Medicina Interna: futuro e prospettiveFirenze, 18 giugno 2011

Ospedale San Giovanni di Dio

Scompenso cardiaco diastolico

Giovanni Maria SantoroS.C. Cardiologia

Ospedale San Giovanni di Dio

Firenze

Donna di 78 anni

Storia di ipertensione

Ricovero per palpitazione insorta da alcune ore e dispnea progessivamente ingravescente

All’ingresso:

PA 180/90

fibrillazione atriale tachicardica

rantoli polmonari bilaterali

Caso clinico

- incremento spessore parete del ventricolo sinistro- cavità ventricolare sinistra di dimensioni normali- dilatazione dell’atrio sinistro- frazione di eiezione normale

- congestione polmonare- cuore di dimensioni normali

Volume telediastolico(massimo)

Volume telesistolico(minimo)

Volume telediastolico – Volume telesistolico = Volume di eiezione 120 ml – 40 ml 80 ml

=Volume di eiezione

Volume telediastolico x 100 Frazione di eiezione

80 ml

120 ml

67%

Volume telediastolico Volume telesistolico

120 ml 40 ml

VS normale

Scompenso cardiaco con FE preservata

disfunzione diastolica

ipertrofia

Scompenso cardiaco con FE ridotta

disfunzione sistolica

dilatazione

“Patients with diastolic heart failure likely represent the largest group of patients

with a cardiovascular disorder of substantial public health impact who have

not been sistematically studied”

Am J Med, 2000Am J Med, 2000

““Diastolic Heart Failure: Diastolic Heart Failure: Miles to Go Before We Sleep”Miles to Go Before We Sleep”

Lynne W. StevensonLynne W. Stevenson

Owan ET et al. NEJM 2006Owan ET et al. NEJM 2006

Andamento temporale della prevalenzaAndamento temporale della prevalenza

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

prev

alen

ce %

Prevalenza di scompenso cardiaco

age

mean

66-103

78

75

75

> 50

-

> 40

60

55-95

65

75-86

-

70-84

76

7.5

5.1

England

(Poole)

6.4

4.5

Den.

(Copen.)

4.9

2.9

Spain

(Asturias)

8.2

4.2

Finland

(Helsinki)

Portugal

(EPICA)

1.7

4.2

>25

68

2.1

1.5

Nether.

(Rotter.)

6.7

Sweden

(Vasteras)

3.1

USA

(CHS)

8.8

4.8

Proportion with decreasedLV systolic function

Proportion with preservedLV systolic function

- Età avanzata > 65 anni

- Sesso femminile

- Ipertensione >>> cardiopatia ischemica

- Comorbilità: diabete mellito, obesità, BPCO, IRC

- FA spesso presente (talora parossistica e scatenante ICA)

- Ipertrofia miocardica

- Altre condizioni cardiache: stenosi aortica, cardiomiopatia ipertrofica, malattie infiltrative (amiloidosi, etc.), cardiomiopatia restrittiva (cardiomiopatia eosinofila, etc.)

- Esordio spesso con EPA

- Decorso clinico con episodi acuti ricorrenti intervallati da periodi di remissione con sintomi lievi

Caratteristiche cliniche

Lo scompenso cardiaco con FE preservata è predominantemente uno scompenso cardiaco acuto

Ahmed A et al: Am Heart J 2002

Varadarajan P et al: J Cardiac Fail, 2003

(n = 2.258)

Smith GL et al: JACC 2003

prognosi migliorevs

prognosi peggiore

FE preservata vs

FE ridotta

Meccanismi della disfunzione diastolica

Borlaug B and Paulus WJ, 2010, Eur Heart J

ridotta compliance diastolica

lento rilasciamento VS

Nei pazienti con ipertrofia è presente una ridotta degradazione della

matrice extracellulare a causa della downregulation delle

metalloproteinasi e della upregulation degli inibitori tissutali delle

metalloproteinasi

Perivascular fibrosis

Decrease coronary reserve

Schwartzkopff B. Circulation 1993

Kozakova M. Hypertension 2003

Curve pressione-volume

In presenza di un’elevata pressione di riempimento VSx elevata pressione polmonare, sono sufficienti modeste

variazioni della volemia per innescare uno stato di congestione polmonare

Paulus WJ et al., Eur Heart J 2007

Diagnosi

Diagnosi di SC con FE preservata

sintomi o segni di scompenso cardiaco

FE preservata > 50%

disfunzione diastolica

gold standard di riferimento cateterismo cardiaco

Pressione di riempimento VSP telediastolica VS >16 mmHg

P capillare polmonare > 12 mmHg

Doppler flusso transmitralico Doppler tissutale dimensioni atrio sinistro BNP o NT-proBNP

