CORSO CIPOMO PREDISPOSIZIONI EREDITARIE AI TUMORI IN ONCOLOGIA:

COME AFFRONTARE IL PROBLEMA? VERONA, 22 ottobre 2010

Sala Riunioni Ordine dei Medici Chirurghi e Odontoiatri di Verona

POLIPOSI FAMILIARI

Liliana Varesco Centro Tumori Ereditari

IST

Familial CRC ~ 15%

Sporadic CRC

Hereditary CRC ~ 3%

As yet undiscovered

“Polyposis” Non-polyposis

FAP ; AFAP

MAP

Peutz-Jeghers

Juvenile Polyposis

Hereditary Mixed Polyposis

Cowden Syndrome

1: >10.000

1: <100.000

CENTRI DI RIFERIMENTO REGIONALI

PER LA PREVENZIONE, SORVEGLIANZA,

DIAGNOSI E TERAPIA

RB0050 FAP

RB0040 s. Gardner

RN0760 s. Peutz- Jeghers

Decreto M.S. n. 279, 18/05/2001

“Rete nazionale malattie rare ed esenzione

alla partecipazione ai costi delle prestazioni”

L‟Utilità clinica della diagnosi di TE CRC sta nella dimostrata capacità di strategie basate sulla diagnosi genetica di ridurre morbilità e mortalità per cancro nei familiari di casi indice affetti

Accesso Interpretazione Utilizzo

“catena” di evidenze rapporto costi/benefici varia secondo modello di gestione

(prevenzione)

1. Take home message

FAP -> per sindromi molto rare evidenze molto difficili da ottenere

(necessaria esperienza, capacità di valutare criticamente le

conoscenze disponibili, contatti con centri internazionali)

perché è importante identificarle?

POLIPOSI FAMILIARI

1. Malato -> aumentato rischio di altro primitivo

2. Consanguinei -> possibilità di individuare alto rischio

cancro in giovane età (CGO, test genetico)

(oncologi)

Syndrome CRC Other cancers

FAP

“100%” Duodenal 4-12%

(Desmoid 5%)

MAP >90% Duodenal/UGI

Peutz-Jeghers

Juvenile Polyposis

Cowden Syndrome

HMPS

50% breast (50%);UGI; pancreas;

ovary; lung

9-50% stomach; UGI; pancreas

>80% -

? breast (25-50%);thyroid (10%)

endometrium (5-10%)

AFAP

Familial Adenomatous Polyposis

Attenuated Familial Adenomatous Polyposis

MUTYH- Associated Polyposis

Hereditary Mixed Polyposis Sindrome

altre…….

*

* multipli, sincroni / metacroni

quando sospettarle?

POLIPOSI FAMILIARI

1. Malato -> in anamnesi “polipi/poliposi”

2. Consanguinei -> cancro in giovane età (any cancer),

cancri primitivi multipli, storia

di “polipi/poliposi”

(oncologi)

QUANTI POLIPI fanno una „POLIPOSI‟ ??

- iperplastici

- adenomatosi

- amartomatosi (vari sottotipi)

(e quali)

Poliposi Familiare Adenomatosa

(FAP) classica

• Malattia rara: 1: 11.000 – 1: 37.000 (European Medicine Agency)

• descritta già nel 1700 e 1800

• Lockhard-Mummery (1925): rischio di CRC

• Autosomica dominante ad alta penetranza

• 20-30% non c‟è famigliarità ( „nuovi casi‟ )

• 1987 Linkage 5q21 (no evidenza di eter.gen.)

• 1991 clonaggio posizionale gene APC

• Centinaia-migliaia di adenomi colorettali

• Eta‟ media insorgenza: 16-25 anni*

• Eta‟ media diagnosi: 36 anni*

• Eta‟ media cancro: 34-43 anni*

• Rischio di cancro colorettale 100% *serie storiche prima dell‟endoscopia

• S. Gardner (1953)

– manifestazioni colorettali ed extra come FAP

– desmoidi (8-13%)

– osteomi cranio e ossa lunghe

– alterazioni dentarie

– cisti sebacee ed epidermoidi

– lipomi, fibromi

– neoplasie del surrene e vie biliari

• S. di Turcot (1959)

– piu‟ rara della S.di Gardner

– manifestazioni colorettali (ed extra) come FAP

– neoplasie cerebrali

• gene APC (medulloblastoma)

• geni MMR (glioblastoma multiforme)

(eterogeneità genetica)

Poliposi Familiare Adenomatosa

(FAP) classica

• Malattia rara: 1: 11.000 – 1: 37.000 (European Medicine Agency)

• descritta già nel 1700 e 1800

• Lockhard-Mummery (1925): rischio di CRC

• Autosomica dominante ad alta penetranza

• 20-30% non c‟è famigliarità ( „nuovi casi‟ )

• 1987 Linkage 5q21 (no evidenza di eter.gen.)

