Roberto CavalloRoberto Cavallo

Ospedale Torino Nord Ospedale Torino Nord

Emergenza San G. BoscoEmergenza San G. Bosco

TorinoTorino

Malattie del sistema nervoso: elenco nazionaleMalattie del sistema nervoso: elenco nazionale

� LEUCODISTROFIE

� CEROIDO-LIPOFUSCINOSI

� GANGLIOSIDOSI

� ALPERS MALATTIA DI

� KEARNS-SAYRE SINDROME DI

� LEIGH MALATTIA DI

� RETT SINDROME DI

� ATROFIA DENTATO RUBROPALLIDOLUYSIANA

� EPILESSIA MIOCLONICA PROGRESSIVA

� MIOCLONO ESSENZIALE EREDITARIO

Malattie del sistema nervoso: elenco nazionaleMalattie del sistema nervoso: elenco nazionale

� COREA DI HUNTINGTON

� DISTONIA DI TORSIONE IDIOPATICA

� MALATTIE SPINOCEREBELLARI

� ATROFIE MUSCOLARI SPINALI

� SCLEROSI LATERALE AMIOTROFICA

� SCLEROSI LATERALE PRIMARIA

� ADRENOLEUCODISTROFIA

� LENNOX GASTAUT SINDROME DI

� WEST SINDROME DI

� NARCOLESSIA

Malattie del sistema nervoso: elenco nazionaleMalattie del sistema nervoso: elenco nazionale

� MELKERSSON-ROSENTHAL SINDROME DI

� NEUROPATIE EREDITARIE

� STEELE-RICHARDSON-OLSZEWSKI SINDROME DI

� POLINEUROPATIA CRONICA INFIAMMATORIA DEMIELINIZZANTE

� EATON-LAMBERT SINDROME DI

� MIOPATIE CONGENITE EREDITARIE

� DISTROFIE MUSCOLARI

� DISTROFIE MIOTONICHE

� PARALISI NORMOKALIEMICHE, IPO E IPERKALIEMICHE

Malattie del sistema nervoso: elenco regionaleMalattie del sistema nervoso: elenco regionale

� CADASIL

� Paralisi bulbare progressiva

� Siringomielia e Siringobulbia

� Emicrania emiplegica familiare

� Malattie prioniche

� Miastenie disimmuni e congenite

� Malattie neurologiche paraneoplastiche

� Gruppo delle polineuropatie croniche disimmuni (oltre alla CIDP)

LeucodistrofieLeucodistrofie

� Incidenza circa 1 ogni 40000 nati vivi

� Forme giovanili e forme adulte

� Deficit di aril-solfatasi A accumulo di solfatide non trasformato in cerebroside

� Autosomica recessiva

� Gene sul cromosoma 22

AdrenoleucodistrofiaAdrenoleucodistrofia

� Incidenza di 1 maschio / 20000 nati

� Gene su cromosoma X (Xq28)– carattere recessivo – circa 500 mutazioni descritte

� Eccesso di acidi grassi a catena molto lunga

� Degenerazione massiva della mielina

� Tetraparesi con disfagia, colorito bronzeo

CeroidoCeroido--lipofuscinosilipofuscinosi

� Infanzia e fanciullezza (rara nell’adulto)

� Accumulo nel citoplasma dei neuroni di ceroide e lipofuscina (lipidi)

� Degenerazione dei neuroni

� Mutazione del gene per l’enzima lisosomiale palmitoil-tioesterasi

GangliosidosiGangliosidosi

� Accumulo di ganglioside GM1

� Deficit di attività β galattosidasica

� Tay-Sachs (gangliosidosi GM2)

� Deficit di esosaminidasi A

� Accumulo di ganglioside GM2 nei neuroni

Corea di HuntingtonCorea di Huntington

� Ereditarietà dominante, coreoatetosi, demenza

� Gene sul braccio corto cromosoma 4: ripetizione eccessiva del trinucleotide CAG

� Il numero di triplette determina la presenza della malattia e l’età di esordio

� Tipico il fenomeno dell’anticipazione

� Anomalia caratteristica: atrofia bilaterale della testa del nucleo caudato e putamen

Corea di HuntingtonCorea di Huntington

CADASILCADASIL

� Cerebral autosomal dominant arteriopathywith subcortical infarcts and leukoencephalopthy

� Demenza multinfartuale

� Mutazione nel gene Notch3 (emicrania emiplegica familiare)

� Meccanismo patogenetico non chiarito

Malattie della giunzione Malattie della giunzione neuromuscolareneuromuscolare

� Acquisite– Miastenia gravis

– Sindrome di Eaton Lambert

� Congenite/familiari– Difetti pre-sinaptici

– Difetti della lamina basale sinaptica

– Difetti post-sinaptici (alterazioni dell’AChR)

