SIEC

Napoli 16 aprile 2011

Follow-up ecocardiografico in soggetti trattati con chemioterapia:

interrompere? Quando?

Patrizia Piotti & Carlo Materazzo

UO Cardiologia

Fondazione IRCCS - Istituto Nazionale Tumori - Milano

2

• I progressi terapeutici in oncologia con l’impiego di

trattamenti combinati di chirurgia, chemioterapia, agenti

biologici e radioterapia hanno prodotto un sensibile

miglioramento dell’aspettativa di vita

• La tossicità cardiovascolare rappresenta tuttavia una

complicanza rilevante durante e dopo il termine del

trattamento ed influenza significativamente morbidità e

mortalità

• Eventi cardiovascolari principale causa di morte non

secondaria alla neoplasia nei Pazienti curati con lunga

sopravvivenza

3

Cardiotossicità a lungo termine:

importanza del monitoraggio

• Pochi studi omogenei e di ampie dimensioni

sul follow-up a lungo termine in soggetti asintomatici

• Le > evidenze derivano da osservazioni cliniche prolungate di Pazienti curati per

neoplasie dell’infanzia

malattia di Hodgkin/malattie ematologiche

cancro della mammella

4

Danni cardiaci a lungo termine

5

Ecocardiografia

Metodica più utilizzata nei Trial e in clinica

per il monitoraggio durante il trattamento e

a distanza dal termine

6

Agenti miocardiotossici

ANTRACICLINE

cardiomiopatia degenerativa dose-dipendente

- disfunzione ventricolare sinistra subclinica e asintomatica (4-7%)

- scompenso cardiaco congestizio (1,6-5%)

• insorgenza precoce, in genere entro 1 anno

• insorgenza tardiva, oltre 1 anno dal termine del trattamento

Trastuzumab

tossicità miocardica non dose-correlata, solitamente reversibile

- disfunzione ventricolare sinistra /scompenso cardiaco congestizio (2-7%)

• Insorgenza precoce, 2- 4 mesi da inizio terapia

• Non evidenza di cardiotossicità a lungo termine

INIBITORI TIROSINO-KINASI

- disfunzione ventricolare sinistra /scompenso cardiaco congestizio

• Insorgenza precoce durante trattamento

• Mancanza dati cardiotossicità a lungo termine

7

Rischio CHF da Antracicline:

dose e tempo di follow-up

8

Frequenza di tossicità

miocardica nel Follow- up

Study Disease/

n°PTS

F-up

years CHF

Cardiac

abnormalities

Anthra

c.d. mg/m2

Hausdorf

Br HJ 1988

Various

55 2,1-10,4 0%

32%

ESS 31-656

Lipshultz

NEJM 1991

LLA

115 1-15 5%

57%

FS,ESS 45-550

Steinherz

JAMA1991

Cancer

201 4-20 4,4%

23%

FS

450

mean

Bu’Lock

Br HJ1995

Cancer

226 0,5-1 4,9%

23%

FS 50-750

Pein

BJC 2004

Various

229 0,3-24 10%

39%

FS,FE,ESS 40-600

9

Danno miocardico a lungo termine

nell’adulto

American Society of Clinical Oncology :

Clinical Evidence Review on the Ongoing Care of Adult Cancer Survivors: Cardiac and Pulmonary Late Effects

Joseph R. CarverJ Clin Oncol 25:3991-4008.2007

10

Danni cardiaci

da radioterapia mediastinica

American Society of Clinical Oncology :

Clinical Evidence Review on the Ongoing Care of Adult Cancer Survivors: Cardiac and Pulmonary Late Effects

Joseph R. CarverJ Clin Oncol 25:3991-4008.2007

2%

3,9-5,7%

6-15%

3%

11

Prevalenza

in funzione del tempo di follow-up

Asymptomatic Cardiac Disease Following Mediastinal Irradiation

Heidenreich et al. JACC Vol. 42, No. 4, 2003

12

Incidenza di eventi cardiovascolari

Clinically significant cardiac disease in patients with Hodgkin lymphoma treated with mediastinal irradiation

Shira L. Galper et Al -BLOOD, 13 JANUARY 2011

13

Journal of Clinical Oncology, Vol 19, No 1 (January 1), 2001: 37-43

I. N.T. Milano,Cardiologia

14

Valutazione dei danni cardiaci da

chemio/radioterapia in pazienti sopravvissuti

ad una neoplasia trattata in età pediatrica

83 soggetti (58 ♂, 25 ♀) trattati tra ’79 e ’89 per HD

eta’ alla diagnosi (range 2.1-16.5 ) - sopravvivenza >5 anni

3 ABVD + RT Mediastino 25-35 Gy ± 3 ABVD

Dose cumulativa ADM 150/300 mg/m2

Follow-Up (range 20-30 anni)

• Valutazione clinica ed ecocardiografica annuale

• 53 soggetti → Ecocardiogramma a riposo e dopo sforzo

I. N.T. Milano,Cardiologia

15

RISULTATI:

eventi cardiovascolari maggiori

IMA e/o rivascolarizzazione: n = 5 (6%)

Sostituzione valvolare: n = 3 (3,6%)

BAV II/III°: n = 2 (2,4%) - PM n = 1

I. N.T. Milano,Cardiologia

16

RISULTATI: Ecocardiografia

FE nei limiti della norma, sia a riposo che dopo esercizio

fisico

FE Simpson BASALE 64.7±4.0% SFORZO 74.5±5.8%

In nessun soggetto decremento FE >5% con lo sforzo

In 11 pazienti (20%) incremento FE < 5% con lo sforzo

I. N.T. Milano,Cardiologia

Fibrosi valvola aortica/mitralica 41%

Insufficienza valvolare lieve 32%

Insufficienza valvolare moderata 5,6%

17

Conclusioni I

F-Up ecocardiografico:interrompere?quando?