• 1991 clonaggio posizionale gene APC

• Centinaia-migliaia di adenomi colorettali

• Eta‟ media insorgenza: 16-25 anni*

• Eta‟ media diagnosi: 36 anni*

• Eta‟ media cancro: 34-43 anni*

• Rischio di cancro colorettale 100% *serie storiche prima dell‟endoscopia

American Association

of Gastroenterology, 2003

“ PERSONS WITH MORE THAN

100 COLORECTAL ADENOMAS

HAVE FAP BY DEFINITION ”

DIAGNOSI

* *

• FAP attenuata

(AAPC o AFAP) (1990)

– adenomi colorettali multipli ( < 100 )

– alta variabilita‟ intra-familiare n. adenomi

– localizzazione piu‟ frequente a destra

– alto rischio di cancro colorettale

– eta‟ di insorgenza piu‟ avanzata

quanti adenomi fanno una „FAP‟??

CLASSIFICATION OF FAP:

A DIAGNOSTIC NIGHTMARE Lynch, Am J Hum Genet 1998

sporadici

AFAP

FAP

N.

adenomi

Poliposi profusa

Poliposi classica

Poliposi sparsa

Poliposi attenuata

Poliposi molto attenuata

10 – 99 adenomi

* *

90% 10% Profuse Classic > 100 Sparse Attenuated < 100 Multiple ? < 20

(DOMINANTE) (RECESSIVO)

MAP (MYH-ASSOCIATED POLYPOSIS)

FAP (Familial Adenomatous Polyposis)

…. Diagnosi molecolare

vs

CRC 40 anni CRC 50 anni

Prevenzione

“alto rischio” 12 anni

Prevenzione

“alto rischio”

POLIPOSI ADENOMATOSA

Prevenzione

“alto rischio” 12 anni

Prevenzione

“alto rischio”

POLIPOSI ADENOMATOSA

12 anni

Prevenzione

“alto rischio”

gene mutato

gene mutato gene mutato

FAP

Prevenzione

“alto rischio”

12 anni

gene mutato

gene mutato

FAP

Prevenzione

“alto rischio”

12 anni

gene mutato

MAP

12 anni

Prevenzione

“alto rischio”

gene mutato

gene mutato gene mutato

MAP

MUTYH – Associated Polyposis (MAP)

Adenomas

Hyperplastic/ serrated polyps

somatic APC

K-ras “polyposis”

“CRC without polyposis” 42% only 1 syncronous polyp at CRC diagnosis

(Croitoru et al, JNCI 2004)

35% no polyp at CRC diagnosis

(Cleary et al, Gastroent 2009)

CRC risk of

monoallelic mutation

carriers ?

1.48 OR (95% CI, 1.02 – 2.16) (Cleary et al, Gastroent 2009)

CRC : MSI-L

2.12 SIR (95% CI, 1.30 – 3.28) (Jones et al, Gastroent 2009)

(>40%)

276 MAP pts

No desmoids

Gastric polyps 11%

Muir-Torre

No osteomas; CHRPE rare

Duodenal

adenomas

17%

HNPCC

Syndrome CRC Other cancers

FAP

“100%” Duodenal 4-12%

(Desmoid 5%)

MAP >90% Duodenal/UGI

AFAP

Familial Adenomatous Polyposis

Attenuated Familial Adenomatous Polyposis

MUTYH- Associated Polyposis

altre…….

*

* multipli, sincroni / metacroni

Peutz-Jeghers

Juvenile Polyposis

Cowden Syndrome

HMPS

50% breast (50%);UGI; pancreas;

ovary; lung

9-50% stomach; UGI; pancreas

>80% -

? breast (25-50%);thyroid (10%)

endometrium (5-10%)

Hereditary Mixed Polyposis Sindrome

Juvenile Polyposis Syndrome (JPS)

predisposition to hamartomatous polyps in the gastrointestinal (GI) tract,

specifically in the stomach, small intestine, colon, and rectum

The term "juvenile" refers to the type of polyp* rather than to the age of onset of polyps

Most individuals with JPS have some polyps by age 20 years

Number of polyps: from 4-5 polyps to > 100 over their lifetime

If the polyps are left untreated, they may cause bleeding and anemia.

