Linee guida nel trattamento dell’ipertensione arteriosa

Pietro Michele Saporito

Dir. I° Livello di Cardiologia

Cuorgne’

Quali pazienti, quali trattamenti, con quali obiettivi

Gli studi clinici controllati indicano che,

in un periodo di tempo relativamente limitato (3-5 anni),

la riduzione la riduzione DELLA PRESSIONE ARTERIOSADELLA PRESSIONE ARTERIOSA arteriosa è il arteriosa è il

principale determinanteprincipale determinante

dell’efficacia della terapia farmacologica antipertensiva,dell’efficacia della terapia farmacologica antipertensiva,

soprattutto nei pazienti ad alto rischio.

Gli studi clinici controllati indicano che,

in un periodo di tempo relativamente limitato (3-5 anni),

la riduzione la riduzione DELLA PRESSIONE ARTERIOSADELLA PRESSIONE ARTERIOSA arteriosa è il arteriosa è il

principale determinanteprincipale determinante

dell’efficacia della terapia farmacologica antipertensiva,dell’efficacia della terapia farmacologica antipertensiva,

soprattutto nei pazienti ad alto rischio.

• abbassino la pressione efficacemente efficacemente e uniformementee uniformemente per tutte le 24 ore del giorno

• mantengano il fisiologico andamento circadiano della pressione

• non aumentino la variabilità pressoria

• abbassino la pressione efficacemente efficacemente e uniformementee uniformemente per tutte le 24 ore del giorno

• mantengano il fisiologico andamento circadiano della pressione

• non aumentino la variabilità pressoria

Un ottimale controllo pressorio richiede strategie che

OBIETTIVI DEL TRATTAMENTO IPOTENSIVO

L’obiettivo primario del trattamento del pz. iperteso è quello

di ottenere la massima riduzione del rischio cardiovascolare

globale a lungo termine.

E’ perciò richiesto il trattamento di tutti i fattori di rischio

reversibili identificati, una gestione appropriata delle

condizioni cliniche associate, oltre al trattamento

dell’ipertensione stessa

Prima del trattamento farmacologico: consigliare le MODIFICHE DELLO STILE DI VITA

•L’abolizione del fumo

• Il calo ponderale

• La riduzione del consumo di alcolici, se eccessivo

• L’esercizio fisico

• La dieta iposodica

• Incremento di apporto alimentare di frutta e verdura

• Riduzione dei grassi totali alimentari

Dietary salt intake and blood pressure Kaplan

0

10

20

30

40

0 50 100 200 300 400.

.

Apporto sodico, mEq/dieApporto sodico, mEq/die

Pre

vale

nza

di i

per

ten

sion

eP

reva

len

za d

i ip

erte

nsi

one

JAMA 1984

Soglia del sodioSoglia del sodio

130

132

134

136

138

140

142

0 <1 <10 <20 <30 <40 <50 <60 60+

PA

Assunzione di alcool ml/dieAssunzione di alcool ml/die

PA

sis

toli

ca m

mH

gP

A s

isto

lica

mm

Hg

Obiettivi del trattamento

.Ipertensione non complicata: <140/90

.Ipertensione + diabete, stroke, IMA, IRC, proteinuria <130/80

Obiettivi del trattamento

.Ipertensione non complicata: <140/90

.Ipertensione + diabete, stroke, IMA, IRC, proteinuria <130/80

Linee guida ESH/ESC 2007Linee guida ESH/ESC 2007

I cardini della terapiaI cardini della terapia

AA BBCC

DD

A: ACE-A: ACE-inibitoriinibitori

B: B: --bloccantibloccanti

C: calcioC: calcioantagonistiantagonisti

D: diureticiD: diuretici

È necessario associare numerosi farmaci per ottenere un adeguato controllo pressorioÈ necessario associare numerosi farmaci per ottenere un adeguato controllo pressorio

PAD, pressione diastolica; PAS, pressione sistolica; PAM, pressione arteriosa media; UKPDS, United Kingdom Prospective Diabetes Study; ABCD, Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes; MDRD, Modification of Diet in Renal Disease; HOT, Hypertension Optimal Treatment; AASK, African American Study of Kidney Disease; IDNT, Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial

PAD, pressione diastolica; PAS, pressione sistolica; PAM, pressione arteriosa media; UKPDS, United Kingdom Prospective Diabetes Study; ABCD, Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes; MDRD, Modification of Diet in Renal Disease; HOT, Hypertension Optimal Treatment; AASK, African American Study of Kidney Disease; IDNT, Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial

AASK PAM < 92

Target pressorio (mmHg)

Numero medio di farmaci antipertensivi

1

UKPDS PAD < 85

ABCD PAD < 75

MDRD PAM < 92

HOT PAD < 80

Studio 2 3 4

IDNT PAS/PAD 135/85

AssociazioniAssociazioni

PA >140/90 con 3

farmaci

IPERTENSIONE ARTERIOSAQuale terapia?

