“RESPIRI E BATTITI:LA MUSICA DEL NOSTRO CORPO”

5-7 Luglio 2013Hotel Giò Perugia

Dott. Sergio AgostiCardiologo, Ospedale Novi Ligure (AL)

www.docvadis.it/agostisergioagostisergio@virgilio.it

Gestione TAO con i Nuovi Anticoagulanti OraliGestione TAO con i Nuovi Anticoagulanti Orali

Come comportarsi di fronte ad indicazione a PRADAXA…..

A quali pazienti somministrare Dabigatran

RE-LY® – Criteri di inclusione

1. FA non valvolare documentata e

2. Almeno un fattore di rischio aggiuntivo per l’ictus:

a. Storia di ictus pregresso, TIA, o embolia sistemica

b. LVEF <40%

c. Insufficienza cardiaca sintomatica, NYHA di Classe II o superiore

d. Età ≥75 anni

e. Età ≥65 anni e uno dei seguenti fattori di rischio aggiuntivi: diabete mellito, coronaropatia o ipertensioneEzekowitz MD, et al. Am Heart J 2009;157:805-810.

Dabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non è approvato per l’uso in clinica per la prevenzione dell’ictus nei pazienti con fibrillazione atriale.Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151.

Piano Terapeutico

Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO): a quali pazienti?

1. Pz con difficoltà di accesso o adesione controlli

2. Pz con PT INR non adeguatamente controllato

3. Pazienti con elevato rischio ischemico

4. Politrattati per rischio interferenze5. Nuovi pazienti che non vogliono

intraprendere TAO6. Pz in FA con pregressa emorragia

cerebrale

TTR: ANALISI DI SOTTOGRUPPO TIME TO PRIMARY OUTCOME

TTR = time in therapeutic range; cTTR = centre mean TTR.Dabigatran etexilate is not approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation outside the US and Canada.Wallentin L, et al. Lancet 2010;376:975-983.

Cu

mu

lati

ve h

aza

rd r

ati

o

0.01

0.03

0.04

0.05

0.06

0

0.02

0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5

1497 1450 1411 1144 649 274Dabigatran 110 mg1509 1469 1427 1164 699 283Dabigatran 150 mg1504 1445 1395 1094 640 242Warfarin

Number at risk

cTTR <57.1%

0.01

0.03

0.04

0.05

0.06

0

0.02

0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5

1524 1477 1440 1169 783 3791526 1493 1453 1192 801 3941514 1476 1438 1175 752 351

cTTR 57.1–65.5%

Cu

mu

lati

ve h

aza

rd r

ati

o

0.01

0.03

0.04

0.05

0.06

0

0.02

0Follow-up (yrs)

0.5 1.0 1.5 2.0 2.5

1474 1456 1420 1142 760 370Dabigatran 110 mg1484 1419 1419 1153 761 369Dabigatran 150 mg1487 1458 1436 1150 755 359Warfarin

Number at risk

cTTR 65.5–72.6%

0.01

0.03

0.04

0.05

0.06

0

0.02

0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5

1482 1444 1405 1108 730 3471514 1487 1437 1135 750 3671509 1476 1440 1166 737 366

Follow-up (yrs)

cTTR >72.6%

WarfarinDabigatran 150 mg Dabigatran 110 mg

TTR: ANALISI DI SOTTOGRUPPO TIME TO MAJOR BLEEDING

WarfarinDabigatran 150 mg Dabigatran 110 mgC

um

ula

tive h

aza

rd r

ati

o

0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5

Dabigatran 110 mgDabigatran 150 mgWarfarin

Number at risk

cTTR <57.1%

0

0.02

0.06

0.08

0.10

0.12

0.04

149715091504

144314481430

139813991371

113511351065

647680614

274276231

0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5

cTTR 57.1–65.5%

0

0.02

0.06

0.08

0.10

0.12

0.04

152415261514

146514671460

141614161403

113911601140

753774729

362377333

Cu

mu

lati

ve h

aza

rd r

ati

o

0Follow-up (yrs)