Most juvenile polyps are benign; however, malignant transformation can occur

Risk of GI cancers in families with JPS ranges from 9% to 50%.

Most of this increased risk is attributed to colon cancer,

but cancers of the stomach, upper GI tract, and pancreas have been reported.

* hamartomas that develop from an abnormal collection of tissue elements normally present at this site:

Juvenile polyps show a normal epithelium with a dense stroma, an inflammatory infiltrate, and a smooth

surface with dilated, mucus-filled cystic glands in the lamina propria. Muscle fibers and the proliferative

characteristics of adenomas are typically not seen in juvenile polyps.

Two genes are known to be associated with JPS:

BMPR1A. ~20% [Sayed et al 2002, Howe et al 2004].

SMAD4. ~ 20% [Howe et al 2004].

Genotype-phenotype correlations in general are poor

- some members of families with JPS and the same mutation have a few polyps,

whereas others have more than 100;

- the age at which polyps develop can vary from the first decade to beyond

the fourth decade among affected members of the same family

• SMAD4 more likely to have a family history of upper-GI polyps

• SMAD4 or BMPR1A more likely to have more than ten lower GI polyps

and a family history of GI cancer [Burger et al 2002, Friedl et al 2002, Sayed et al 2002].

Juvenile Polyposis Syndrome (JPS)

POLYPOSIS SYNDROME, HEREDITARY MIXED (HMPS)

characterized by atypical juvenile polyps, colonic adenomas, and colorectal carcinomas

HMPS1 (OMIM 601228) maps to chromosome 15

HMPS2 (OMIM 610069) BMPR1A mutations

May have increased propensity to develop inflammatory and metaplastic polyps

“ Most older individuals presented with colorectal carcinoma;

younger individuals, most of whom had undergone screening by colonoscopy,

tended to present with benign colonic lesions, often the characteristic polyp

of the hereditary mixed polyposis syndrome “

Number of polyps: 1-15 , rarely > 50

Colon and rectum only

Autosomal dominant

Syndrome CRC Other cancers

FAP

“100%” Duodenal 4-12%

(Desmoid 5%)

MAP >90% Duodenal/UGI

Peutz-Jeghers

Juvenile Polyposis

Cowden Syndrome

HMPS

50% breast (50%);UGI; pancreas;

ovary; lung

9-50% stomach; UGI; pancreas

>80% -

? breast (25-50%);thyroid (10%)

endometrium (5-10%)

AFAP

Familial Adenomatous Polyposis

Attenuated Familial Adenomatous Polyposis

MUTYH- Associated Polyposis

Hereditary Mixed Polyposis Sindrome

altre…….

*

* multipli, sincroni / metacroni

Diagnosi

Differenziale

!!!

(HNPCC)

FAP

AFAP

HNPCC

Famigliarità comune

Altre poliposi

…la realtà non è fatta (solo) di situazioni da manuale….

La “diagnosi clinica” di TE : richiede un‟attenta valutazione della storia personale/familiare è quasi sempre una diagnosi di “sospetto TE”

La “diagnosi molecolare” di TE: necessita dell‟esecuzione di più tipi di test su più geni richiede interpretazione „esperta‟ del risultato di laboratorio

2. Take home message

Sospetto di TE Gestione

del rischio

CONSULENZA

GENETICA

ONCOLOGICA

Intergrazione dato clinico e dato molecolare d.d. sindromi rare

new

specialism

2010 diagnosi clinico-molecolare

Sospetto Gestione CONSULENZA

GENETICA

ONCOLOGICA

INVIO

Perché: Criteri di sospetto Quando/come: Test genetico inizia su soggetti affetti Valutazione contesto clinico Aspettative paziente/familiari

UTILIZZO

Prevenzione (Prognostico/Terapeutico)

Altri famigliari

Partnership oncologi – Centri CGO

Equipe multidisciplinare di CGO (interdisciplinare)

Infermiere di genetica

Genetista clinico

Genetista molecolare

Gastroenterologo

endoscopista

Chirurgo

Oncologo

Anatomopatologo

Nutrizionista

Psicologo

Malato

Figli

Genitori

Partner

a rischio

Amici

Altri parenti

Informazioni

Aiuto empatico (promozione dell’autonomia decisionale)

Informazioni

Emozioni

parole

parole & gesti

Paura Negazione Senso di colpa Speranze Gioia Paura del fallimento

Fiducia nuove terapie Proprio vissuto Senso del limite

“(Alto) rischio di cancro in più sedi”

Esperienza (oncologi superspecialisti in TE)

Organizzazione del lavoro

Ricerca (reti;registri; di base)

Grazie per l‟attenzione !!