test genetico positivo (DQ2/DQ8)Silente o sintomatica

Prevalenza sconosciuta soprattutto nei soggetti a rischio

Celiachia

95

Celiachia Potenziale/LatenteMarcatori sierici positivi , mucosa normaleAl contrario dei pz con celiachia potenziale, quelli con celiachia latente ad un certo punto della loro vita

hanno avuto un’atrofia della mucosa alla biopsia con restitutio dopo dieta priva di glutine

Celiachia a lesioni minimeMarcatori sierici negativi o dubbi, mucosa con lesioni minime (incremento linfociti intraepiteliali con o senza atrofia)

Le forme cliniche “recenti” della malattia celiaca

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Celiachia classica Sintomi e segni gastrointestinali, marcatori sierici positivi, atrofia mucosa.

Celiachia silente ( o non diagnosticata )

Marcatori sierici positivi, atrofia mucosa , non sintomi né segni.

Le forme cliniche ”tradizionali” della malattia celiaca

Celiachia

Le forme cliniche “incomplete” della malattia celiaca

CELIACHIA A LESIONI MINIME: PROBLEMI DI “OVERDIAGNOSIS”

La diagnosi di celiachia basata su minime anomalie istologiche e sierologia dubbia o aspecifica è un problema ricorrente nella

pratica clinica gastroenterologica degli ultimi anni.

Celiachia