Recettori accoppiati a proteine G trimeriche (II)

Fosfatidil-Inositolo 3 Chinasi(PI-3K)

Fosfatidilinositolo-3 Fosfato

Le subunità attivano una isoforma specifica di fosfatidilinositolo 3-chinasi

p110 p101

L’isoforma gamma di PI3K svolge un ruolo essenziale nel movimento e reclutamento leucocitarioin siti di flogosi

FRONT/LEADING EDGE

REAR/UROPOD

Focal contactatFocal adhesion

RhoGTPasi

Actin polymerizationand

Myosin-mediated contractility

receptors

Enzymes, adaptors, enzyme regulators, scaffolds

Activation of GEFs

Proteins implicated in binding, nucleation, severing, stabilization of actin and in actin-myosin interaction and contractility

Ras GEF

Rho GEF

G13

Ser/Thr kinaseassociazione a lipidi Ca-dipendente

Legame a calmodulina

Ras binding

I GEFs presentano diversi domini che permettono di spiegare i loro diversi meccanismi di attivazione.La famiglia più numerosa è rappresentata dalla famiglia Dbl che presenta un DH (Dbl homology) e unPH domain.

Una nuova famiglia di GEFs per Cdc42/Rac (le proteine DOCK) non presenta invece i domini DH/PHpur legandosi a PIP3.

Guanine nucleotide Exchange Factor

GTPase Activating Protein

Guanine nucleotide Dissociation Inhibitor

Ras

Rho

Rab

Arf

Sopravvivenza eProliferazione cellulare

Riorganizzazione del citoscheletro,Adesione, Movimento, Trascrizione genica

Traffico di membrana

Neosintesi di PtIns (4,5)P2

Attivazione di Fosfolipasi D Riorganizzazione del citoscheletro

PRINCIPALI FAMIGLIE DI “SMALL GTP-BINDING PROTEINSE LORO FUNZIONI

Forme di organizzazione del citoscheletro di actina

Lamellopodio/i

“stress fibers”

Filopodio/i

“focal adhesions”/ “focal contacts”

AGGREGAZIONE PRIMARIA

ADESIONE

SECREZIONE GRANULI

AGGREGAZIONE SECONDARIA

GENERAZIONE DI SEGNALI ATTIVANTIIIb3

“RILASCIO” DI AGGREGANTIENDOGENI

AGGREGANTI ESOGENI

AGGREGANTI ESOGENI

AGGREGANTI ESOGENI

L’ATTIVAZIONE PIASTRINICA DIPENDE FORTEMENTE DALLA STIMOLAZIONE DI RECETTORIACCOPPIATI A PROTEINE G TRIMERICHE

TROMBINACATECOLAMINE (2Rs)PAF

TROMBINAPAF

GENERAZIONE DI SEGNALI ATTIVANTIIIb3

TROMBOXANO A2ADP

SECREZIONE GRANULI

AGGREGAZIONE PRIMARIA

AGGREGAZIONE SECONDARIA

TROMBINACATECOLAMINE (2Rs)PAF

COLLAGENEVWF

ADESIONE

GENERAZIONE DI SEGNALI ATTIVANTIIIb3

AGGREGAZIONE PRIMARIA

TROMBOXANO A2

SECREZIONE GRANULI

AGGREGAZIONE SECONDARIA

TROMBINACATECOLAMINE (2Rs)ADPPAF

TROMBINAPAF

TROMBINACATECOLAMINE (2Rs)ADPPAF

-ASPIRINA

E ALTRIFANS

-

Farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) tradizionali

Celecoxib, rofecoxib, valdecoxib

ESPRESSA COSTITUTIVAMENTE NELLA GRAN PARTE DEI TESSUTI

INDOTTA DA CITOCHINE PRO-INFIAMMATORIE, MACOSTITUIVAMENTE ESPRESSA NELL’ENDOTELIO

Gi Gz

P2Y12

ADP Epinephrine2A-AR

Gq Gq Gq

ADPP2Y1

TXA2TP/ PAR-1/4

Thrombin

G12/13 G12/13

ThrombinPAR-1/4

TXA2

TP/

Gi Gz

P2Y12

ADP Epinephrine2A-AR

Gq Gq Gq

ADPP2Y1

TXA2TP/ PAR-1/4

Thrombin

G12/13 G12/13

ThrombinPAR-1/4

TXA2

TP/

Adenylate Cyclase: cAMP

PI3K (via )

PLC (via )

PLC

Rho

PTKs, PLC

NO

NO

KGD/RGD mimetic

bivalirudin

Usati in PCI: Percutaneous coronary intervention

prasugrel

Uno dei meccanismi di spegnimento della trasduzione del segnale dipendente daproteine G trimeriche è l’internalizzazione del recettore

Prima di mediare l’internalizzazione, l’arrestina lega proteine che possono trasdurre il segnale