MIT (monoiodotirosina)

DIT (diiodotirosina)

3,5,3’ TRIIODOTIRONINA (T3)

TIROXINA (T4)

I-

I- I*

I-

Accoppiamento di iodotirosine con formazione di T3 e T4 nella tireoglobulina

importanza della configurazione spaziale della tireoglobulina

Riassorbimento della colloide nelle cellule del follicolo tiroideo e secrezione delle iodotironine

T4 (80-90%)T3 (10-20%)

Trasporto degli ormoni tiroidei nel sangue

Iodio nella circolazione:

95% I organificato ( T4 90% ; T3 5%)

5% I -

TBG (thyroxine-binding globulin): glicoproteina

Lega T4 1:1 con alta affinità; minore affinità per T3

Transtiretina: prealbumina. Lega T4 ma non T3

Albumine: legano T4 con bassa affinità, rilevanti solo quando TBG è saturata (o nel caso di mutazioni nell’albumina, che ne aumentano l’affinità)

Gli ormoni tiroidei circolano associati a proteine plasmatiche

free T4 = 0.03%

freeT3 = 0.3%

Regolazione della disponibilità di TBG

Estrogeni

Fenotiazine

Eroina

Metadone

Tamoxifene

Androgeni

Steroidi anabolizzanti

Glucocorticoidi ad alto dosaggio

Antiepilettici

3,5,3’-Triiodotironina

ATTIVA

3,3’,5’-Triiodotironina. INATTIVA

5’-deiodination 5-deiodination

Degradazione per deiodinazione

Conversione T4 T3 nei tessuti periferici (fegato, rene)

80% di T3 circolante deriva dalla monodeiodinazione di T4 nei tessuti periferici

1/3 T4 convertito in T3

T3 è 4-5 volte più attiva di T4

(a carico della iodotironina 5’-deiodinasi)

Isoenzimi della deiodinasi: espressione e regolazione differenziale

5’-deiodinasi Tipo I (D1)

-genera T3 circolante

-presenta anche attività

5-deiodinasica (minoritaria)

-inibita da propiltiouracile

- ipertiroidismo ipotiroidismo

5’-deiodinasi Tipo II (D2)

-fornisce T3 intracellulare

- Km più bassa

-non inibita da propiltiouracile

- ipertiroidismo ipotiroidismo

(regolata da livelli di T4)

L’associazione a proteine plasmatiche aumenta l’emivita

degli ormoni circolanti (protegge da metabolismo/escrezione).

Ipertiroidismo, ridotta (3-4 gg)

ipotiroidismo, aumentata (9-10 gg)

Gravidanza, aumentata (maggior legame a TBG)

25% di T4 viene catabolizzato nel fegato (sede principale della

degradazione non-deiodinativa) ed escreto con la bile

Degradazione ed escrezione

T4 = emivita 6-8 gg

T3 = emivita 1-2 gg

A

B (+ A)

ATRH

BTSH

glicoproteina, subunità /

modalità circadiana di rilascio (max. sonno-notte)

EFFETTI

uptake I-

organificazione I-

degradazione tiroglobulina (per attivazione tiolo-endopeptidasi lisosomiali e stimolazione endocitosi)

vascolarizzazione e proliferazione/differenziamento

cellule tiroidee

TSH (Tirotropina)

cAMP; IP3 e DAG

Meccanismo d’azione degli ormoni tiroidei

Recettori nucleari legano sequenze TRE (thyroid hormone response element) palindromiche nella regione promotore/enhancer di geni effettori.

Generalmente già legati, inibiscono la trascrizione

T3 lega con alta affinità e rilascia la repressione

T4 lega con bassa affinità ma non attiva trascrizione (pro-ormone)

Recettori per gli ormoni tiroidei

Omologhi cellulari dell’oncoproteina aviaria c-erb A

Analogia strutturale con rec. ormoni steroidei (massima in DNA binding region)

Molteplici isoforme derivate da 2 geni c-erb A (TR) e c-erb A (TR):

TR1 e TR1 in tutti tessuti responsivi agli ormoni tiroidei; altre isoforme sono tessuto-specifiche (e.g. TR2 nell’adenoipofisi; c-erb A 2, la più abbondante nel cervello, lega TRE ma non T3)

EFFETTI NONGENOMICI DEGLI ORMONI TIROIDEI

Crescita e sviluppo

- metamorfosi degli anfibi (girino rana)

- sviluppo del sistema nervoso (cretinismo -ritardo mentale irreversibile-per assenza di ormoni tiroidei nella fase di attiva neurogenesi)

- mielinizzazione (sintesi di myelin basic protein controllata da T3)

- differenziamento cellulare

Effetto calorigenico

- NON effetto disaccoppiante sulla fosforilazione ossidativa

- stimolati cicli di lipolisi e sintesi dei trigliceridi (espressione enzimi lipogenici es. acido grasso sintasi)