Nei Pazienti trattati in età pediatrica

il follow-up non andrebbe mai interrotto

Timing ( 1-5 anni) in base a fattori di rischio:

• età all’epoca del trattamento

• dose cumulativa ADM

• dose RT mediastino

18

Conclusioni II

F-Up ecocardiografico:interrompere?quando?

• In Pazienti trattati con ADM ed RT

mediastinica follow-up prolungato in

relazione al periodo di latenza dei danni

attinici

• In Pazienti curate per neoplasia mammaria

follow-up prolungato forse non necessario

in assenza di danno miocardico entro un

anno dal termine del trattamento

19

grazie per l’attenzione

20

21

22

www.survivorshipguidelines.org

23

Piano di prevenzione e

sorveglianza • Follow-up a lungo termine

• Valutazione basale della funzione cardiaca

• Modificazione degli stili di vita ( cessazione fumo, esercizio fisico regolare)

• Controllo pressione arteriosa

• Controllo diabete

• Valutazione regolare del profilo lipidico

• Trattamento precoce celle anormalità del profilo lipidico

• Riduzione BMI

• Riconoscimento precoce della cardiotossicità

• Profilo genomico

24

• La sorveglianza clinica ed il monitoraggio

della funzione cardiaca sono tuttora

strategie insostituibili per diagnosi e

prevenzione della progressione della

disfunzione cardiaca

25

dose cumulativa

Doxorubicina 500-550 mg/m2 4-7%

Epirubicina 999 mg/m2 10%

Mitoxantrone 160 mg/m2 5%

Paclitaxel Dosi convenzionali 5-15%

Docetaxel Dosi convenzionali 2.3-8%

26

Trastuzumab

27

Agenti miocardiotossici

ANTRACICLINE

cardiomiopatia degenerativa dose-dipendente

- disfunzione ventricolare sinistra subclinica e asintomatica (4-7%)

- scompenso cardiaco congestizio (1,6-5%)

• insorgenza precoce, in genere entro 1 anno

• insorgenza tardiva, oltre 1 anno dal termine del trattamento

TAXANI

• A breve termine aumento di tossicità in schemi di trattamento combinati con Antracicline (5%)

• Non evidenza di cardiotossicità a lungo termine

Trastuzumab

tossicità miocardica non dose-correlata, solitamente reversibile

- disfunzione ventricolare sinistra /scompenso cardiaco congestizio (2-7%)

• Insorgenza precoce, 2- 4 mesi da inizio terapia

• Non evidenza di cardiotossicità a lungo termine

INIBITORI TIROSINO-KINASI

- disfunzione ventricolare sinistra /scompenso cardiaco congestizio

• Insorgenza precoce durante trattamento

• Mancanza dati cardiotossicità a lungo termine

28

Fattori correlati con rischio di

tossicità miocardica

• eta’

• sesso femminile

• dose cumulativa Antracicline ≥ 300mg/m2

• radioterapia area cardio-mediastinica

• associazioni farmacologiche

• epoca storica del trattamento

• predisposizione genetica

• lunghezza follow-up

29

Danno miocardico da Antracicline

Ipotesi fisiopatologica di Lipshultz:

• ↓ contrattilità

• ↑afterload da ↓ massa ventricolare sinistra

e spessore parietale

30

Test provocativi

Stimolazione inotropa da esercizio fisico o

farmacologica (low-dose Dobutamina) è in grado di

smascherare fini e precoci deficit funzionali

non evidenziabili a riposo:

↓ ispessimento della parete posteriore

↓ AF ed ↑ Stress Telesistolico

AF normale a riposo:

↑ con lo sforzo nei normali, ≠ nei trattati

↓ FE,↓ FE picco e ↓ RC negli adulti

31

Valvulopatie: periodo di latenza

32

Danno miocardico a lungo termine:

confronto tra schemi terapeutici

Long-term toxic effects of adjuvant chemotherapy in breast cancer. Annals of Oncology Advance Access published February 2, 2011 H. A. Azim Jr1, E. de Azambuja1, M. Colozza2, J. Bines3 & M. J. Piccart1*

33

Radioterapia tecniche moderne

American Society of Clinical Oncology :

Clinical Evidence Review on the Ongoing Care of Adult Cancer Survivors: Cardiac and Pulmonary Late Effects

Joseph R. CarverJ Clin Oncol 25:3991-4008.2007