Doppler transmitralico Doppler tissutale

EA

E’ A’

S’

E’

E’

Disfunzione diastolica

E/E’ indice accurato di P riempimento VSx

E/E’ ratio

PC

WP

(m

m H

g)

Nagueh SF, et al. J Am Coll Cardiol 1997

Il rapporto E/E’ correla con la PCWP

Un E/E’ <8 indica normali pressioni di

riempimento (<15 mmHg)

Un E/E’ > 15 indica aumentate pressioni di

riempimento

Ommen, et al, Circulation 2000

2007 ESC Consensus statement on the diagnosis of heart failure with normal left ventricular ejection fraction

Diastolic Heart Failure

Reperti clinici

EF >50%

Evidenza di disf. diastolica

Stesso Stesso trattamento?trattamento?

Regressione dell’ipertrofia VSx nell’ipertensione essenziale Regressione dell’ipertrofia VSx nell’ipertensione essenziale

-16-16

-14-14

-12-12

-10-10

-8-8

-6-6

-4-4

-2-2

00DiureticsDiuretics b-blockersb-blockers

Ca-antagonist

Ca-antagonist

ACE-inhibitors

ACE-inhibitors ARBsARBs

-8%

-6%

-11%-10%

-13%

LV massreduction

(%)

LV massreduction

(%)

80 randomized controlled trials4,113 patients

Klingbeil AU et al. Am J Med. 2003;115:41-46.

Meta-analisi dei trial randomizzati controllati

Riduzione dell’ipertrofia VSx durante trattamento anti-ipertensivo e rischio di insorgenza di scompenso cardiaco

Riduzione dell’ipertrofia VSx durante trattamento anti-ipertensivo e rischio di insorgenza di scompenso cardiaco

Okin PM. Ann Intern Med. 2007;147:311-319.

ipertrofia

ipertrofia

Finalità del trattamento

- controllare i sintomi

- migliorare la prognosi

• ridurre P riempimento VS diuretici, Ace-i/ARBs

• controllare la FC beta-blocc, calcioantag, digitale (FA)

• mantenere contrazione atriale CV per FA, antiaritmici

• controllare ipertensione art. farmaci anti-ipertensivi

Trattamento dei sintomi

dosaggi eccessivi di diuretici possono ridurre il riempimento

ventricolare e causare riduzione della gettata e ipotensione

il controllo eccessivo della FC può bloccare il più importante meccanismo del cuore ipertrofico per incrementare la gettata

Effetto sulla prognosi

FE preservata FE ridotta

OPTIMIZE-HF Registry

Effetto sulla prognosi

FE preservata FE ridotta

Caso clinico

Donna di 78 anni

Storia di ipertensione

Ricovero per palpitazione insorta da alcune ore e dispnea progessivamente ingravescente

All’ingresso:

PA 180/90

fibrillazione atriale tachicardica

rantoli polmonari bilaterali

IN FASE ACUTA

•ridurre P. riempimento VS diuretici, Ace-i, nitrati ev

• contenere la FC beta-blocc , digitale (FA)

• mantenere contrazione atriale amiodarone ev, CVE

ALLA DIMISSIONE

ramipril 10 mg, amlodipina 10 mg, idroclorotiazide 25 mg,

amiodarone 200 mg

Conclusioni

Lo SC con FE preservata è un problema crescente di salute pubblica, rappresentando circa il 50% di tutti i pz con SC

Nonostante i recenti progressi nella conoscenza della malattia, non esistono trattamenti di provata efficacia per migliorare la prognosi dei pazienti

Il miglioramento dell’accuratezza diagnostica potrà consentire il riconoscimento precoce della malattia in modo da poter applicare il trattamento quando la probabilità di arrestare la progressione è maggiore

Esistono numerosi nuovi approcci terapeutici finalizzati a contrastare le anomalie della fisiopatologia emodinamica e cellulare

Scompenso cardiaco diastolico

Scompenso cardiaco con frazione di eiezione

preservata

HFpEF

Scompenso cardiaco con frazione di eiezione

ridotta

HFrEF

Scompenso cardiaco sistolico

Disfunzione diastolica

Definizione

Scompenso con frazione di eiezione ridotta

Scompenso con frazione di eiezione conservata

2009 Focused Update to ACC/AHA 2005 Guidelines for the Diagnosis andManagement of Chronic Heart Failure in Adults

2008 ESC Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Chronic and Acute Heart Failure

Solo 3 pagine (su 90 pagine totali) sono dedicate allo

scompenso con FE preservata

Solo 1 pagina e mezza (su 55 pagine totali) è dedicata allo

scompenso con FE preservata

Altri meccanismi Disfunzione sistolica a riposo aggravata dall’esercizio Alterato accoppiamento ventricolo-vascolare Anormale vasodilatazione flusso-mediata indotta

dall’esercizio Incompetenza cronotropa Ipertensione arteriosa polmonare

Fisiopatologia

disfunzione diastolica

alterato riempimento ventricolare alterato rilasciamento del VS ridotta compliance diastolica del VS

