SINDROMI MIELOPROLIFERATIVE CRONICHE

Leucemia mieloide cronica (LMC)

Trombocitemia essenziale (TE)Policitemia vera (PV)

Mielofibrosi idiopatica (MMM)

TROMBOCITEMIA ESSENZIALEPATOGENESI 1

• Proliferazione mieloide monoclonale trilineare (cell. staminale multipotente).

• Studi in pz. femmine sull’alterazione del pattern di inattivazione del cromosoma X gene Humara.

(studi limitati dalla sola applicazione su pz. femmine, dalla osservazione in alcuni casi di emopoiesi policlonale e di XCIP di tipo monoclonale in “controlli” anziani)

• Eterogenicità clonale nella TE.

TE: PATOGENESI 2• TPO sierica normale o lievemente aumentata, ridotta espressione recettore TPO (c-Mpl) su MKC e piastrine.

• Nessuna mutazione a carico del gene codificante per la TPO o il c-Mpl, ad eccezione di alcune forme familiari, nelle quali è stata documentata una mutazione del gene per la TPO.

• MKCpoiesi NON inibita, come nei controlli normali, da anticorpi anti citochine specifiche (TPO, IL3, IL6, G-CSF).

• Nella TE i progenitori dei MKC possono mostrare ipersensibilità a IL3 e TPO (alterati segnali di trasduzione??)

Sindromi mieloproliferative croniche

Istituto di Ematologia “Seragnoli”

•Malattie clonali della cellula staminale totipotente;•Incrementata emopoiesi con prevalenza di una particolare linea mieloide (tranne MFI);•Patogenesi molecolare sconosciuta;•Nessuna traslocazione cromosomica ricorrente;•Risposta anomala a citochine•Sporadiche risposte ad Imatinib in pazienti con PV.

Coinvolgimento di una proteina ad attività tirosin-chinasica

EPO-R e JAK2

JAK2 Gene jak2 :

Proteina JAK2:

Janus Activated Kinase 2 localizzato su 9p24 Tirosin chinasi non recettoriale; membro della famiglia JAK che

comprende altre 3 tirosin-chinasi: Jak1 e Jak3, TYK2;

Intermediario tra recettori citochinici e molecole di trasduzione del segnale

costituito da 4 domini

Istituto di Ematologia “Seragnoli”

Attivazione di Jak2

Istituto di Ematologia “Seragnoli”

t(8;9)(p23;p24)

t(9;12)(p24;p13)

t(9;22)(p24;q11)

Jak2 attivato

Istituto di Ematologia “Seragnoli”

Jak2 V617F

Mutazione puntiforme somatica acquisita; Sostituzione G T

valina fenilalanina (V617F); Deregolazione attività inibitoria; Frequenza variabile: 65%-95% in PV

23%-57% in TE 35%-50% in MMM;

Associata a over-espressione di PRV-1? Può essere associata a età più avanzata; conta

emoglobinica e leucocitaria più alta; durata della malattia più lunga; più alta percentuale di complicanze

Istituto di Ematologia “Seragnoli”

TE: criteri diagnosticiPVSG: Murphy et al., Semin Hematol 1997

• PLT > 600.000/mmc

• Hmt < 40% oppure VTE < 36ml/kg (M); < 32ml/kg (F)

• MCV normale

• Ferritinemia normale

• assente fibrosi midollare o < 1/3 dell’area valutabile sul preparato istologico

• assente splenomegalia

• assenza precursori eritroidi e granulocitari nel s.p.

• assenza di note displastiche nel m.o.

• assenza di Ph1 e/o riarrangiamento bcr-abl

• esclusione di causa piastrinosi reattiva

Criteri diagnostici per la TE proposti dal WHO nel 2008

Criteri principali

N° piastrine 450 x 109/L;

Proliferazione dei megacariociti con morfologia matura e ampio

citoplasma senza o con scarsa proliferazione granulocitaria ed eritroide;

Esclusione di PV, MFI, LMC, MDS o di altre neoplasie mieloidi secondo

i criteri del WHO;

Dimostrazione della presenza di JAK2V617F

o

Di un altro marker clonale

o

Nessuna evidenza di trombocitosi reattiva

CONDITIONS IN WHICH ELEVATED PLATELET COUNTS MAY BE FOUND

• Secondary thrombocytosis– Malignant diseases, including

hematologic malignancies– Chronic inflammatory diseases

• Connective tissue disorders• Inflammatory bowel disease• Tubercolosis• Hepatic c irrhosis• Chronic pancreatitis• Temporal arteritis• Chronic pneumonitis