0.5 1.0 1.5 2.0 2.5

Dabigatran 110 mgDabigatran 150 mgWarfarin

Number at risk

cTTR 65.5–72.6%

0

0.02

0.06

0.08

0.10

0.12

0.04

1474 1445 1392 1108 736 3641484 1415 1372 1105 715 3431487 1445 1398 1121 725 344

0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5Follow-up (yrs)

cTTR >72.6%

0

0.02

0.06

0.08

0.10

0.12

0.04

1482 1438 1385 1087 706 3361514 1455 1399 1109 716 3501509 1452 1411 1129 714 354

TTR = time in therapeutic range; cTTR = centre mean TTR; HR = hazard ratio; CI = confidence interval.Dabigatran etexilate is not approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation outside the US and Canada.Wallentin L, et al. Lancet 2010;376:975-983.

Come gestire lo switch

INR = international normalized ratio Huisman M et al. Thromb Haemost doi:10.1160/TH11-10-0718

Warfarin Dabigatran

LMWH dabigatran

Start dabigatran 0-2 ore prima della prevista

somministrazione di LMWH

Start dabigatran al momento della

sospensione

Infusione continua dabigatran

Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO): a quali pazienti?

1. Pz con difficoltà di accesso o adesione controlli

2. Pz con PT INR non adeguatamente controllato

3. Pazienti con elevato rischio ischemico

4. Politrattati per rischio interferenze5. Nuovi pazienti che non vogliono

intraprendere TAO6. Pz in FA con pregressa emorragia

cerebrale

Tasso di ictus o embolia sistemica

182 / 6,015134 / 6,076 199 / 6,022

Tasso a

nn

uale

(%

)

0

0.3

0.6

0.9

1.2

1.5

1.8

D110 mg BIDD150 mg BID Warfarin

1,53

1,11

1,69

RRR34%

RR 0,66 (IC al 95%: 0,53–0,82)p<0,001 (superiorità) RR 0,91 (IC al 95%: 0,74–

1,11)p<0,001 (non-inferiorità)

.Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151.

CHADS2: ANALISI DI SOTTOGRUPPO STROKE AND SYSTEMIC EMBOLISM

BID = twice daily; D = dabigatran; P values for interaction.Dabigatran etexilate is not approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation outside the US and Canada.Oldgren J, et al. ACC 2010; abstr 0903-04.

Annual rate (%)

CHADS2 score

D 110 mg BID

D 150 mg BID

Warfarin

0–1 1.06 0.65 1.05

2 1.43 0.84 1.38

3–6 2.12 1.88 2.68

P=0.82

0.5 1.0 1.5Dabigatran better

Warfarinbetter

0 2.0

D 150 mg BID vs. warfarin

P=0.44

0.5 1.0 1.5Dabigatran better

Warfarinbetter

0 2.0

D 110 mg BID vs. warfarin

Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO): a quali pazienti?

1. Pz con difficoltà di accesso o adesione controlli

2. Pz con PT INR non adeguatamente controllato

3. Pazienti con elevato rischio ischemico

4. Politrattati per rischio interferenze5. Nuovi pazienti che non vogliono

intraprendere TAO6. Pz in FA con pregressa emorragia

cerebrale

Interazioni Warfarin-farmaci

CYP 450

Cellule intestinali

P-gp

Lume GastrointestinaleCircolzione

sanguigna

Metab

Dabigatran etexilato

J Lin Adv Drug Deliv Rev 2003; 55:53

Dabigatran

Dabigatran

Metab

Livelli plasmatici di Dabigatran

J Lin Adv Drug Deliv Rev 2003; 55:53

Dabigatran etexilato

Lume GastrointestinaleCircolzione

sanguigna

P-gp

Cellule intestinali

Dabigatran etexilate e glicoproteine-P

DDI = drug–drug interaction; P-gp = P-glycoproteinDisclaimer: Dabigatran etexilate is now approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation in certain countries. Please check local prescribing information for further details.