La FE è un indice di performance globale di pompa

L’alterata funzione delle fibre longitudinali può essere il singolo o più importante segno di disfunzione cardiaca nel HFpEF

Una FE preservata indica soltanto che le fibre radiali (o cinconferenziali) del VS hanno compensato la disfunzione delle fibre longitudinali

Pertanto una FE preservata non significa necessariamente che la funzione sistolica della pompa muscolare è normale

Nuovi Approcci terapeuticiAGENTI CHE AUMENTANO LA PRODUZIONE DI CGMPBNP e NO aumentano la produzione di cGMP

cGMP fosforila e attiva la proteina chinasi cGMP dipendente (PKG)

PKG agisce favorevolmente su numerosi fattori di trascrizione convolti nell’ipertrofia, rigidità e compliance.

Tsai EJ, 2009, Pharmacol Ther.

Inibitori delle fosfodiesterasi tipo 5 (PDE5I)

RELAX trial (Sildenafil vs Placebo) in corso

Riduzione del catabolismo

Tetraidrobiopterina (BH4)

Studi pre-clinici positivi

Riduzione della disaccoppiamento della ossido nitrico sintasi (NOS)

Nuovi Approcci terapeuticiALTRI

Tsai EJ, 2009, Pharmacol Ther.

Inibitori dell’aldosteroneAldosterone ha un importante ruolo nella patogenesi della disfunzione diastolicaPrimi risultati sulla capacità di esercizio e il rapporto E/E’ con Spironolattone

Inibitori della rho-kinasiFasudil e Y-27632 hanno dato buoni risultati in animali NB: anche le statine sono inibitori rho-kinasi

Farmaci Cronotropi negativiPer anni ritenuti utili ma ci sono dubbi:Ridurre la frequenza in normofrequenti agisce solo sulla diastasiL’incompetenza cronotropa è associata a riduzione della tolleranza allo sforzoIvabradina trial in programmazioneBeta-bloccanti SENIOR trial ha suggerito benefici ma non disegnato allo scopoRanolazina suggerita, anche perché riduce il calcio intracellulare

Nuovi Approcci terapeutici

Pacing atriale adattativoLa riserva cronotropa è l’unico meccanismo per aumentare la gittataRESET trial terminato per basso arruolamento

ALTRI

Modificazione della matrice extracellulareAlagebrium Chloride e ALT-711 rompono i ponti di glucosio nel collageneAnticorpi anti TGF-β riducono la produzione di collagenoNuove tecniche come la RM offrono possibilità di valutare l’entità della fibrosi e quindi potenziali misure di outcome per questi farmaci

Energia cellulareLa disfunzione sistolica e diastolica è legata anche a anomalie nella disponibilità e utilizzo di energia cellulare (ATP)Nuove terapie volte a migliorare l’utilizzo dell’energia sono in corso di valutazione

Fattori responsabili per l’incremento dellapressione diastolica VS

Passive

chamber

stiffness

Relaxation

Diastolic

pressure• Asynchrony

• Ischemia

• Abnormal Ca++ flux

• Cellular disarray

• Fibrosis

• Concentric hypertrophy

• Stiff titinaStiff titina

Curve pressione-volume

DISFUNZIONE SISTOLICA

Borlaug B and Paulus WJ, 2010, Eur Heart J

Funzione sistolica radiale e longitudinaleFunzione sistolica radiale e longitudinale

Nello HFPEF la FE è conservata ma studi TDI dimostrano alterazioni della

End-systolic elastance (Ees)End-systolic elastance (Ees)

Misura gold standard della contrattilità sulla curva pressione-volume

Elevata nei pazienti con HFPEF, in cotnrasto con i dati TDI

Probabilmente legato a “rigidità sistolica”

Accoppiamento ventricolo-vascolareDisfunzione vascolare

Borlaug B and Paulus WJ, 2010, Eur Heart J

Disfunzione endotelialeDisfunzione endoteliale proporzionale con l’intensità dei sintomi (razionale per l’uso di NO in terapia)

Elevata elasticità arteriosa (Arterial elastance – EaArterial elastance – Ea) che Ees sono elevate in tandem causando un sistema ad alto guadagno dove ogni cambiamento del precarico e del postarico determinano notevole variabilità dei valori pressori.

