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Master in Medicina NBC - Master in Medicina NBC - 20112011
La basi della lesività microbica
Prof. Pasquale Urbano4 aprile 2010
F. Urbano per il Master in Medicina NBC – 2011F. Urbano per il Master in Medicina NBC – 2011
PremessaConviene tener distinti i concetti di
virulenza e di patogenicità
Cave: spesso i diversi autori, in
diverse lingue, adottano definizioni
diverse, o mescolano i concetti
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La virulenza
È la caratteristica che qualifica gli agenti infettivi [microrganismi o virus] in quanto tali
È una variabile estrinseca o relativa[dipende dall’ospite che si considera]
È una variabile quantitativa, suscettibile, teoricamente, di misurazioneÈ, solitamente, multifattoriale
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Virulenza: aspetti quantitativi
[probabilità di infettare]
Diluizioni scalari vengono inoculate a
gruppi omogenei di animali, per
determinare la dose capace di infettarne
la metà: DI50
Più è bassa la DI50 , più è alta la virulenza
Per ovvie ragioni, è misurabile solo la virulenza per organismi sperimentali
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Schema di una diluizione in serie [in ragione 10]
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Distribuzione delle soglie di reattività
differenziale
cumulativa
Per ogni dose, gruppi di animali
Soglie di sensibilità = o < a ciascuna dose
integrale
della curva normale
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Valutazione della ID50
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Virulenza aspetti quantitativi
[intensità, …]•Attiene alla virulenza di un germe anche la sua intensità di replicazione, la sua capacità di estendere l’infezione, o di prolungarla nel tempo
•Tali aspetti sono stimabili sperimentalmente, titolando l’agente ai vari tempi, nei vari tessuti dell’ospite infetto
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Iniziata l’infezione, la sua intensità può essere stimata dal reciproco del tempo di comparsa dei sintomi, o della morte
In un gruppo di ospiti infetti con un multiplo della DI50, gli agenti più virulenti, che si replicano o invadono di più, portano più rapidamente ai sintomi o alla morte
Virulenza aspetti quantitativi
[intensità, …]
Medie armoniche !!
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Media armonica
È il reciproco della media aritmetica
dei reciproci dei termini
Conviene quando si ha a che fare con delle velocità
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Media armonica
In un gran premio un’auto percorre metà
corsa a 100 km/h, e l’altra metà a 300 km/h
Quale è la velocità media nell’intera corsa?
hkm /1502
30022
300
4
100
1
300
1
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Tempi di incubazione dei sintomi in animali inoculati con la stessa dose di
un agente infettivo
Giorni: 3 3 4 4 4 5 5 5 5 7 9
moda 5,00
mediana 5,00
media aritmetica 4,91
media geometrica 4,66
media armonica 4,45
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Fattori di virulenza
Di solito sono più di uno
I casi di virulenza monofattoriale sono
pochi, ma vengono enfatizzati
didatticamente
È importante conoscerli, perché
qualificano gli agenti per quello
che più interessa il medico – la loro
attitudine come agenti di infezione
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Fattori di virulenza
Conviene metterli in relazione coi fattori
dell’immunità [principalmente quella
innata] che contribuiscono a superare
per stabilire, estendere o continuare il
rapporto simbiotico parassitario
Conviene riflettere sulle possibili
interferenze da parte degli effettori
dell’immunità acquisita
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Fattori di virulenza
Conviene ricondurli alle principali categorieAdesine
V. cholerae, E. coli, Salmonella spp, N. gonorrheae, N. meningitidis, Streptococcus pyogenes, …
InvasineRickettsie, Clamidie, S. typhi; Shigelle; ….
Capsule e microcapsule antifagocitarieS. pneumoniae, Parassitismo facoltativo nei fagociti
M. tuberculosis, Brucelle, S. typhi, F. tularensis, Legionella pneumophila …
Superficie antifagocitaria [S. thyphi O, non R]
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CLASS II
MHC II
Parassita
Peptide
Linfocito T
La risposta specifica agli antigeni dei parassiti intracellulari è mediata dagli antigeni di istocompatibilità, che si associano a peptidi del parassita per costituire il ligando mitogeno per i linfociti TH
SCIENTIFIC AMERICAN September 1993
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La capsula protegge gli pneumococchi dalla fagocitosi, a meno che non siano
opsonizzati
Macrofago
SCIENTIFIC AMERICAN September 1993
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Gli antigeni capsulari evocano una risposta umorale specifica
Linfocito B
SCIENTIFIC AMERICAN September 1993
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Altri Fattori di virulenza
LeucocidineS. aureus; S. pyogenes; P. aeruginosa, …
SideroforiP. aeruginosa, ….
Enzimi istolitici, ialuronidasi, elastasi, …Clostridi della gangrena gassosa
sIgA proteasiNeisserie, …
Mimetismo, varietà e variabilità antigene
B. recurrentis; N. gonorrhoeae; Plasmodi; S. aureus, …
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Controllo genetico
I fattori di virulenza e di patogenicità possono essere intrinseci, cioè far parte del genoma della specie, o possono essere acquisiti, con uno dei vari meccanismi di trasferimento genico. [trasformazione, coniugazione, transduzione, conversione lisogena]Possono risiedere nel cromosoma, o possono risiedere in elementi genetici accessori.