Dec 2011

Amiodarone (moderato P-gp inibitore)

Verapamil (forte P-gp inibitore)Dronedarone (forte P-gp inibitore)Chinidina (forte P-gp inibitore)Claritromicina (forte P-gp inibitore)

• KETONAZOLO ev

• CICLOSPORINA

• TACROLIMUS

CONTROINDICAZIONE

Dabigatran etexilato

Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO): a quali pazienti?

1. Pz con difficoltà di accesso o adesione controlli

2. Pz con PT INR non adeguatamente controllato

3. Pazienti con elevato rischio ischemico

4. Politrattati per rischio interferenze5. Nuovi pazienti che non vogliono

intraprendere TAO6. Pz in FA con pregressa emorragia

cerebrale

Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO): a quali pazienti?

1. Pz con difficoltà di accesso o adesione controlli

2. Pz con PT INR non adeguatamente controllato

3. Pazienti con elevato rischio ischemico

4. Politrattati per rischio interferenze5. Nuovi pazienti che non vogliono

intraprendere TAO6. Pz in FA con pregressa emorragia

cerebrale

Ictus emorragico

6.015 6.076 6.022

Nu

mero

di even

ti

0

10

20

30

40

50

140,12%

120,10%

450,38%

RRR69%

RR 0,26 (IC al 95%: 0,14–0,49)p<0,001 (superiorità)

Warfarin

RRR74%

D110 mg BIDD150 mg BID

RR 0,31 (IC al 95%: 0,17–0,56)p<0,001 (superiorità)

Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151.

Proteine vitamina K dipendenti

proteina Matrix GLA (o MGP)

Emorragie Emorragie cerebralicerebrali

Ictus emorragico

Cosa dobbiamo fare di fronte ad un candidato a

Dabigatran

1.Colloquio 1.Colloquio informativoinformativo

2.2.Controlli cliniciControlli clinici

3.3.Conoscenza della Conoscenza della nuova categorianuova categoria

Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO)

“Stressare” l’importanza della doppia somministrazione/die,

durante i pasti

28

Evento avverso (%)Dabigatran110 mg BID

Dabigatran150 mg BID

Warfarin

Dispepsia* 11.8 11.3 5.8

Dispnea 9.3 9.5 9.7

Vertigini 8.1 8.3 9.4

Edemi periferici 7.9 7.9 7.8

Affaticabilità 6.6 6.6 6.2

Tosse 5.7 5.7 6.0

Dolore toracico 5.2 6.2 5.9

Artralgia 4.5 5.5 5.7

Mal di schiena 5.3 5.2 5.6

Rinofaringite 5.6 5.4 5.6

Diarrea 6.3 6.5 5.7

Infezione delle vie urinarie 4.5 4.8 5.6

Infezione delle vie aeree superiori 4.8 4.7 5.2

Eventi avversi rilevati in > 5% dei pazienti in qualunque gruppo di trattamento;*verificatisi più comunemente con dabigatran, P < 0.001; BID = due volte al giorno

Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009; 361: 1139-51

RE-LY®: eventi avversi più comuni

Huisman M et al. Thromb Haemost doi:10.1160/TH11-10-0718

How to manage dyspepsiaAll‘inizio della terapia spiegare al paziente la possibilità di avere dispepsia per ridurre il

rischio di interruzione

All‘inizio della terapia spiegare al paziente la possibilità di avere dispepsia per ridurre il

rischio di interruzione

I sintomi sono spesso lievi; si presentano precocemente all‘inizio della terapia; spesso

sono transitori

I sintomi sono spesso lievi; si presentano precocemente all‘inizio della terapia; spesso

sono transitori

Raccomandare di assume il farmaco a stomaco pieno o con un bel bicchiere d‘acqua

Raccomandare di assume il farmaco a stomaco pieno o con un bel bicchiere d‘acqua

Prendere in considerazione i PPIPrendere in considerazione i PPI

Come gestire la dispepsia

Stangier J.: Clin Pharmacokinet 2008:47:285-295

Dabigatran etexilato

Cosa fare in caso di dimenticanza

The 6-hour ruleTime since missed dose Recommendation

<6 hours The patient should take the ‘missed’ dose

>6 hours The patient should wait until their next scheduled dose

Conoscere la funzione renale del paziente

(clearance creatinina)