ASSOCIAZIONI ASSOCIAZIONI NONNON RAZIONALI RAZIONALI

-bloccanti + ACE-I-bloccanti + ACE-I: : sono razionali solo sono razionali solo in caso di CAD e/o HF.in caso di CAD e/o HF. Nell’ipertensione Nell’ipertensione non hanno effetto ipotensivo additivo non hanno effetto ipotensivo additivo perché agiscono su RASperché agiscono su RAS -bloccanti + clonidina: per interazione -bloccanti + clonidina: per interazione negativa su effetto ipotensivonegativa su effetto ipotensivo -bloccanti + clonidina-bloccanti + clonidina -bloccanti + CAA non diidropiridinici -bloccanti + CAA non diidropiridinici (verapamil, diltiazem): pericolosa(verapamil, diltiazem): pericolosa

QUANDO INIZIARE QUANDO INIZIARE LA TERAPIA COMBINATA?LA TERAPIA COMBINATA?

REGOLA DEL 20/10REGOLA DEL 20/10

La terapia combinata è indicata per valori di PA >20/10 mmg rispetto al target pressorio e consente di ottenere:

35-40% eventi cerebrovascolari

20-25% IMA

50% scompenso

IPERTENSIONE RESISTENTE ALLA TERAPIA

- Ipertensione da cause secondarie

- Scarsa compliance alla terapia

- Assunzione di farmaci che aumentano la pressione

- Incapacità di modificare lo stile di vita:

. incremento ponderale

. elevato consumo di bevande alcoliche

- Ipervolemia plasmatica:

. terapia diuretica inadeguata

. insufficienza renale progressiva

. elevato introito alimentare di sodio

- Ipertensione ambulatoriale isolata (da camice bianco)

- Mancato utilizzo di bracciali di dimensioni adeguate in pazienti con arti voluminosi

Se si verifica un mancato calo notturno Se si verifica un mancato calo notturno della PA (non dippers)della PA (non dippers)

CONSIDERARE POSSIBILITA’ DICONSIDERARE POSSIBILITA’ DI

OSASOSAS

Il grande pericolo di chi russa si chiama Osas (Obstructive Sleep

Apnea Sindrome)

Il grande pericolo di chi russa si chiama Osas (Obstructive Sleep

Apnea Sindrome)

il segno d'allarme e' l'improvvisa interruzione del russamento L'ipossemia prodotta dalla mancanza di respiro rende leggero e frammentato il sonno, poiche' le Osas si verificano anche centinaia di volte per notte, con conseguenti ipercapnia, ipertensione arteriosa, tachicardia o bradicardia''

STRATEGIE TERAPEUTICHE

Nella maggior parte dei casi il trattamento dovrebbe essere iniziato gradualmente e valutato nell’arco di alcune settimane

A seconda dei valori pressori di base e della presenza o meno di altri fattori, è ragionevole iniziare la terapia con uno o due farmaci, entrambi a basso dosaggio

E’ probabile che per raggiungere il target pressorio sia necessario l’impiego di una terapia di associazione tra due o più farmaci.

.

Considerare:i livelli pressori in assenza di terapia

L’assenza o presenza di TOD e FR

Un solo farmaco a basso dosaggio

Farmaco precedente

a pienodosaggio

Nuovofarmacoa basso

dosaggio

Combinazione di 2-3 farmaci

Monoterapiaa pieno dosaggio

Combinazione di due farmacia basso dosaggio

Combinazione precedente apiena dose

Aggiungere un terzo farmacoa bassa dose

Combinazione di 3 farmacialle dosi efficaci

STRATEGIE TERAPEUTICHE

Obiettivo non raggiunto

Obiettivo non raggiunto

La riduzione della pressione arteriosa

riduce, ma non normalizza,

il rischio cardiovascolare.

La riduzione della pressione arteriosa

riduce, ma non normalizza,

il rischio cardiovascolare.