Malattie della giunzione Malattie della giunzione neuromuscolareneuromuscolare

Miastenia Miastenia gravisgravisepidemiologiaepidemiologia

� Prevalenza stimata circa 14/100000 (USA)

� Nella seconda e terza decade prevale nel sesso

femminile

� Nella settima e ottava decade prevale nel sesso

maschile

Miastenia Miastenia gravisgravispresentazione clinicapresentazione clinica

� Disturbi oculari (ptosi palpebrale, diplopia)

� Disturbi bulbari (difficoltà a masticare, disfagia, disfonia)

� Astenia muscolare degli arti

� Il massimo del peggioramento avviene nel 1° anno di malattia in 2/3 dei pazienti

Miastenia Miastenia gravisgravis: EMG: EMG

Miastenia Miastenia gravisgravisfattori aggravantifattori aggravanti

� Stress emozionali

� Malattie sistemiche (infezioni virali vie aeree)

� Ipo/ipertiroidismo

� Gravidanza/ciclo mestruale

� Farmaci

� Febbre

Miastenia Miastenia gravisgravisfisiopatologia: osservazionifisiopatologia: osservazioni

� Immunizzazione ripetuta di conigli con proteine dell’AChR provoca miastenia

� Marcata riduzione del numero degli AChRsulla membrana post-sinaptica della giunzione neuromuscolare

Miastenia Miastenia gravisgravisfisiopatologiafisiopatologia

� Presenza di anticorpi anti-recettore per l’acetilcolina (anti-AChR)

� Possibilità di trasferire la malattia trasferendo gli anticorpi all’animale sano

� Legame anticorpo con subunità alfa del recettore

� Internalizzazione del recettore

� Mancato legame dell’acetilcolina al recettore

Miastenia Miastenia gravisgravisfisiopatologiafisiopatologia

� Riduzione del numero di recettori nella fessura sinaptica

� Perdita della struttura a pieghe

� Appiattimento della superficie post-sinaptica

Miastenia Miastenia gravisgravis::meccanismi di blocco della trasmissionemeccanismi di blocco della trasmissione

� L’anticorpo blocca il legame Ach –recettore

� Le IgG legano e raggruppano più recettori e ne provocano la degradazione

� Distruzione complemento-mediata delle superfici post-sinaptiche

Miastenia Miastenia gravisgravisfisiopatologiafisiopatologia

� Linfociti timici di pazienti affetti da MG possono sintetizzare anti-AChR

� Presenza di alterazioni timiche– Timoma nel 10%

– Iperplasia timica nel 70%

Figure 1 - Neuromuscular junction

MIASTENIA GRAVISMIASTENIA GRAVIS

Sindrome di Sindrome di LambertLambert--EatonEaton

� Prevalenza: 1/100000� Maschi colpiti più delle femmine� Età: dai 17 ai 75 anni� Spesso associata a tumore � Astenia prevalentemente prossimale

– Arti inferiori (98%), arti superiori (82%)– Collo– Disfagia (22-56%), disartria (>80%)

� Raramente oftalmoparesi, mai all’esordio

Sindrome di Sindrome di EatonEaton LambertLambert

� Associata a:– neuropatia sensitiva – neuropatia autonomica

� Ipo-areflessia osteotendinea� Quadro elettromiografico:

– CMAP di ridotta ampiezza– Incremento con la stimolazione ripetitiva ad

alta frequenza

Sindrome di Sindrome di EatonEaton LambertLambert

Sindrome di Sindrome di EatonEaton LambertLambertfisiopatologiafisiopatologia

� Disturbo presinaptico

� Riduzione del numero dei canali del Ca++

presinaptici

� Riduzione dei quanti di ACh Ca++dip.

� Anticorpi IgG antiVGCC (canali del calcio voltaggio-dipendenti)

Miastenie congeniteMiastenie congenite

� Difetti pre-sinaptici (8%)– Ridotto rilascio dei quanti di ACh

– Ridotto numero di vescicole pre-sinaptiche

– Difetto nella sintesi di Ach (mutazioni della ChAT)

– Miastenia congenita con apnea episodica

– Lambert-Eaton congenita

Miastenie congeniteMiastenie congenite

� Difetto della lamina basale sinaptica (16%)

– Deficit di acetilcolinesterasi a livello della giunzione neuromuscolare

Miastenie congeniteMiastenie congenite

� Difetti post-sinaptici (76%)– Anomalie della cinesi dell’AChR

� Ritardata chiusura del canale� Ripetute riaperture� Sindrome dei canali rapidi

– Assenza di anomalie cinetiche� Modificazioni strutturali delle subunità

– Mutazioni della rapsina– Deficit di plectina– Mutazione MuSK

Polineuropatia cronica Polineuropatia cronica infiammatoria demielinizzanteinfiammatoria demielinizzante

