Post on 29-Mar-2020
MALATTIE NEURODEGENERATIVE
•MALATTIA DI PARKINSON•MALATTIA DI PARKINSON
•MALATTIA DI ALZHEIMER•MALATTIA DI ALZHEIMER
•COREA DI HUNTINGTON•COREA DI HUNTINGTON
•SCLEROSI AMIOTROFICA LATERALE (SLA)•SCLEROSI AMIOTROFICA LATERALE (SLA)
“Misfolding” proteine
aminoacidiidrofobici
ubiquitinazione
insolubilii e
Vulnerabiltà selettiva
Specificità del processo patologico per particolari tipi di neuroni:
PARKINSON: degenerazione dei neuroni dopaminergici della sostanza nerasosta a e a
ALZHEIMER: degenerazione neuronale del nucleo basale di Maynert, dell’ippocampo e della corteccia (perdite neuronali non uniformi)
HUNTINGTON: degenerazione dei neuroni del neostriato
SLA: degenerazione dei motoneuroni
Malattia di Alzheimer
Alois Alzheimer Birth: Jun. 14,
1864Death: Dec. 19,
1915
Mrs. Auguste Deter
Malattia di Alzheimer
- Accumulo di aggregati di proteine “errate” all’interno e all’esterno dei neuroni
Placche di amiloide (senili) proteina beta amiloide (A beta)- Placche di amiloide (senili), proteina beta amiloide (A-beta) deriva da glicoproteina: beta apolipoproteina (beta-APP); secretasi gene su cromosoma 21secretasi gene su cromosoma 21
- Proteina TAU, legame tra TAU e microtubuli. Gene su cromosoma 17
Malattia di Alzheimer
Patogenesi della malattia di Alzheimerg
Several molecular pathways are
involved
Complexity of AD molecular pathogenesis
2002AD is a synaptic failure
1991synapse loss is the major correlate of
cognitive impairment. 1986 -tau
involved
1906 1987APP
1999BACE ADAM10
1984Aβsequence 1995
PS1 PS2APP gene BACE, ADAM10q PS1-PS2
Alzheimer disease as asynaptopathy
The ups and downs of AβDennis J Selkoe, Nat Med 2006
Acetilcolina e malattia di Alzheimer
SINTOMI
Cognitivi Comportamentali
Perdita della memoriaAssenza di pensieri logiciConfusione
Agitazione/ansietàDelusione, allucinazioniDepressioneConfusione
DisorientamentoDepressioneInsonniaScarsa attenzione
INSORGENZA GRADUALE E CONTINUA PROGRESSIONEINSORGENZA GRADUALE E CONTINUA PROGRESSIONE
Malattia di Alzheimer
TERAPIATERAPIAMancanza di farmaci che portano alla regressione
della malattiadella malattia
Terapia SINTOMATICATerapia SINTOMATICA
•FARMACI SPECIFICI (inibitori dell’AchE)
FARMACI ASPECIFICI•FARMACI ASPECIFICI:-NOOTROPI (Piracetam, Ginko)-ANTIOSSIDANTI (Tocoferolo Selegenina)ANTIOSSIDANTI (Tocoferolo, Selegenina)-ANTIPSICOTICI-ESTROGENI
FARMACI APPROVATINOME COMM. PRINCIPIO
ATTIVOANNO INDICAZIONI MECCANISMO
D’AZIONE
NAMENDA® memantine 2003 Moderate e gravi
Antagonista recet. NMDAg
REMINYL® galantamine 2001 Lievi e moderate
Inibitore AchE
EXELON® rivastigmine 2000 Lievi e moderate
Inibitore AchEmoderate AchE
ARICEPT® donepezil 1996 Lievi e moderate
Inibitore AchEmoderate AchE
COGNEX® tacrine 1993 Lievi e Inibitore 1993moderate AchE
MEMANTINA- ANTAGONISTA non competitivo NMDAANTAGONISTA non competitivo NMDA- Effetti collaterali: capogiri, vomito, aumento pressione sanguigna
TACRINA- Agisce a livello centrale
In associa ione con lecitina ha effetti s lla memoria- In associazione con lecitina ha effetti sulla memoria- Effetti collaterali: crampi addominali, nausea, anoressia, aumento delle transaminasi epatotossicitàaumento delle transaminasi, epatotossicità
DONEZEPIL- INIBITORE SELETTIVO dell’AchE nel SNC- Lunga emivita
Miglioramento dei sintomi cognitivi- Miglioramento dei sintomi cognitivi
RIVASTIGMINA E GALANTAMINARIVASTIGMINA E GALANTAMINA- Hanno effetti simili al donepezil (più breve durata d’azione)
Effetti collaterali degli inibitori dell’acetilcolinesterasi (AchE)( )
ALTRI FARMACI
DIIDROERGOTAMINA- Vasodilatatore cerebrale
PIRACETAM, ANIRACETAM( )- Nootropi (migliorano memoria) aumentano liberazione
glutammato (poco efficaci in AD)
?? FARMACI FUTURI ??