Eventi nei pazienti dello studio HOT divisi secondo la stratificazione del rischio fatta dall’OMS/ISHEventi nei pazienti dello studio HOT divisi secondo la stratificazione del rischio fatta dall’OMS/ISH

Eve

nti

pe

r 1

.00

0 p

azi

en

ti/a

nn

o

20

15

10

5

0

Eventicardiovascolari

maggiori

Tuttigli infarticardiaci

Tuttigli ictus

Mortalitàcardiovascolare

Mortalitàtotale

1,58

1,45-1,72

<0,0001

1,38

1,18-1,61

<0,0001

1,60

1,41-1,82

<0,0001

1,79

1,56-2,05

<0,0001

1,51

1,38-1,66

<0,0001

RR

CI

p

Zanchetti A et al. J Hypertens 2001; 19: 819-825Zanchetti A et al. J Hypertens 2001; 19: 819-825Zanchetti A et al. J Hypertens 2001; 19: 819-825Zanchetti A et al. J Hypertens 2001; 19: 819-825

Rischio

Medio

Alto

Molto alto

A parità di controllo pressorio i pz a rischio CV elevato hanno una maggior incidenza di A parità di controllo pressorio i pz a rischio CV elevato hanno una maggior incidenza di eventieventi

QUINDIQUINDI

• Nella terapia a lungo termine la riduzione dei valori pressori non è la sola misura terapeutica necessaria per ridurre il rischio CV del paziente iperteso

MAMA• Bisogna considerare sempre il danno danno

d’organod’organo e le patologie associatepatologie associate

Danno d’organo ed eventi clinici nell’ipertensioneDanno d’organo ed eventi clinici nell’ipertensione

Ipertensione Ipertensione

Disfunzione endoteliale (ATS)Ipertrofia & fibrosi vascolare

Disfunzione endoteliale (ATS)Ipertrofia & fibrosi vascolare

VasculopatieVasculopatie

GFR, creatininemia, microalbuminuria,

proteinuria, insufficienza renale

GFR, creatininemia, microalbuminuria,

proteinuria, insufficienza renale

Ipertrofia del ventricolo sinistro,rimodellamento, fibrosi,

infarto, scompenso

Ipertrofia del ventricolo sinistro,rimodellamento, fibrosi,

infarto, scompenso

GFR = tasso di filtrazione glomerulareGFR = tasso di filtrazione glomerulare

Ipertrofia ventricolare sinistra

Rimodellamento ventricolare

Mortalità Eventi coronarici Stroke Insufficienza cardiaca Tutti gli eventi cardiovascolari

Eventi cardiovascolari in rapporto alle variazioni della geometria del ventricolo sinistroEventi cardiovascolari in rapporto alle variazioni della geometria del ventricolo sinistro

Eve

nti

card

iova

sco

lari

(%)

40

30

20

10

0

75 ± 11g/m2

1° terzile

(IMVS < 91 g/m2)

2° terzile

(IMVS 91-117 g/m2)

3° terzile

(IMVS > 117 g/m2)

Muiesan et al. Hypertension 2004Muiesan et al. Hypertension 2004Muiesan et al. Hypertension 2004Muiesan et al. Hypertension 2004

RWT < 0,44

RWT ≥ 0,44

79 ± 9g/m2

104 ± 7g/m2

104 ± 8g/m2

141 ± 21g/m2

149 ± 32g/m2

*

*

**

*

**

**

* vs geometria eccentrica; ** vs 1° terzile di geometria eccentrica

RWT: ispessimento relativo della parete

IMVS: indice di massa ventricolare sinistra

N° pazienti 424; Follow-up 2-18 anni, media 6,4 anni

Gli ipertesi in cui si ottiene una regressione dell’IVS mostrano una

riduzione del 59% del rischio di future complicanze CV maggiori, che

è indipendente dai valori di PA

• Quali farmaci sono più efficaci nel ridurre l’Ipertrofia ventricolare sx?

