Post on 09-Mar-2020
Meccanismi di ricorrenza e cronicizzazione della
cefalea emicranica:
un modello fisiopatologico
Dott. Giuseppe Cosentino
Seminario 08-10-2019
• Cefalea primaria con prevalenza estremamente elevata,
prevalenza nel sesso femminile
• Elevati costi diretti, indiretti, intangibili
Dimensioni del problema
emicrania
Migraine without aura (MwoA) Migraine with aura (MwA)
Criteri diagnostici (ICHD-3b)
Fasi dell’emicrania
Blau 1992
• Prevalenza nella popolazione generale: 0,5-7,2 %
(Kristoffersen and Lundqvist, 2014)
• Condizione altamente disabilitante che colpisce
soggetti in età lavorativa (F/M: 3/1)
• Difficoltà di management e strategie terapeutiche non
codificate
• Scarsa conoscenza dei meccanismi fisiopatologici
Schwedt, 2014
Dimensioni del problema
emicrania cronica
Fisiopatologia dell’emicrania
Aura Cefalea
Quali sono i meccanismi fisiopatologici alla
base dell’aura e della cefalea?
Perché l’emicranico è suscettibile a questi fenomeni?
Quali sono i meccanismi fisiopatologici alla base della ricorrenza
degli attacchi e della cronicizzazione?
Dura
Talamo
(VPM)
Ipotalamo
Ganglio del
trigemino
La patogenesi
del dolore
emicranico: la
teoria del
sistema
trigemino-
vascolare
Ganglio
pterigopalatino
Nucleo
salivatorio
sup.
Nucleo sensitivo
del trigemino
Cortical Spreading Depression
(CSD)
I caratteri spazio-temporali dell’aura riflettono quelli della
cortical spreading depression (CSD) nell’animale da
esperimento Aristides Leão
Hadjikhani N et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2001;98:4687-4692.
Imaging of Cortical Spreading
Depression (CSD)
Hadjikhani et al, 2001
Cortical Spreading Depression
(CSD)
Aura visiva
Aura sensitiva Sintomi motori
Disturbo del linguaggio
I sintomi di aura
Visivi Sensitivi
Motori
Disfasici
64% 16% <1%
2%
4%
9% 5% <1%
n=163
La suscettibilità all’attacco emicranico
può essere spiegata da una bassa
soglia di attivazione del sistema TV?
Modificazioni di parametri
neurofisiologici nel periodo pre-critico
(Cosentino et al., 2014; Siniatchkin et al. 2009;
Sand et al. 2008)
Modificazioni del metabolismo
serotoninergico prima dell’attacco
(Demarquay et al., 2011)
Sintomi prodromici
Osmofobia
Fattori scatenanti
attacchi di emicrania
senza aura
Aura emicranica
IPERRESPONSIVITA’ DELLA
CORTECCIA EMICRANICA ALLA
BASE DELLA SUSCETTIBILITA’
ALL’ATTACCO EMICRANICO
Disfunzione di
canali presinaptici
del Ca++
voltaggio-
dipendenti?
Iper-
responsività di
terminazioni
trigeminali (Amrutkar et al., 2011)
Aumentata
trasmissione
nocicettiva a livello
del nucleo
trigeminale (Lennerz et al., 2008)
Disfunzionamento
del grigio
periacqueduttale
(PAG) (Martella et al. 2008)
Suscettibilità alla
cortical spreading
depression (Tozzi et al., 2012)
Iperresponsività
corticale (Nimmirich and Gross, 2012)
L’origine dell’attacco: il ruolo della
corteccia cerebrale
Fattori scatenanti
Attivazione del
sistema TV
Iperresponsività
corticale
Cortical
spreading
depression
K+
H+
glutammato
aspartato
NO
adenosina
eicosanoidi
Bolay, 2012
Eccitabilità corticale Triggers
? Alterata eccitabilità
corticale
• I nuclei troncali aminergici possono influenzare i
meccanismi di processamento del dolore
• PET dimostra attivazione del tronco in attacchi di emicrania
spontanei
• L’attivazione del tronco persiste dopo trattamento
efficace del dolore
• Tronco cerebrale: generatore o modulatore?
PET=positron emission tomography.
Weiller C et al. Nat Med. 1995;1:658-660.
