PATOLOGIA DELLA COAGULAZIONE

1. Emorragie che possono essere dovute a:

• alterazioni congenite o acquisite della parete vascolare

• piastrinopatie o pistrinopenie

• deficit congeniti o acquisiti di uno o più fattori della coagulazione (es. emofilia)

• eccessiva attività del meccanismo della fibrinolisi

2. Trombosi che possono essere dovute a:

• alterazione, in genere acquisite della parete vasale

• deficit congeniti o acquisiti degli inibitori naturali della coagulazione (ad esempio: deficit di AT III, di proteina C o di proteina S)

• aumento notevole e persistente delle piastrine

• deficit del meccanismo fibrinolitico

EMOSTASI

•La parete dei vasi arteriosi e venosi

•Adesione e attivazione piastrinica

•I fattori della coagulazione

Lesione alla parete di un vaso sanguigno

Contrazione Collagene Tromboplastina

tessutale

Reazioni

piastriniche Avvio alla

coagulazione

Aggregazione

piastrinica tenue Trombina

Tappo emostatico

temporaneo Tappo emostatico

definitivo

Reazioni limitanti

TROMBOSI ARTERIOSA

• l'ostruzione, parziale o completa, di una o più arterie con conseguente ischemia o necrosi (infarto) del tessuto a valle.

• E’ in genere associata alla malattia aterosclerotica

Trombo arterioso o “trombo bianco” è formato soprattutto da piastrine e leucociti in una rete di fibrina.

FATTORI DI RISCHIO Principali situazioni cliniche e non associate ad un aumentato rischio di trombosi arteriosa

Età e sesso maschile (fino a 65 anni il rischio è prevalente tra gli uomini) Familiarità (incidenti vascolari tra consanguinei occorsi prima dei 50-60 anni) Ipertensione arteriosa Dislipidemie (colesterolo e/o trigliceridi) Diabete Obesità Fumo Fattori ambientali e/o stile di vita (sedentarietà, stress) Abitudini alimentari Alti livelli plasmatici di fibrinogeno e fattore VII

ADESIONE E ATTIVAZIONE PIASTRINICA

• ADESIONE (il fattore di Van Willebrand fa da ponte fra le cellule endoteliali e la

glicoproteina IIb-IIIa presente sulle piastrine)

•VARIAZIONE CONFORMAZIONALE (da dischi lisci a sfere spinose con

pseudopodi)

•BIOSINTESI DI MEDIATORI LABILI (fattore attivatore di piastrine, trombossano

A2)

•AGGREGAZIONE PIASTRINICA (mediante ponti di fibrinogeno tra la

glicoproteina IIb-IIIa espresse durante l’attivazione)

•ESPOSIZIONE DI UN FOSFOLIPIDE ACIDO SULLA SUPERFICIE (con formazione

di trombina e quindi di fibrina)

FARMACI ANTIAGGREGANTI

•ACIDO ACETIL SALICILICO

•TICLOPIDINA

•ABCIXIMAB

Ruolo e residui chiave della attività catalitica delle cicloossigenasi-1

(COX-1).

ACIDO ACETIL SALICILICO

Inibizione dell’aggregazione

piastrinica

•300 mg ogni due giorni

•50-100 mg al giorno

Impieghi terapeutici:

•infarto miocardico

•elevato rischio di infarto miocardico:

- pazienti in fase di recupero dopo l’infarto del miocardio

- pazienti con sintomi di patologia aterosclerotica, quali angina,

attacchi ischemici cerebrali transitori.

•Dopo un intervento di bypass delle coronarie

•dopo angioplastica delle coronarie

•trombosi acuta

Le nitroaspirine.

Struttura dei composti tienopiridinici.

Meccanismo d’azione dei composti tienopiridinici.

Impieghi terapeutici:

•arteriopatia periferica

•angina instabile

•infarto miocardico

•by-pass aorto-coronarico

•malattia cerebrovascolare

Meccanismo d’azione: inibiscono l’attivazione dei recettori purinergici

P2Y12 per l’ATP importanti per l’attivazione piastrinica

Effetti indesiderati:

•neutropenia

•piastrinopenia

•nausea, vomito e diarrea

• TICLOPIDINA

Superiore ad aspirina nella

prevenzione di eventi

ischemici in pazienti con

arteriosclerosi e rischio di

infarto miocardico, oltre che

in pz rivascolarizzati con

ischemia pregressa o

diabetici.