Terapia antipertensiva e ipertrofia vsx

RECENTI TRIALS clinici• RACE ( ramipril vs atenololo )• PRESERVE ( enalapril vs nifedipina )• LIVE ( indapamide vs enalapril )• LIFE ( losartan vs atenololo )• SILVHIA ( irbesartan vs atenololo )• CATCH ( candesartan vs enalapril )• GOAT ( idroclorotiazive vs candesartan)

Terapia antipertensiva e ipertrofia ventricolare sinistraTerapia antipertensiva e ipertrofia ventricolare sinistra

Rid

uzi

on

e d

ella

ma

ssa

ve

ntr

ico

lare

sin

istr

a (

%)

20

15

10

5

0

Diuretici

Klingbeil et al. Am J Med. 2003Klingbeil et al. Am J Med. 2003Klingbeil et al. Am J Med. 2003Klingbeil et al. Am J Med. 2003

*

Beta-bloccanti Calcioantagonisti

ACE inibitori Antagonisti dei recettori

dell’angiotensina II

*

*

* p < 0,05 vs Beta-bloccanti

Sistema-renina-angiotensina-aldosteroneSistema-renina-angiotensina-aldosterone

AngiotensinogenoAngiotensinogeno

Vie non-ACE(e.g., chimasi)

Vie non-ACE(e.g., chimasi)

• Vasocostrizione• Proliferazione cellulare• Ritenzione di Na/H2O• Attivazione simpatica• Aldosterone

• Vasocostrizione• Proliferazione cellulare• Ritenzione di Na/H2O• Attivazione simpatica• Aldosterone

reninarenina Angiotensina IAngiotensina I

Angiotensina IIAngiotensina II

ACEACE

Bradichinina Bradichinina Frammentiinattivi

Frammentiinattivi

• Vasodilatazione• Inibizione della

proliferazione• Chinine

• Vasodilatazione• Inibizione della

proliferazione• Chinine

AT2AT2

AT1AT1

Angiotensin IIDirect and indirect effects in target-organ damage

Angiotensin IIAngiotensin II

DeathDeath

Glomerular filtration rateGlomerular filtration rateProteinuria/albuminuriaProteinuria/albuminuriaGlomerulosclerosisGlomerulosclerosis

Aldosterone releaseAldosterone releaseRenal failureRenal failure

LVHLVHFibrosisFibrosisRemodeRemodelllinglingApoptosisApoptosis

VasoconstrictionVasoconstrictionVascular hypertrophyVascular hypertrophyEndothelial dysfunctionEndothelial dysfunctionAtherosclerosisAtherosclerosis

Stroke

HypertensionHypertensionThrombosisThrombosis

ArrhythmiaArrhythmiaHeart failureHeart failureMIMI

ATAT11

receptorreceptor

Vascularremodelling

VS normaleVS normale

Anni Anni Anni o mesiAnni o mesi

Disfunzione diastolica

Disfunzione diastolica

Disfunzionesistolica

Disfunzionesistolica

MorteMorte

I V SI V S

Scompenso cardiaco

Scompenso cardiaco

I M AI M A

Dzau, Braunwald et al, 1991 (mod.)

Scompensoclinicamente

manifesto

Scompensoclinicamente

manifestoRimodellamentoRimodellamento

Disfunzioneventricolaresubclinica

Disfunzioneventricolaresubclinica

C O N T I N U U M C A R D I O V A S C O L A R EC O N T I N U U M C A R D I O V A S C O L A R E

IpertensioneIpertensione

DannoDanno

Sistema RAA

Fumo

Dislipidemia

Diabete

Obesità

Fumo

Dislipidemia

Diabete

Obesità

IpertensioneIpertensione

Ipertensione arteriosae continuum cardiovascolare

Ipertensione arteriosae continuum cardiovascolare

Farmaci a confronto

Confronto tra Trattamento Basato su ACE-I con Confronto tra Trattamento Basato su ACE-I con quello Basato su Diuretici o Beta-bloccantiquello Basato su Diuretici o Beta-bloccanti

RR (IC 95%)RR (IC 95%)

1,05 (0,92-1,19)1,05 (0,92-1,19)

1,00 (0,88-1,14)1,00 (0,88-1,14)

0,92 (0,77-1,09)0,92 (0,77-1,09)

1,00 (0,93-1,08)1,00 (0,93-1,08)

1,00 (0,87-1,15)1,00 (0,87-1,15)

1,03 (0,93-1,14)1,03 (0,93-1,14)

EventoEvento

IctusIctus

CoronaropatiaCoronaropatia

Scompenso Scompenso cardiacocardiaco

Eventi CVEventi CV

Decessi CVDecessi CV

Mortalità totaleMortalità totale

A favoreA favoredegli ACE-Idegli ACE-I

A favore diA favore didiuretici o beta-bloccantidiuretici o beta-bloccanti

Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration, Lancet 2000Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration, Lancet 2000