Ipertensione polmonare

Incompetenza cronotropa Ridotta riserva cardiovascolare

Borlaug B and Paulus WJ, 2010, Eur Heart J

DIAGNOSI

Paulus WJ et al., Eur Heart J 2007

VALUTAZIONE INVASIVA DELLA DISFUNZIONE DIASTOLICA

Costante di tempo di rilasciamento del ventricolo sinistroCostante di tempo di rilasciamento del ventricolo sinistro (τ) > 48 ms

Pressione telediastolica del ventricolo sinistro Pressione telediastolica del ventricolo sinistro > 16 mmHg

Pressione di incuneamento capillare media Pressione di incuneamento capillare media > 12 mmHg

Indice di rigidità diastolica del ventricolo sinistro Indice di rigidità diastolica del ventricolo sinistro > 0.27

DIAGNOSI

Paulus WJ et al., Eur Heart J 2007

FLUSSO DOPPLER TRANS MITRALICO

DIAGNOSI

Paulus WJ et al., Eur Heart J 2007

FLUSSO DOPPLER TRANS MITRALICO

Numerosi studi hanno dimostrato un outcome variabile degli indici in termini di predittività dell’HFPEF

La presenza della pseudonormalizzazione (non esistente con il TDI) è una forte limitazione

Combinare il Doppler transmitralico con il flusso nelle vene polmonari ha un buon valore predittivo

Tuttavia l’utilizzo del flusso transmitralico non è più raccomandato in prima battuta ma:

solo quando le misurazioni eseguite con il TDI sono elevate ma non diagnostiche

in presenza di elevati livelli di peptide natriuretico

DIAGNOSI

Paulus WJ et al., Eur Heart J 2007

TISSUE DOPPLER IMAGING (TDI)

E/E’si correla direttament con le pressioni di riempimento polmonare

HFPEF Algoritmo diagnosticoHeart Failure and Ecocardiography Associations of ESC

Paulus WJ et al., Eur Heart J 2007

Ruolo della RMN

Ruolo del test da sforzo

Molti pazienti con HFPEF in stadio precoce presentano sintomi di intolleranza allo sforzo in assenza di un sovraccarico volemico.

In pazienti che non hanno i criteri tipici per HFPEF ma nei quali c’è un ragionevole sospetto clinico, la valutazione invasiva deve essere presa in considerazione con sforzo se le misure di base sono negative.

Ruolo dell’eco da sforzo.

Le pressioni polmonari si associano in modo molto preciso con l’aumento delle pressioni di riempimento delle sezioni sinistre per cui possono essere usati come valido indice durante lo sforzo.

Il rapporto E/E’ ancora da validare

TERAPIA CONVENZIONALEACE-inibitori

PEP-CHF (Perindopril vs Placebo)

TERAPIA CONVENZIONALEARBs

CHARM-preserved (Candesartan vs Placebo)

TERAPIA CONVENZIONALEBeta-bloccanti

OPTIMIZE-HF (Betabloccanti vs Placebo)

TERAPIA CONVENZIONALEStatine

Fukuta et al. (Statine vs Placebo)

- incremento spessore parete del ventricolo sinistro- cavità ventricolare sinistra di dimensioni normali- dilatazione dell’atrio sinistro- frazione di eiezione normale- Doppler del flusso transmitralico

- congestione polmonare- cuore di dimensioni normali

Doppler

Paulus WJ et al., Eur Heart J 2007

patternpattern restrittivorestrittivo

Dopo terapia

alterato alterato rilasciamentorilasciamento

- incremento spessore parete del ventricolo sinistro- cavità ventricolare sinistra di dimensioni normali- dilatazione dell’atrio sinistro- frazione di eiezione normale

- congestione polmonare- cuore di dimensioni normali

diastole sistole

Diversità fenotipica dello scompenso cardiacoDiversità fenotipica dello scompenso cardiaco

L’evoluzione verso il rimodellamento concentrico (ipertrofia) o eccentrico (dilatazione) è condizionata dal tipo di carico emodinamico ma l’espressione fenotipica è influenzata dalle caratteristiche del paziente (disease modifiers).

L’insieme di questi fattori determina la specificità individuale dello scompenso cardiaco, che copre un ampio spettro di fenotipi

Tipo di carico emodinamico

età sesso funzione del circolo coronarico malattie metaboliche (diabete, obesità) funzione endoteliale genetica individuale

Bursl F et al JAMA 2006

BNP sierico

Indice sensibile della

funzione diastolica

< 28 ml/m2: normale

> 40ml/m2: severa

disfunzione diastolica VS

Dimensioni dell’atrio sinistro

J Am Coll Cardiol 2011;57:1676-86

Circulation 2005;112:357-63

J Am Coll Cardiol 2011;57:1676-86

Effetto del trattamento

sulla mortalità in 18 RCT11243 pazienti