Funzione Funzione renale renale prima di prima di iniziare la iniziare la terapiaterapia

Dabigatran etexilato

80% di Dabigatran escreto per via renale

La funzionalità renale deve essere valutata calcolando la Clearance della Creatinina* prima di iniziare il trattamento

- Per escludere i pazienti con insufficienza renale severa

(CrCl <30 mL/min)

- Dabigatran 110 mg BID dovrebbe essere considerato in pazienti con insufficienza renale moderata (CrCl 30–50 mL/min) associata ad un elevato rischio di sanguinamento

*Stimata con la formula di Cockcroft–Gault

http://www.ema.europa.eu/docs/it_IT/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000829/WC500041059.pdf

Dabigatran: valutazione della funzionalità renale del paziente prima di iniziare il trattamento

Peso (Kg) x (140 – età)

Formula di Cockcroft e Gault

Creatininemia (mg/dl) x 72X 0.85 (donne)GFR (ml/min):

Funzione renale normale > 90 ml/min Insufficienza renale lieve 60 – 89 ml/min Insufficienza renale moderato 30 - 59 ml/min Insufficienza renale grave 15 – 29 ml/min Insufficienza renale “terminale” < 15 ml/min

Decidere la dose giusta

BID = twice daily; CrCl = creatinine clearance; NYHA = New York Heart AssociationAdapted from: Huisman M et al. Thromb Haemost doi:10.1160/TH11-10-0718

>50 mL/min

Age <75 years

Patient has risk factors for

stroke

Estimated CrCl

Contraindicated in the EU

(<75 mg BID dose in USA if

CrCL 30–50 mL/min)

<30 mL/min 30–50 mL/min

150 mg BID

110 mg BID

High bleeding risk

150 mg BID

150 mg BID

110 mg BID

Age 75–80 years

110 mg BID

High bleeding risk

Age >80 years

Recommended doseDose can be considered

Risk factors include: •Previous stroke, transient ischaemic attack, or systemic embolism •Left ventricular ejection fraction ≤40 •Symptomatic heart failure ≥ NYHA class 2•Age ≥75 years •Age ≥65 years and with one of the following: diabetes mellitus, coronary artery disease, or hypertension

Verapamil

1.Colloquio 1.Colloquio informativoinformativo

2.Controlli clinici2.Controlli clinici

3.3.Conoscenza della Conoscenza della nuova categorianuova categoria

Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO)

Controlli clinici: QUANTI?

Global Registry on Long-Term Oral Antithrombotic Treatment in AF

Patients

• Collection of data on dabigatran in countries/regions and globally

• Increase knowledge on AF patients, treatment patterns, and outcome events in a real-world setting

• Involvement of up to 2200 physicians worldwide: GPs, cardiologists, neurologists, internists, geriatricians, etc – hospital based or private practice

up to 56 000 patients

2200 sites

up to 50 countries

Controlli clinici: COSA CHIEDERE?

•Terapia concomitante

•Diatesi emorragica

•Compliance (BID)

Ci sono esami o controlli ematochimici da richiedere

Controlli clinici:

NO Monitoraggio - SI NO Monitoraggio - SI MisurazioneMisurazione

Dabigatran etexilato

Dabigatran etexilato

80% di Dabigatran escreto per via renale

Funzione Funzione renale renale almeno una almeno una volta volta all’annoall’anno

1.Colloquio 1.Colloquio informativoinformativo

2.Controlli clinici2.Controlli clinici

3.Conoscenza della 3.Conoscenza della nuova categorianuova categoria

Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO)

GRAZIE PER L’ATTENZIONE