Inibitori delle β e γ secretasi? Tarenflurbil (Flurizan), inibitore delle gamma secretasi Bl di til ( ti di t i TAU)?Blu di metilene (aggregati di proteinea TAU)? FANS (ibuprofene, indometacina) ?NGF ?NGF ?Cliochinolo (Zn) ?
MALATTIA DI HUNTINGTON
•PATOLOGIA EREDITARIA (autosomica dominante)INCOORDINAZIONE MOTORIA•INCOORDINAZIONE MOTORIA
•DECLINO COGNITIVO IN ETA’ MEDIA
SINTOMI•movimenti intermittenti degli arti, tronco, viso e collo (corea)
bi ti di lità•cambiamenti di personalità•compromissione memoria
ESITO: nel corso dei 15-30 anni incapacità di comunicazione; morte per immobilizzazione
Organizzazione del sistema piramidaleg
CARATTERISTICHE MALATTIA•grave perdita neuronale nel caudato/putamen (post-ant)•grave perdita neuronale nel caudato/putamen (post-ant)•Esordio della malattia : 35-45 anni•Alterazione genetica sul cromosoma 4g•Mutazione genetica del IT15, che codifica per la huntingtina•Mutazione del gene IT15 potrebbe portare ad alterazioni
t b li h CAG ( l t i t t d 11 34 lt )metaboliche. CAG (normalmente ripetuta da 11 a 34 volte)+ residui di glutamina espressi nella proteina
TERAPIA SINTOMATICA•FLUOXETINA (irritabilità)( )•CARBAMAZEPINA (depressione)•CLOZAPINA, RISPERIDONE (psicosi, allucinazioni)CLONAZEPAM E A VALPROICO ( l i i i l i h )•CLONAZEPAM E A. VALPROICO (convulsioni miocloniche)BACLOFEN (agonista GABA) •RESERPINA TETRABENAZINA (movimento)RESERPINA, TETRABENAZINA (movimento)•Fabbisogno calorico
sequenza trinucleotidica ripetitiva CAG braccio corto di cromosoma 4in posizione 16.3 (4p16.3) p ( p )
- Malattia trasmessa con modalità autosomica dominante a penetranza completa.- 50% di probabilità di sviluppare la malattia- Il gene normale presenta una sequenza trinucleotidica ripetitiva CAG g p q pripetuta da 11 a 34 volte, la malattia è tanto più precoce quanto maggiore è il numero delle ripetizioni. - Gene sul braccio corto di cromosoma 4 in posizione 16 3 (4p16 3)Gene sul braccio corto di cromosoma 4 in posizione 16.3 (4p16.3) "huntingtina" (Htt) -Htt importtante nel meccanismo di trasporto vescicolare assonico
Il composto proteico maggiormente incisivo sulla neurodegenerazione è il- Il composto proteico maggiormente incisivo sulla neurodegenerazione è il BDNF (Brain Derived Neuronic Factor) che mantiene in vita i neuroni evitandone l'apoptosi. Il suo trasferimento dalla corteccia allo striato
i t it il t t iavviene tramite il trasporto assonico.- La huntingtina interagisce con proteine regolatrici quali le caspasi (importanti per neurodegenerazione). La proteina mutata va incontro a misfolding
Apolipoproteina (APP) metabolism: a mutually exclusive dance between alpha- and beta-secretasedance between alpha and beta secretase
ADAM10BACE
www.biochemsoctrans.org Biochem. Soc. Trans. (2007) 35, 416www.biochemsoctrans.org Biochem. Soc. Trans. (2007) 35, 416--420 420