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Schema di acquisizione
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Sedi della replicazione - schema
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Patogenicità microbica
È prevalentemente, ma non esclusivamente,
infettiva
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Patogenicità correlata alla virulenza
La flogosiflogosi è un meccanismo complesso di reazione dei tessuti e dell’organismo alla presenza di materiale estraneoLa sua intensità dipende dalla quantità di tale materialeGli agenti d’infezione e i loro prodotti sono flogogeni: maggiore la virulenza, maggiore la concentrazione dell’agente, maggiore la reazione infiammatoria
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Patogenicità correlata alla virulenza
In molte infezioni i sintomi, il danno, la malattia derivano e consistono essenzialmente nella reazione reazione infiammatoriainfiammatoria alla presenza dell’agente e alla sua moltiplicazioneLa desinenza –ite–ite indica la natura infiammatoria attribuita a molte malattie
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Patologie infiammatorie, per lo più [non sempre!] infettive
Dermatite, congiuntivite, balanite, …
Stomatite, Faringite, Otite, Gastrite, Enterite,
Epatite, Pancreatite, Peritonite, Colite…
Laringite, Bronchite, Polmonite, Pleurite, …
Uretrite, Prostatite, Endometrite, Salpingite, ...
Miosite, Osteite, Artrite, …
Meningite, Mielite, Encefalite, Neurite …
Flebite, arterite, endo- mio- peri- pan-cardite, …
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Fattori dell’agente e dell’ospite
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Patogenicità svincolata dalla virulenza
Alcuni agenti producono delle tossine
così potenti che il danno e la
patologia possono essere forti e gravi
anche se il germe è poco virulento, o
addirittura in mancanza di rapporto
infettivo o di reazione infiammatoria
Botulismo classico; Tetano; Colera; …
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•Il botulismo classico è un’intossicazione, che segue all’ingestione della potente esotossina botulinica, che può trovarsi preformata in qualche alimento•L’agente eziologico è il Clostridium botulinum, che provoca malattia [anche] senza infettare
Botulismo classico, alimentare
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Il botulismo è l’esempio paradigmatico, ma ci sono diverse altre patologie a
eziologia microbica, ma non infettive
Patologie da tossine fungineAflatossine, …
Patologie da tossine algaliTSS [toxic shock syndrome] mestruali e non
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Botulismo infettivo
Clostridium botulinum produce una potente tossina, ma è poco virulento• Infetta solo in particolari condizioni
•Spore che germinano nell’intestino di lattanti, con flora microbica non ben assestata [miele!]miele!]•Spore che contaminano ferite con necrosi [come per il tetano]•Spore inoculate con eroina ‘sporca’
•Black tar heroin
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Clostridium tetani
Virulenza ‘condizionata’: le spore, diffuse nell’ambiente, devono poter penetrare attraverso la cute, e raggiungere punti con potenziale di ossidoriduzione alterato, dove possano germinareAnche replicandosi poco, con poca reazione infiammatoria, producono una potente tossina, che provoca il tetano
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Vibrio cholerae
Ingresso per osLocalizzazione alla superficie della mucosa dei villi intestinali
Adesine [fattori di virulenza]
Produzione di una esotossina binaria
Intossicazione degli enterociti maturi, con alterazione funzionalePatologia: diarrea, perdita di acqua e sali, disidratazione
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Corynebacterium diphteriae
Ingresso per os
Localizzazione dell’infezione alla mucosa dell’anello oro-faringeo
Infiammazione fibrinosa, con formazione
di pseudomembrane [ difterite]
Produzione di una potente esotossina,
che intossica organi e tessuti nobili [-> -osi]
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DifteritePer lo più, localizzazione all’orofaringeA volte: localizzazione laringea = croup
Grave, per occlusione vie aeree
Nel neonato: onfalite difterica
Nel lattante: rinite diftericaAnche: localizzazione cutanea
A parte il croup, la gravità della malattia è dovuta all’intossicazione: la terapia efficace è quella antitossica, non tanto quella antibiotica
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Malattie a patogenesi esotossica
Sono quelle che in tutto [botulismo] o in gran parte [tetano, difterite] devono la loro gravità all’azione di esotossine
Il primo premio Nobel per la medicina fu attribuito a Emil Von Behring per l’introduzione della sieroterapia e sieroprofilassi antitossica
http://www.nobel.se/medicine/laureates/1901/behring-bio.html
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Difterite - Russia
Vaccinazione [con anatossine] introdotta negli anni ‘930
di massa dal ‘95
declino continuo della morbosità, fino agli anni ‘980.Disgregazione URSS vasta epidemia, da ceppo clonale preesistente
>150.000 casi; > 4.000 morti
EID, 8, 516, 2002
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Fattori di patogenicitàPer i batteri, i più classici sono rappresentati dalle
TOSSINEEsotossineEndotossine