METABOLISMO FOSFO-CALCICO

Ca5(PO4)3(OH

Il peso dell’osso è rappresentato per 2/3 da minerale. La forma di minerale predominante è costituta da cristalli di IDROSSIAPATITE

La componente organica è costituita principalmente da collageno tipo I ed acqua (+ proteoglicani, lipidi, osteonectina, osteopontina, ecc.

CELLULE OSSEEOSTEOBLASTI: derivano da cell. mesenchimali midollari. Hanno recettori per PTH, vit. D, collageno tipo I, osteocalcina. Sono le cellule deputate alla produzione della matrice ossea

OSTEOCITI: derivano dagli osteoblasti rimasti “intrappolati” nella matrice ossea

OSTEOCLASTI: sono cellule giganti multinucleate, che derivano dai precursori della linea monocitaria. Sono specializzate nel riassorbimento osseo

                                                                                                                            

                                                                       

IL RIMODELLAMENTO OSSEO

FABBISOGNO GIORNALIERO DI CALCIO

Neonati 400-600 mg

Bambini 800-1200 mg

Adolescenza 1000-1300 mg

Gravidanza 1500 mg

Allattamento 2000 mg

Pre-menopausa 800-1000 mg

Post-menopausa/senilità 1500 mg

RIPARTIZIONE DEL CALCIO NEI FLUIDI CORPOREI

Calcio totale sierico: 8.5-10.5 mg/dl

Calcio ionizzato: 4.4-5.2 mg/dl

Calcio legato a proteine: 4-4.6 mg/dl

Calcio complessato: 0.7 mg/dl

(es. fosfato calcio)

Ionizzato 47%

Complessato 6%

Albumina 37%

Globulina 10%

Diffusibile 53%

Legato 47%

Calcio totale 10mg/100 ml (2.5 mmol/L)

CORREZIONE VALORI CALCEMIA

Il calcio legato a proteine è legato per l’80% all’albumina e per il 20% alle globuline.

Per ogni g/dl di riduzione dell’albumina rispetto a 4 g/dl la calcemia va corretta aumentando di 0.8 mg/dl il valore riscontrato (viceversa se l’albumina è aumentata).

Per ogni g/dl di riduzione delle globuline la calcemia va corretta aumentando di 0.16 mg/dl il valore riscontrato (viceversa se le globuline sono aumentate).

Lo ione calcio ha le seguenti funzioni:

•diminuisce l’eccitabilità neuromuscolare•diminuisce la permeabilità dei capillari e delle membrane cellulari e quindi controlla il meccanismo di trasporto di membrana•è necessario per la contrazione neuromuscolare• è necessario per la trasmissione dell’impulso nervoso•funge da attivatore di alcuni enzimi e interviene nel processo di liberazione di ormoni e di altri attivatori biologici•è indispensabile nella coagulazione del sangue

•è indispensabile per la crescita e per la moltiplicazione cellulare.

Calcium in ActionCalcium in Action

Hormonal stimulation of osteoblasts

CALCIUM HOMEOSTASIS

DIETARY CALCIUM

INTESTINAL ABSORPTIONORGAN PHYSIOLOGY

ENDOCRINE PHYSIOLOGY

DIETARY HABITS,

SUPPLEMENTSBLOOD CALCIUM

BONE

KIDNEYS

URINE

THE ONLY “IN”

THE PRINCIPLE “OUT”

ORGAN PHYS.

ENDOCRINE PHYS.

ORGAN, ENDOCRINE

REGOLAZIONE ORMONALE DELL’OMEOSTASI DEL Ca++

Paratormone (PTH) [+]

PTHrP [+]

Calcitonina [-]

Vit. D [+]

PARATORMONEE’ un polipeptide di 84 aa, prodotto dalle gh. paratiroidi a partire da un precursore (preproPTH) di 115 aa

Il gene che lo codifica si trova sul cromosoma 11

La sintesi del PTH è controllata essenzialmente dalle concentrazioni di Ca++ nei fluidi extracellulari (Ca PTH)

I primi 34 aa NH2-terminali sono essenziali per l’attività biologica e per il legame al recettore

PARATORMONE

Il PTH si lega a due tipi di recettore accoppiati alle proteine G

PTH

• Production related to plasma calcium levels

• Control of calcium levels– target organs

• bone - increased Ca/PO4 release• kidneys

– increased reabsorption of Ca

– increased excretion of PO4

• gut - indirect increase in calcium reabsorption by stimulating activation of vitamin D metabolism

PTHrP

Esistono tre forme secretorie principali: (1-36), (38-94), (107-139)

E’ una proteina inizialmente identificata come prodotto di secrezione di alcune neoplasie

E’ sintetizzata e secreta però anche da cellule non neoplastiche

La porzione NH2-terminale è simile a quella del PTH e determina simili effetti biologici, mentre il resto della molecola possiede altre funzioni (es. regolazione proliferazione cellulare/apoptosi)

Cellule follicolariColloide

Cellule parafollicolari

CALCITONINA

E’ un polipeptide di 32 aa prodotto dalle cellule parafollicolari (C) della tiroide