Coinvolgimento del tronco encefalo
Weiller et al., 1995
Frequenza degli
attacchi Intensità degli
attacchi
Processo di trasformazione dell’emicrania
episodica
IHS
Classification
ICHD-III (beta version)
EMICRANIA
CRONICA [1.3]
CEFALEA DA USO
ECCESSIVO DI
FARMACI [8.2]
IHS
Classification
ICHD-III (beta version)
EMICRANIA
CRONICA [1.3]
CEFALEA DA USO
ECCESSIVO DI
FARMACI [8.2]
IHS
Classification
ICHD-III (beta version)
EMICRANIA
CRONICA [1.3]
CEFALEA DA USO
ECCESSIVO DI
FARMACI [8.2]
IHS
Classification
ICHD-III (beta version)
EMICRANIA
CRONICA [1.3]
CEFALEA DA USO
ECCESSIVO DI
FARMACI [8.2]
L’uso frequente di sintomatici è comune in
pazienti con emicrania cronica
Attacchi
frequenti Frequente utilizzo di
sintomatici
L’uso frequente di sintomatici è comune in
pazienti con emicrania cronica
La cefalea cronica non si manifesta in
quei pazienti che fanno uso frequente di
antidolorifici per altre cause.
La cefalea cronica si sviluppa in
soggetti con cefalea primaria ricorrente
se questi usano frequentemente
antidolorifici per altre cause.
Indizi clinici
Vulnerabilità
individuale
Azione dei farmaci
Paziente con cefalea cronica
+
uso frequente di sintomatici
Interrompere l’abuso Il quadro reverte in una
forma di cefalea
episodica? SI NO
Emicrania
cronica Cefalea da uso
eccessivo di farmaci
Meccanismi fisiopatologici alla base
della cronicizzazione della cefalea
emicranica
Il processo di
cronicizzazione
dell’emicrania
Modificazioni
strutturali
Modificazioni
funzionali
Modificazioni
neurochimiche
Corteccia cerebrale
Strutture
sottocorticali
Sistema trigemino-
vascolare
Sensibilizzazione periferica e
centrale
Disfunzioni del sistema di
controllo endogeno del dolore
Modificazioni di sistemi
neurotrasmettitoriali
Aumento di eccitabilità corticale
Modificazioni della soglia per
risposte omeostatiche inibitorie
Sensibilizzazione periferica e
centrale
Disfunzioni del sistema di
controllo endogeno del dolore
Modificazioni di sistemi
neurotrasmettitoriali
Aumento di eccitabilità corticale
Modificazioni della soglia per
risposte omeostatiche inibitorie
La sensibilizzazione neurale è la
progressiva amplificazione della risposta
neuronale ad uno stimolo ripetuto e
intermittente
affinità recettoriale
soglia di scarica
sintesi C-FOS
formazione nuovi
contatti sinaptici
Iperalgesia
SENSIBILIZZAZIONE
PERIFERICA
nocicettori
Abbassamento
della soglia di
attivazione del STV
Allodinia
SENSIBILIZZAZIONE
CENTRALE
nocicettori
Sensibilizzazione periferica e
centrale
Disfunzioni del sistema di
controllo endogeno del dolore
Modificazioni di sistemi
neurotrasmettitoriali
Aumento di eccitabilità corticale
Modificazioni della soglia per
risposte omeostatiche inibitorie
ALTERAZIONI DEL SISTEMA DI
CONTROLLO DISCENDENTE DEL
DOLORE
Ridotti livelli di endocannabinoidi
piastrinici (Rossi et al., 2008).
Studi fMRI: ridotta connettività tra
PAG e regioni cerebrali implicate
nella modulazione del dolore
(corteccia prefrontale, cingolo
anteriore, amigdala) (Mainero et al.,
2011)
PET e fRMI: ipometabolismo di
talamo, corteccia prefrontale,
giro anteriore del cingolo, insula,
striato ventrale, lobulo parietale
inferiore ds (Fumal et al., 2006).