In combinazione con aspirina

per prevenzione in caso di

impianto di stent intra-

vascolari

• CLOPIDROGREL

Effetti indesiderati:

•nausea, vomito e diarrea

•sanguinamento

ABCIXIMAB

Impieghi terapeutici:

•angioplastica delle coronarie

Meccanismo d’azione: inibisce Il recettore glicoproteico GPIIb-IIIa

Emivita: 18-24h

Frammento Fab dell’anticorpo monoclonale ibrido topo/uomo

Effetti indesiderati:

•emorragia

•aumento della pressione arteriosa

•aumento della frequenza cardiaca

Circa 6% dei pazienti che ricevono l’ abciximab generano gli anticorpi del

anti-abciximab;

Occupazione recettoriale ed effetti degli anti IIb/IIIa.

TROMBOSI VENOSA PROFONDA (TVP)

L'ostruzione, parziale o completa, di una o più vene del circolo profondo degli arti inferiori (e /o delle vene della pelvi ) o superiori.

Trombo venoso o “trombo rosso” è costituito da una testa bianca e da una coda rossa gelatinosa simile ad un coagulo di sangue

EMBOLIA POLMONARE (EP)

è la complicanza più temibile della TVP ed è causata dalla migrazione nel circolo arterioso polmonare di un trombo venoso profondo o di suoi frammenti.

Fattori di rischio Principali situazioni cliniche associate ad un aumentato

rischio di trombosi venosa profonda

Interventi chirurgici (soprattutto ortopedici)

Età avanzata

Neoplasie maligne

Pillola anticoncezionale

Gravidanza (soprattutto 2° trimestre e puerperio)

Traumi (soprattutto fratture agli arti inferiori)

Situazioni che determinano prolungata immobilizzazione

(apparecchi gessati, paresi)

Infarto miocardico e scompenso cardiaco

Aritmie cardiache

Anomalie congenite dei meccanismi dell'emostasi che

predispongono allo sviluppo di trombosi venosa profonda

(Antitrombina III, Proteina C, Proteina S)

Alterazioni qualitative del fibrinogeno

Alterazioni dei meccanismi fibrinolitici

I farmaci possono influenzare l’emostasi e la trombosi con tre modalità diverse:

Modificando la coagulazione del sangue

Modificando la funzione delle piastrine

Influenzando i processi coinvolti nella

rimozione della fibrina

*

*

*

*

*

*

* : zimogeni

**: cofattore

proteico

**

**

SISTEMA FIBRINOLITICO

Trombina

Trombomodulina

Proteina C Proteina C attivata

VIIIa VIIIa inattivo Va inattivo Va

Inattiva l’inibitore dell’attivatore del plasminogeno

Plasminogeno Plasmina

Trombina

Lisi della fibrina

COAGULAZIONE DEL SANGUE

Chininogeno

precallicreina

• PGI2

• Antitrombina III

• Proteine C ed S (inibiz. fattori Va e VIIIa)

• inibitore della via del fattore tissutale (TFPI) (inibiz. Fattore Xa e complesso fattoreVIIa-FT)

MECCANISMI ANTICOAGULANTI NATURALI

Farmaci Anticoagulanti

•orali: derivati cumarinici

•iniettabili: eparina

Farmaci Progoagulanti

•vitamina K

TROMBOSI VENOSA

PROFONDA

Farmaci Antiaggreganti

•orali: aspirina, ticlopidina

•iniettabili: abcixmab

Farmaci Fibrinolitici

•attivatore del

plasminogeno tissutale

•urochinasi

•streptochinasi

TROMBOSI ARTERIOSA

TROMBOSI VENOSA

PROFONDA E ARTERIOSA

GLICOSAMINOGLICANO

Ac. D-glucuronico

N-acetil-D-glucosamina

ANTICOAGULANTI INIETTABILI

EPARINA

EPARINA A BASSO PESO MOLECOLARE (4.000-15.000 Da)