– Acute inflammatory disease• Infection• Mucocutaneous lymph node

syndrome– Acute blood loss– Iron deficiency– Hemolytic anemia– Surgery

• Splenectomy• Other surgical procedures

VIA01000.PPT

• Secondary thrombocytosis– Response to drugs

• Vincristine• Epinephrine• Interleukin-1

– Response to exercise– Recovery from thrombocytopenia

(“rebound”)• Withdrawal of myelosuppressive

drugs, including alcohol• Therapy for vitamin B12

deficiency– Prematurity– Vitamin E deficiency in infants– Miscellaneous

• Osteoporosis, cardiac disease,renal transplant, diabetesmellitus, dry gangrene, renalfailure, nephrotic syndrome,pregnancy, seizures,multicentric angiofollicularlymph node hyperplasia, familial

TE: ASPETTI EPIDEMIOLOGICI

• Incidenza: 1-3/100.000/anno

• Età mediana alla diagnosi: 60 anni

• Età < 40 aa: 10-25% dei casi

TE: Laboratorio

• nella TE si osserva anisocitosi piastrinica e l’MPV è generalmente basso

• MKC , di dimensioni spesso aumentate ed elevata ploidia• nel 50% dei casi la funzionalità piastrinica (secondo Born)

è alterata ( più spesso sono alterati la II onda di aggregazione e la risposta allo stimolo con ADP)

• endonucleotidi piastrinici spesso significativamente ridotti (ADP e ATP)

• Indici di flogosi generalmente nella norma• TPO normale o lievemente aumentata• c-mpl ridotto (meno espresso sulla superficie plt e MKC)

TE: striscio di sangue periferico

TE: striscio di sangue periferico

TE: QUADRO CITOLOGICO MIDOLLARE

TE: QUADRO OSTEOMIDOLLARE

SMC Ph- : Cariotipo

• PV: anomalie nel 14% dei casi alla diagnosi; +8, +9, 20q-

• MF: anomalie nel 35% dei casi; -7,+8, 7q-, 11q-, 20q-

• TE: anomalie rarissime

TE: ASPETTI CLINICI ALLA DIAGNOSI

• n° mediano plt 904 x 109/L

• pz. nella maggior parte dei casi asintomatici

• 35% dei casi con acroparestesie, cefalea, vertigini

• trombosi alla diagnosi 4%

• trombosi pre-diagnosi (anamnesi pat. remota) 12%

• splenomegalia 23%

• epatomegalia 27%

GIMMC; 1928 CASI

TE: DECORSO CLINICO• Complicanze emorragiche rare

• Complicanze trombotiche 20-40%

• Trombosi “maggiori” 10-20%

• Trombosi più frequentemente arteriose e raramente fatali

• Pz. ad alto rischio trombotico quelli con età > 60aa, precedente episodio trombotico o con piastrinosi (plt>1000-1500 X 109/L) persistente (??)

• Circa il 5% evolve verso una PV

• < 5% sviluppa una leucemia acuta

TE e COMPLICANZE durante il F-upBarbui et al. Haematologica 2004

• Trombosi 7 - 17%

• Emorragia 8 - 14%

TE e TROMBOSI: fattori di rischio

• Pregressi episodi trombotici• Età avanzata• (Entità e Durata della piastrinosi)

Istituto “Seràgnoli” - Bologna

PAZ. ALTO

RISCHIO

• Stato trombofilico

• Fattori di rischio cardiovascolare

• Monoclonalità

TE ed EMORRAGIAFATTORI DI RISCHIO

• Piastrinosi particolarmente marcata 1500-2000x109/L)

• AvWD: squilibrio della distribuzione multimerica del vWF

TE: SINDROME EMORRAGICA

TE: COMPLICANZA TROMBOTICA

ERITROMELALGIA

Risk-adjusted therapy in Essential ThrombocythemiaRisk-adjusted therapy in Essential Thrombocythemia

Tefferi and Murphy 1999

Barbui et al, Haematologica 2004

Clinical properties of platelet - lowering agentsClinical properties of platelet - lowering agents