- aumentato lavoro cardiaco

- modello: gli ormoni tiroidei stabiliscono il limite superiore del consumo energetico e orchestrano il macchinario metabolico per sostenerlo

Effetti degli ormoni tiroidei

Effetti cardiovascolari

- frequenza cardiaca, forza contrazione, gittata

Per: - recettori -adrenergici del cuore

- diversa composizione isozimica della miosina

Effetti metabolici

- stimolato metabolismo del colesterolo ad acidi biliari (riduzione colesterolo nel plasma) Per: aumento concentrazione recettori per LDL sugli epatociti

- stimolata lipolisi (effetto indiretto per aumentata risposta lipolitica delle cellule adipose ad altri ormoni, ad es. catecolamine)

- accresciuta utilizzazione di carboidrati (forse secondaria ad aumentata richiesta calorica).

Aumentata attività ATPasica (aumento espressione miosina Ca2+-ATPase)

( espressione catena pesante , )

Fabbisogno di iodio

Apporto quotidiano necessario 1-2 g / Kg)

Cibi ricchi in iodio: Prodotti caseari

Pesce

Cereali

Aggiunta di iodio al sale da cucina

all’acqua potabile

ai mangimi per animali

all’acqua per irrigazione

USI TERAPEUTICI DEGLI ORMONI TIROIDEI

Preparazioni sintetiche degli ormoni naturali (T3, T4)

- Polveri/estratti tiroidei

Utilizzare sempre tiroxina di buona qualità, e non cambiare produttore nel corso della terapia:

la bioequivalenza per la tiroxina non corrisponde all’equivalenza terapeutica!

Aumento graduale della dose

Steady state dopo 4-6 settimane

Utilizzo di T3 nel caso in cui sia richiesto effetto rapido

Inibiscono l’assorbimento intestinale di T4:

Stati di malassorbimento

Farina di soia, Olio di semi di cotone

Fegato

Colestiramina, colestipol, Sucralfato, Al(OH)3, suppl. di Fe e Ca

Accelerano il metabolismo di T4:

Sertralina, rifampicina

Effetti collaterali

Angina, aritmie

Scompenso cardio-circolatorio

Psicosi

Osteoporosi

Farmaci Antitiroidei

Farmaci Antitiroidei

Tiourileni

Effetti collaterali: ipotiroidismo

orticaria

agranulocitosi

alterazioni epatiche

dolori articolari, parestesie, cefalea,…

Usi terapeutici nell’ipertiroidismo

a- come unico trattamento (ad es. in gravidanza)

b- assieme allo iodio radioattivo

c- in preparazione all’intervento (assieme a propranololo e iodio)

Propiltiouracile, carbimazolo (profarmaco), metimazolo

Farmaci Antitiroidei

Tiourileni

Il raggiungimento del pieno effetto richiede la deplezione dei depositi di TG preformati.

In seguito, la dose va riaggiustata.

Monitoraggio della terapia:

Free T4, T3

Inibitori anionici

- tiocianato (SCN-): dieta, fumo, sodio nitroprussiato

-perclorato di potassio (ClO4-): più potente; poco

utilizzato (anemia aplastica fatale dose-correlata)

- fluoborato

Farmaci Antitiroidei

IODIOTSH

I- I-

ITG

TG

TG

MIT DIT

MIT DIT

T3 T4

colloide

cAMPIP3/DAG

Effetto acuto,transitorio

- unico rimedio all’ipertiroidismo prima di farmaci antitiroidei

Effetti sulla tiroide (solo temporanei)

Inibizione rilascio ormoni (effetto immediato)

Riduzione volume

Aumento consistenza

Riduzione vascolarizzazione

Riaccumulo della colloide nei follicoli

Effetto massimo: 10-15 gg.

Usi terapeutici

- preparazione all’intervento

- crisi tireotossica

- contaminazioni da iodio radioattivo

IODIO

IODIO: TOSSICITA’

TOSSICITA’ ACUTA:

Reazioni da ipersensibilità

TOSSICITA’ CRONICA (IODISMO):

Sapore metallico

Bruciore di bocca e gola

“Raffreddore di testa”

Tosse produttiva

Irritazione gastrica

Eruzioni cutanee (ioderma)

Eliminazione dello ioduro accelerata da: diuretici osmotici e cloruretici, carico salino

IODIO RADIOATTIVO131I :

- - emivita 8 gg

- sia che emittente

-terapia ipertiroidismo

-terapia metastasi carcinoma follicolare

-VANTAGGI: sicurezza, efficacia, selettività, richiede solo 1 o poche

somministrazioni, non richiede ospedalizzazione

-SVANTAGGI: induzione di ipotiroidismo, lentezza degli effetti, controindicato in gravidanza,

Possibile peggioramento iniziale dell’oftalmopatia

123I :

- emivita 13 h; emittente

- per scansioni tiroide