� Colpisce il sesso maschile > sesso femminile

� Età media di esordio 50 anni

� Prevalenza 1/100000

CIDPCIDPquadro clinicoquadro clinico

� Progressiva astenia per almeno o più di due mesi

� Astenia diffusa e simmetrica

� Ipoestesia distale > aa inferiori

� Disautonomia

� Ipo-areflessia

� Raramente coinvolti i nn. cranici

CIDPCIDP

� Dissociazione albumino-citologica nel liquor

� EMG suggestivo di demielinizzazione(riduzione della VC motoria e sensitiva; aumento della latenza distale; onde F assenti o di latenza prolungata)

� Biopsia di nervo (demielinizzazione nel 50% circa): serve per escludere altro…

CIDPCIDPfisiopatologiafisiopatologia

� Demielinizzazione su base autoimmune– Infiltrati di linfociti T nell’epinervio,

nell’endonervio e perivascolari

– Macrofagi attivati che esprimono l’antigene di II classe MCH

– Anticorpi serici (anti-tubulina, anti-eparansolfato, leganti il prolungamento della cellula di Schwann)

MultineuropatiaMultineuropatia motoria motoria multifocalemultifocale (MMN)(MMN)

� Prevalenza 1/100000

� Maschi > femmine (2:1)

� Età media di esordio 40 anni

� Esordio prevalentamente agli arti superiori

MMNMMNquadro clinicoquadro clinico

� Astenia– Distale, Asimmetrica, Prevalente agli arti

superiori

� Atrofia muscolare

� Fascicolazioni e crampi

� Riflessi preservati nei distretti non coinvolti

� Lentamente progressiva

MMNMMNreperti neurofisiologicireperti neurofisiologici

� Blocco focale di conduzione

� Demielinizzazione focale

� Perdita assonale motoria nelle fasi tardive

� Conduzione sensitiva normale

MMNMMNblocco focale di conduzioneblocco focale di conduzione

MMNMMNfisiopatologiafisiopatologia

� Demielinizzazione segmentariaimmunomediata

� Anticorpi IgM anti-GM1 (ganglioside) in > 98 % pt.

� Infiltrati infiammatori a livello di epinervioe perivascolari

� Perdita di assoni motori nel tempo

MMNMMN

Polineuropatia con anti MAGPolineuropatia con anti MAG

� Esordio dopo i 50 anni

� Polineuropatia mista sensitivo-motoria (prevalentemente sensitiva)

� Prevalentemente demielinizzante

� Presenza di IgM anti-MAG (glicoproteina associata alla mielina)

� Separazione degli strati di mielina

Altre polineuropatie Altre polineuropatie immunomediateimmunomediate

� Neuropatia con IgM anti-solfatide

� Neuropatia atassica con IgM anti-GalNAc-GD1a ed anti-GM2

� Neuropatia con IgM anti-GD1a, antiGM3, antiGD1q, antiGT1b

Neuropatie ereditarieNeuropatie ereditarie

� Prevalenza variabile da 15 a 7/100000

� Neuropatie miste sensitivo-motorie– Demielinizzanti

– Assonali

� Neuropatie sensitive

� Neuropatie autonomiche

Neuropatie miste s.m.Neuropatie miste s.m.

� CMT1: dominante demielinizzante (CMT1A, 1B, 1C, 1D, CMTX, HNPP, Dejerine-Sottas)

� CMT2: dominante assonale (CMT2A, 2B, 2C, 2D, 2E, 2F, 2G, 2L, HMSN-P, CMTP0)

� AR-CMT2: recessiva assonale (AR-CMT2A, 2B, 2 Ouvrier, Andermann, Cowchock)

� CMT4: recessiva demielinizzante (CMT4A, 4B, 4B2, 4C, 4D, 4E, 4F,…, ipomielinizzante)

CMTCMT--1A1A

� Mutazioni del gene PMP-22– Duplicazione – Mutazione puntiforme

� Proteina PMP-22– Appartiene alla superfamiglia Ig– Situata sulla membrana

� Funzione strutturale nella mielinizzazione� Regola la crescita e la differenziazione

cellulare della cellula di Schwann

HNPPHNPP

� Paralisi da compressione del tronco nervoso

ricorrenti

� Presenza di tomacula

� Mutazione del gene PMP-22

– delezione

CMTCMT--1B1B

� Mutazioni del gene per la proteina P0

� Proteina P0 simile alla catena variabile Ig

� Necessaria a mantenere la struttura compatta della mielina

POLINEUROPATIA POLINEUROPATIA AMILOIDOTICA FAMILIAREAMILOIDOTICA FAMILIARE

� Tipo I (Andrade) transtiretina

� Tipo II (Svizzero) transtiretina

� Tipo III (Iowa- van Allen) apolipoproteina A1

� Tipo IV (finlandese) gelsolina

Tutte a trasmissione Tutte a trasmissione autosomica autosomica dominantedominante