0,50,5 1,01,0 2,02,0

Confronto tra Trattamento Basato su Calcio-Antagonisti con Confronto tra Trattamento Basato su Calcio-Antagonisti con quello Basato su Diuretici o Beta-Bloccantiquello Basato su Diuretici o Beta-Bloccanti

RR (IC 95%)RR (IC 95%)

0,87 (0,77-0,98)0,87 (0,77-0,98)

1,12 (1,00-1,26)1,12 (1,00-1,26)

1,12 (0,95-1,33)1,12 (0,95-1,33)

1,02 (0,95-1,10)1,02 (0,95-1,10)

1,05 (0,92-1,20)1,05 (0,92-1,20)

1,01 (0,92-1,11)1,01 (0,92-1,11)

EventoEvento

IctusIctus

CoronaropatiaCoronaropatia

Scompenso cardiacoScompenso cardiaco

Eventi CVEventi CV

Decessi CVDecessi CV

Mortalità totaleMortalità totale

A favoreA favoredei Ca-antagonistidei Ca-antagonisti

A favore diA favore didiuretici o beta-bloccantidiuretici o beta-bloccanti

Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration, Lancet 2000Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration, Lancet 2000

0,50,5 1,01,0 2,02,0

ictus

CHD

scompenso

Eventi CV

Morti CV

Mortalità totale

247 / 13521

249 / 13521

55 / 13521

641 / 13521

272 / 13521

545 / 13521

247 / 13521

249 / 13521

55 / 13521

641 / 13521

272 / 13521

545 / 13521

1.01.00.250.25 2.02.0

Confronto di terapie aggressive verso terapie standard

Obiettivo PAD < 85 mmHg vs PA più elevate

Trials: ABCD, HOT, UKPDS

137 / 6887

172 / 6887

48 / 6887

386 / 6887

156 / 6887

293 / 6887

137 / 6887

172 / 6887

48 / 6887

386 / 6887

156 / 6887

293 / 6887

0.94 (0.76-1.15)

0.78 (0.65-0.94)

0.65 (0.45-0.96)

0.88 (0.78-0.99)

0.90 (0.75-1.10)

0.96 (0.84-1.11)

0.94 (0.76-1.15)

0.78 (0.65-0.94)

0.65 (0.45-0.96)

0.88 (0.78-0.99)

0.90 (0.75-1.10)

0.96 (0.84-1.11)

Relative riskRischio Relativo0.50.5 4.04.0

A favore PAD < 85 mmHgA favore PAD < 85 mmHg A favore PAD >85 mmHgA favore PAD >85 mmHg

VALUE: studio condotto su 14.400 pazienti ipertesi di età >50 anni con CAD o FR per CAD, trattati con valsartan vs amlodipinaVALUE: studio condotto su 14.400 pazienti ipertesi di età >50 anni con CAD o FR per CAD, trattati con valsartan vs amlodipina

Fattori di rischio associatiFattori di rischio associati Patologie associatePatologie associate

Kjeldsen SE, Julius S et al. Kjeldsen SE, Julius S et al. Blood Press 2001; 10: 83-91Blood Press 2001; 10: 83-91Kjeldsen SE, Julius S et al. Kjeldsen SE, Julius S et al. Blood Press 2001; 10: 83-91Blood Press 2001; 10: 83-91

Pazienti (%)

403020100

Fumatore

Diabete

Ipercolesterolemia

Proteinuria

IVS

Creatininemia aumentata

Coronaropatia

ICTUS

Arteriopatia periferica

IVS

33,3

22,5

31,6

24,0

12,2

3,6

19,8

13,9

6,1

Pazienti (%)

403020100 50

IVS = Ipertrofia Ventricolare SinistraIVS = Ipertrofia Ventricolare Sinistra

45,8

Studio VALUE:

Andamento della Pressione ArteriosaStudio VALUE:

Andamento della Pressione Arteriosa

PAS nel tempo, per gruppo di trattamentoPAS nel tempo, per gruppo di trattamento

Valsartan (N= 7649)

Amlodipina (N= 7596)

135

140

145

150

155

mm

Hg

(o visita finale)Basale 1 24 482 3 4 6 12 18 30 36 42 54 60 66

4,3 mmHg4,3 mmHg

Mesi

Julius S et al. Lancet Giugno 2004; 363Julius S et al. Lancet Giugno 2004; 363Julius S et al. Lancet Giugno 2004; 363Julius S et al. Lancet Giugno 2004; 363

Valsartan (N= 7649)