Sensibilizzazione periferica e
centrale
Disfunzioni del sistema di
controllo endogeno del dolore
Modificazioni di sistemi
neurotrasmettitoriali
Aumento di eccitabilità corticale
Modificazioni della soglia per
risposte omeostatiche inibitorie
Nuclei del
raphe
SISTEMA NEUROTRASMETTITORIALE
SEROTONINERGICO
Effetti inibitori
antinocicettivi
(recettori 5HT1)
Effetti eccitatori
(recettori 5HT2)
• Sonno
• Umore
• Appetito
• Termoregolazione
Inibizione del sistema
serotoninergico
(Srikiathachorn et al.,
1996, 1998)
Abuso di
sintomatici Ridotta modulazione
inibitoria di input
nocicettivi
Up-regulation di
recettori 5HT2 a livello
corticale
Sensibilizzazione periferica e
centrale
Disfunzioni del sistema di
controllo endogeno del dolore
Modificazioni di sistemi
neurotrasmettitoriali
Aumento di eccitabilità corticale
Modificazioni della soglia per
risposte omeostatiche inibitorie
- Deficit serotoninergico in modelli
animali aumentata suscettibilità alla CSD
-Aumentati livelli di glutammato liquorali in pazienti con emicrania
cronica (Vieira et al., 2007).
- Studi neurofisiologici: aumentata eccitabilità di diverse aree
corticali, in particolare visiva e somatosensitiva
Sensibilizzazione periferica e
centrale
Disfunzioni del sistema di
controllo endogeno del dolore
Modificazioni di sistemi
neurotrasmettitoriali
Aumento di eccitabilità corticale
Modificazioni della soglia per
risposte omeostatiche inibitorie
Range di attivazione
di un circuito
neuronale
Meccanismi di plasticita’ omeostatica
Teoria della plasticita’ sinaptica bidirezionale di Bienenstock-Cooper-Munro
(BCM)
La soglia per l’induzione meccanismi di plasticita’ sinaptica del tipo long-term potentiation
(LTP) o long-term depression (LTD) non e’ costante, ma varia in funzione dei livelli di
attivita’ del circuito neuronale
Soglia per risposte facilitatorie
Soglia per risposte inibitorie
Meccanismi di plasticita’ omeostatica
Teoria della plasticita’ sinaptica bidirezionale di Bienenstock-Cooper-Munro
(BCM)
La soglia per l’induzione meccanismi di plasticita’ sinaptica del tipo long-term potentiation
(LTP) o long-term depression (LTD) non e’ costante, ma varia in funzione dei livelli di
attivita’ del circuito neuronale
Range di attivazione
di un circuito
neuronale
Soglia per risposte facilitatorie
Soglia per risposte inibitorie
Effetti condizionanti della tDCS sulla risposta corticale motoria
alla rTMS
Precondizionamento con tDCS anodica
“facilitatoria” inverte gli effetti normalmente
“facilitatori” della rTMS ad alta frequenza (5 Hz)
(Lang et al., 2004)
Precondizionamento con tDCS catodica
“inibitoria” inverte gli effetti normalmente
“inibitori” della rTMS a bassa frequenza (1 Hz)
(Siebner et al., 2004)
tDCS anodica rTMS 5 Hz
tDCS catodica rTMS 1 Hz
5-Hz repetitive Transcranial Magnetic Stimulation (5-Hz rTMS)
10 stimoli magnetici a 5 Hz (> 120%RMT)
2 sec
La facilitazione del MEP dipende
principalmente da meccanismi di
neurotrasmissione glutammatergica
(Berardelli et al. 1998; Richards et al., 2010)
I treni rTMS a 5 Hz
inducono risposte
omeostatiche inibitorie
in condizioni di
ipereccitabilità
sperimentale
Risposta ai treni prima e
dopo tDCS anodica
Iporesponsività da
attivazione di
meccanismi
omeostatici inibitori
Iperresponsività
corticale
Il precondizionamento con
tDCS catodica “inibitoria”
normalizza la risposta
facilitatoria ai treni rTMS
5 Hz soprasoglia (130%
RMT)
in pazienti emicranici con
e senza aura
Qual è il ruolo giocato da fluttuazioni nel livello di
attivazione corticale e nella soglia per l’attivazione di
risposte omeostatiche inibitorie di eccitabilità corticale
nella ricorrenza degli attacchi e nella cronicizzazione
dell’emicrania?
15 soggetti sani
50 pazienti con MwA
49 pazienti con
MwoA
8 pazienti con CM
Inter-ictale
Pre-ictale
Ictale
Post-ictale
Paradigma di stimolazione
6 treni rTMS di 10 stimoli con intervallo inter-
treno di 2 min applicati sulla M1 sn.