Anticoagulante naturale: granuli dei mastociti

famiglia di glicosamminoglicani (mucopolisaccaridi ) di diverso

peso molecolare (fino a 40.000 Da)

Sistema reticolo-endoteliale

ANTICOAGULANTI INIETTABILI

USO CLINICO DEGLI ANTICOAGULANTI INIETTABILI

• Prevenzione delle trombosi venose profonde (pre- e

post-operatorio)

• Prevenzione dell’estensione di una trombosi

venosa profonda già formata o della formazione di

un embolo polmonare

• Prevenzione della trombosi su protesi valvolari

cardiache

(rischio di trombosi)

(sospensione terapia + solfato di protamina)

Nome Commerciale: REFLUDAN

ANTICOAGULANTI ORALI

derivati

4-idrossicumarinici:

WARFARIN

ACENOCUMIROLO

FENPROCUMONE

(non in commercio

in Italia)

Meccanismo d’azione: inibiscono l’azione della vitamina K

• Somministrazione per via orale

• assorbimento: tratto gastrointestinale

• piccolo volume di distribuzione

• concentrazione massima nel sangue: 1h

dopo l’ingestione, effetto massimo dopo 48h

• metabolizzazione: fegato - citocromo P450

Monitoraggio:

INR: 2-4

Tempo di Quick o tempo di protrombina

(PT)

Permette di valutare il tempo necessario per

la coagulazione delle tappe finali della cascata

coagulativa. Viene misurato come INR

(=International Normalized Ratio)

Valore di INR

Quick

30-40% 2.5-1.5

25-35% 3.0-2.0

15-25% 4.5-3.5

ANTICOAGULANTI ORALI

Impieghi terapeutici:

•prevenzione delle trombosi

•prevenzione delle embolie post-operatorie

•terapia delle trombosi

•terapia delle tromboflebiti

Effetti collaterali:

•Emorragie in tutti gli organi cavi (canale gastroenterico, vie

urinarie)

•Emorragie sottocutanee

•Sanguinamento da ferite

•Azione teratogena

Interazioni con altri farmaci:

Aumento degli effetti del warfarin:

• molti antibiotici e antifungini (ciprofloxacina, metronidrazolo, ecc.)

agenti che inibiscono gli enzimi microsomiali del fegato.

• Agenti che riducono l’aggregazione piastrinica quali FANS,

moxalactam, carbenicillina

• agenti che inibiscono la riduzione della vitamina K come ad

esempio le cefalosporine

• farmaci che diminuiscono la biodisponibilità della vitamina K come

ad esempio antibiotici ad ampio spettro

• antidiabetici orali

Diminuzione degli effetti del warfarin:

• vitamina K

• farmaci che inducono gli enzimi P450 epatici aumentando la

degradazione del warfarin (rifampicina, barbiturici, ecc)

• farmaci che riducono l’assorbimento(colestiramina)

ANTICOAGULANTI ORALI

FARMACI PROCOAGULANTI

VITAMINA K

importante cofattore nella

reazione di -carbossilazione nella

formazione dei fattori II, VII, IX, X

VITAMINA K1

(FITOMENADIONE)

• somministrata per via

orale

•assorbimento nella

parte iniziale

dell’intestino tenue in

presenza di sali biliari

MENADIOLO SODIO

FOSFATO (solubile in

acqua)) PO (ONa)2

PO (ONa)2

Menadiolo sodio fosfato (composto di

sintesi analogo della vitamina K, solubile

in acqua)

USO CLINICO DELLA VITAMINA K

Trattamento e/o prevenzione:

• del sanguinamento dovuto all’uso di

anticoagulanti orali

• delle malattie emorragiche del neonato

• delle deficienze di vitamina K

Carenza di fattori della coagulazione di origine

genetica:

• emofilia classica (mancanza fattore VIII)

• emofilia B (mancanza fattore IX)

FARMACI

FIBRINOLITICI

ATTIVATORI ENDOGENI DEL

PLASMINOGENO

•attivatore del

plasminogeno tissutale

(tPA)

•attivatore del

plasminogeno tipo-

urochinasi (uPA)

•callicreina