Il principale effetto biologico della CT è quello di inibire il riassorbimento osseo da parte degli osteoclasti

Tuttavia, il preciso ruolo della CT nella specie umana è incerto; infatti l’assenza di CT (tiroidectomia) oppure l’eccesso (K midollare tiroide) non hanno effetti evidenti sulla calcemia o sull’osso

Azioni Biologiche della CALCITONINA:

•ipocalcemia e ipofosfatemia (trattamento esterno)

•aumento della calciuria e fosfaturia

•no effetto sull’assorbimento intestinale

•no patologie connesse ad aumentata o ridotta concentrazione

VITAMINA D

VITAMINA D

Favorisce l’assorbimento di Ca e P a livello intestinale

Aumenta il riassorbimento osseo (stimola il differenziamento degli osteoclasti)

Aumenta la capacità del PTH di riassorbire Ca a livello renale

Ha un effetto netto positivo sull’osso, in quanto fornisce Ca e P per la formazione di osso mineralizzato

Actions.

Gut effects: Bone effects:

•Increases calcium absorption •Increases phosphate absorption

•Increases bone resorption

Control

Stimulus   Effect

Decreased Serum Ca2+

→ Increased 1,25-(OH)2-vitamin D

Decreased Serum PO4

-

→ Increased 1,25-(OH)2-vitamin D

Increased Serum PTH

→ Increased 1,25-(OH)2-vitamin D

Note: the opposite situations will lead to decreased 1,25-(OH)2-vitamin D.

Vitamin D

Calcium Absorption

Calbindin = intestinal calcium binding proteinIMCal = intestinal membrane calcium BP** Vitamin D3 increases calcium absorption

High Ca++ conc

Low Ca++ conc

Factors affecting bone turnover • Other hormones• Oestrogen

– gut - increased absorption– bone - decreased re-absorption

• Glucocorticoids– gut - decrease absorption– bone - increased re-absorption/decreased

formation• Thyroxine

– stimulates formation/resorption– net resorption

CAUSE DI IPERCALCEMIA

Associate ad alterazioni PT IperPT primitivoLitio

Associate a neoplasie - Metastasi litiche tt. solidi (mammella, polmone, rene)- Neoplasie ematologiche(mieloma, leucemie, linfomi)- IperCa umorale neoplastica(polmone, rene) Vitamina D Intossicazione vit. D

Malattie granulomatose (sarcoidosi)IperCa idiopatica dell’infanzia

Turnover osseo IpertiroidismoImmobilizzazioneTiazidiciIntossicazione vit. A

IPERPARATIROIDISMO

PRIMITIVO

SECONDARIO

Sporadico

Forme ereditarie

MEN-1MEN-2FIHP

NSHPT/(FHH)HPT-JT

Insuff. RenaleDeficit di vit. DDeficit di CaIperfosfatemiaFarmaci

Parathyroid hypertrophy

ESR46-21

Symptoms of Hypercalcaemia

Renal calculi (Ca2P04) in calyces

- Scarring to ureter (haematuria)

- Recurrent infection (pyelonephritis)

Impaired renal function

- Thirst

- Polyuria

Malignancy-associated hypercalcaemia

ESR46-22

Bone metastases set up local

inflammatory response - prostaglandins

increase production of “osteoclast

activating factors”

Cancerous cells synthesise PTHRP

Ipercalcemia

•L’ipercalcemia è un problema frequente nei pazienti con cancro: è rilevabile in 15-20 pazienti/100.000.

•Nella maggior parte dei casi l’ipercalcemia paraneoplastica è dovuta alla produzione di PTH-RP (da “PTH-related peptide”), una molecola omologa al paratormone (PTH) che induce ipercalcemia aumentando il riassorbimento osseo e diminuendo l’escrezione renale di calcio.

Ipocalcemia

L’ipocalcemia è una sindrome molto più frequente dell’ipercalcemia, spesso è asintomatica. Il carcinoma midollare della tiroide ad es. può secernere calcitonina, un ormone normalmente sintetizzato dalle cellule C della tiroide e che induce ipocalcemia inibendo il riassorbimento osseo e aumentando l’escrezione renale del calcio.

Sintomi:- tetania- fascicolazione- iperriflessività

Pseudohypoparathyroidism?

ESR46-07

True hypoparathyroidism - insufficient PTH

- Adult - loss of PTH - Ca2+ <48h

- Symptoms of hypocalcaemia

Pseudohypoparathyroidism - resistance to

PTH - Inactive PTH receptor

- Decreased expression of PTH receptor

Hypocalcaemia

ESR46-12

Skeletal malformations*- Rickets (in childhood)

- Osteomalacia (post-puberty)

Myopathy

Paraesthesia (“pins & needles”)

Epilepsy (only if severe)

Hypocalcaemic tetani

Rickets vs Osteomalacia

ESR46-13

Age-dependent: Failure of endochondrial ossification (rickets) or decreased bone

density (osteomalacia)

Bone Structure

Normal Bone

Osteoporotic bone