Significato della farmacogenomica nella

scelta terapeutica

Esiste la problematica clinica della variabilità della risposta ai farmaci : somministrando lo stesso farmaco a diversi pazienti, si possono avere diverse risposte: beneficio,

tossicità, nessun effetto, insorgenza di resistenza.

€ƒ‚

effetto terapeutico

effetto ridotto

resistenza

tossicità

"One Size Doesn't Fit All“

Farmacogenetica: lo studio di come variazioni nella sequenza del DNA di un soggetto influenzano la sua

risposta ai farmaci.

Farmacogenomica: applicazione di concetti e tecnologie della genomica allo studio dell’efficacia e della cinetica dei farmaci (espressione genica, gene silencing); è un

approccio multifattoriale che considera l’interazione dei geni e dei fenomeni di regolazione genica

E’ possibile prevedere l’effetto di un farmaco in un certo soggetto?

Farmacogenetica/farmacogenomica: associano ad un certo fenotipo (modalità di risposta al trattamento) un

certo genotipo.

La promessa della farmacogenetica è che conoscendo il genotipo di un soggetto è possibile prevedere il

rischio di tossicità di un certo trattamento.

Obiettivo delle ricerche farmacogenetiche

- Associare ad un certo FENOTIPO (risposta terapeutica, effetti avversi, resistenza) un determinato GENOTIPO

FENOTIPO

Risposta terapeutica

Effetti avversi

Mancanza di effetto

GENOTIPO

Mutazioni puntiformi (SNPs)

Delezioni

Sequenze ripetute

Profili di espressione(mRNA o proteine) misurati con

tecniche high throughput come gli array

Dal punto di vista molecolare, l’efficacia dei farmaci è legata alla concentrazione delle specie attive a livello del loro sito d’azione.

Proteine che hanno un ruolo nella determinazione della:

- FARMACOCINETICA (Assorbimento,Distribuzione, Metabolismo, Escrezione)

- FARMACODINAMICA (Recettori)

di un composto possono influenzare la sua azione terapeutica.

Alcuni dei principali enzimi coinvolti nell’inattivazione metabolica dei farmaci presentano dei polimorfismi di attività geneticamente determinati

(Science 1999; 286: 487-491)

(Science 1999; 286: 487-491)

Polimorfismi nei geni per gli enzimi coinvolti nell’inattivazione metabolica dei farmaci e per i recettori

influenzano la biodisponibilità e l’efficacia del trattamento

Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali

Terapia mirata al controllo dell’infiammazione che interessa il tessuto intestinale

Principali classi di farmaci utilizzati:

- Amminosalicilati (Mesalazina, Sulfasalazina)

- Corticosteroidi

- Immunosopressori (Ciclosporina, Antimetaboliti)

- Anticorpi (Anti – TNF)

Farmacogenetica delle Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali

Esistono polimorfismi genetici che influenzano l’efficacia dei farmaci utilizzati nel trattamento di queste malattie

- Amminosalicilati (Mesalazina, Sulfasalazina)

- Corticosteroidi

- Immunosopressori (Ciclosporina, Antimetaboliti)

- Anticorpi (Anti – TNF)

NAT

MDR, recettore nucleareTPMT

TNFR2

Azatioprina (AZA)

Farmaco utilizzato in tutte le forme di malattie infiammatorie croniche intestinali (inflammatory bowel disease, IBD)

- corticoresistenti

- ‘corticodipendenti’

- nel caso di effetti collaterali importanti da steroidi

Problemi nell’uso di AZA:- tossicità midollare ed epatica

- non risposta alle dosi standard

esiste quindi una significativa variabilità individuale nella risposta all’AZA; questo fenomeno potrebbe essere legato a differenze individuali geneticamente determinate nella

capacità di metabolismo del farmaco

N

N N

HN

S

N

NO2N

CH3

Pro-farmaco utilizzato per prevenire il rigetto dopo trapianto oppure in malattie autoimmuni

N

N N

HN

S H

6 -m e rc a p to p u rin e(6 -M P )

AZA

N

N N

HN

S

N

NO2N

CH3

Metabolismo AZA / 6MP

N

N N

HN

SH

6-mercaptopurine(6-MP)

-SH

GST

N

N N

HN

SH

O

OHHO

H2O3PO

H2NHPRT IMPD GMPS

6-thioguanosine5'-monophosphate(6-TGN)

cytotoxicityAttività

azathioprine

N

N N

HN

SH

OHHO

N

N N

HN

SCH3

6-thiouric acid

6-methyl-mercaptopurine

TPMT

XO

(6MMP)

(Pharmacogenetics 2002, 12:421-423)

Polimorfismo genetico della tiopurina-S-metil transferasi (TPMT) e suo ruolo nella determinazione della tossicità delle tiopurine

”

“The genes sing a prehistoric song…

Which it would be foolish to ignore.”

T.J.Bouchard et al., Science 250: 228, 1990