Intensità di stimolazione: 120% RMT
Frequenza della stimolazione: 5 Hz
Soggetti e metodi
Soggetti reclutati
Fase del ciclo
emicranico
Periodo interictale
Ris
post
a c
ort
icale
ad
un
o
sitm
olo
“tr
igger”
Soggetto sano
Soglia per l’attacco
Paziente emicranico
Bassa frequenza
Iperresponsività ai treni
rTMS 5 Hz in pazienti
emicranici con bassa
frequenza di attacchi
Periodo interictale
Paziente emicranico
Soglia per l’attacco
Soggetto sano Bassa frequenza Alta frequenza Ris
post
a c
ort
icale
ad
un
o
sitm
olo
“tr
igger”
Periodo interictale
Soglia per risposte
omeostatiche
inibitorie
Risposta inibitoria ai
treni rTMS 5 Hz in
pazienti emicranici con
alta frequenza di attacchi
Soglia per l’attacco
Paziente emicranico
Soggetto sano Bassa frequenza Alta frequenza Ris
post
a c
ort
icale
ad
un
o
sitm
olo
“tr
igger”
Periodo interictale
0
100
200
300
400
500
600
700
800
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
ME
P a
mp
litu
de
(m
icro
V)
Number of stimuli
MwoA interictal
Chronic migraineurs
* * * * *
* *
* p<.05
Emicrania cronica
Risposta inibitoria marcata ai
treni rTMS 5 Hz in pazienti
affetti da emicrania cronica
Soglia per risposte
omeostatiche
inibitorie
Soglia per l’attacco
Paziente emicranico
Soggetto sano Bassa frequenza Alta frequenza Emicrania cronica Ris
post
a c
ort
icale
ad
un
o
sitm
olo
“tr
igger”
Emicrania cronica
Meccanismi fisiopatologici di ricorrenza
degli attacchi
Inter-ictal
Soglia per l’attacco Soglia per risposte
omeostatiche inibitorie
Come spiegare l’origine
dell’attacco nei pazienti
con più alta frequenza di
attacchi?
Pazienti con alta
frequenza di
attacchi
Ris
post
a c
ort
icale
ad
un
o
sitm
olo
“tr
igger”
Periodo preictale
Inter-ictale
Soglia per risposte
omeostatiche inibitorie Soglia per l’attacco
Come spiegare l’origine
dell’attacco nei pazienti
con più alta frequenza di
attacchi?
Pre-ictale
FATTORE
SCATENANTE
Condizioni
predisponenti
Meccanismi fisiopatologici di
ricorrenza degli attacchi
Pazienti con alta
frequenza di
attacchi
Ris
post
a c
ort
icale
ad
un
o
sitm
olo
“tr
igger”
Eccitabilità/Attività corticale FATTORI
PRECIPITANTI
FATTORI
PREDISPONENTI
Meccanismi fisiopatologici di
ricorrenza degli attacchi
0
100
200
300
400
500
600
700
800
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
ME
P a
mp
litu
de
(m
icro
V)
Number of stimuli
MwoA interictal
MwoA ictal
MwoA postictal
Chronic migraineurs* * *
* *
*
* *
* *
* *
* *
*p<0.05
0
100
200
300
400
500
600
700
800
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
ME
P a
mp
litu
de
(m
icro
V)
Number of stimuli
MwA interictal
MwA ictal
MwA postictal
* * * * * *
* * * * * *
*p<0.05
Meccanismi fisiopatologici di
ricorrenza degli attacchi
Inter-ictale Pre-ictale
Soglia per risposte
omeostatiche inibitorie Soglia per gli attacchi
Ictale Post-ictale
Possibile ruolo di meccanismi
omeostatici inibitori
nell’interrompere l’attacco e nella
prevenzione di recidive precoci?
Pazienti con alta
frequenza di
attacchi
Ris
post
a c
ort
icale
ad
un
o
sitm
olo
“tr
igger”
Meccanismi fisiopatologici di
ricorrenza degli attacchi
Quali i
possibili
meccanismi
molecolari?
Meccanismi
facilitatori
rapidi
Meccanismi
inibitori lenti
studi genetici hanno fallito
nell’identificare mutazioni a
carico dei canali ionici del
Ca2+ e del Na+
Canalopatia?
Un’alterata modulazione dei canali
del Ca2+ HVA potrebbe spiegare gli
effetti osservati? Calmodulina
Ca2+
CAMKII
Grazie per
l’attenzione!