Amlodipina (N= 7596)

75

80

85

90

mm

Hg

(o visita finale)Basale 1 24 482 3 4 6 12 18 30 36 42 54 60 66

2,5 mmHg2,5 mmHg

Mesi

PAD nel tempo, per gruppo di trattamentoPAD nel tempo, per gruppo di trattamento

VALUE: Hazard Ratios per le analisi prespecificateVALUE: Hazard Ratios per le analisi prespecificate

Julius S et al. Lancet 2004Julius S et al. Lancet 2004Julius S et al. Lancet 2004Julius S et al. Lancet 2004

Hazard RatioHazard RatioValsartan/AmlodipinaValsartan/Amlodipina

Hazard RatioHazard RatioValsartan/AmlodipinaValsartan/Amlodipina

Eventi cardiaci combinati

Mortalità cardiaca

Morbidità cardiaca

Infarto

Scompenso cardiaco

Ictus

Mortalità totale

Incidenza di diabete

0,5 1 2

A favore di ValsartanA favore di ValsartanA favore di ValsartanA favore di Valsartan A favore di AmlodipinaA favore di AmlodipinaA favore di AmlodipinaA favore di Amlodipina

VALUE: infarto miocardico fatale e non fataleVALUE: infarto miocardico fatale e non fatale

Il 79% della differenza nell’incidenza di infarto miocardico si è manifestata nei Il 79% della differenza nell’incidenza di infarto miocardico si è manifestata nei primi due anniprimi due anni

Il 79% della differenza nell’incidenza di infarto miocardico si è manifestata nei Il 79% della differenza nell’incidenza di infarto miocardico si è manifestata nei primi due anniprimi due anni

0

1

2

3

4

5

6

7

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66

Mesi

Pro

porz

ione

di p

azie

nti c

on il

prim

o ev

ento

(%

) Valsartan

Amlodipina

HR = 1,19; 95% Cl = 1,02-1,38; HR = 1,19; 95% Cl = 1,02-1,38; p = 0,02p = 0,02

Julius S et al. Lancet 2004Julius S et al. Lancet 2004Julius S et al. Lancet 2004Julius S et al. Lancet 2004

AT-1 antagonistiAT-1 antagonisti

Arch Intern Med 2005;165:1410-1419Arch Intern Med 2005;165:1410-1419Arch Intern Med 2005;165:1410-1419Arch Intern Med 2005;165:1410-1419

1,00,5 2,0

RR

N° eventi/pazientiSartani RR (65% Cl)

PAmmHgaltri

Sartanimigliori

Altrimigliori

DiabeteNo diabeteTotale (p omog = 0,05)

143/2.226253/6.188

173/2.793342/6.153

0,96 (0,77-1,19)0,74 (0,63-0,86)0,87 (0,70-1,08)

Ictus-2,1/-0,9-1,4/-0,6

DiabeteNo diabeteTotale (p omog = 0,37)

150/2.226285/6.188

206/2.793269/6.153

0,92 (0,72-1,17)1,05 (0,89-1,24)1,00 (0,83-1,19)

Coronaropapia-2,1/-0,9-1,4/-0,8

DiabeteNo diabeteTotale (p omog = 0,002)

181/1.916121/4.019

346/2.507106/3.979

0,70 (0,59-0,83)1,13 (0,87-1,46)0,79 (0,66-0,95)

Scompenso cardiaco-2,0/-0,9-0,8/-0,0

DiabeteNo diabeteTotale (p omog = 0,94)

538/2.226601/6.186

741/2.793666/6.153

0,90 (0,82-0,99)0,90 (0,81-1,00)0,90 (0,84-0,97)

Eventi cardiovascolari maggiori-2,1/-0,9-1,4/-0,6

DiabeteNo diabeteTotale (p omog = 0,79)

214/2.226277/6.186

259/2.793289/6.153

0,99 (0,77-1,28)0,95 (0,81-1,12)1,00 (0,86-1,15)

Mortalità cardiovascolare-2,1/-0,9-1,4/-0,6

DiabeteNo diabeteTotale (p omog = 0,55)

360/2.226527/6.186

485/2.793541/6.153

0,91 (0,75-1,10)0,97 (0,88-1,09)0,95 (0,87-1,03)

Mortalità totale-2,1/-0,9-1,4/-0,6

Alcune classi di farmaci

mostrano un effetto sui meccanismi di malattia,

sul danno d’organo e sugli eventi clinici che è

indipendente

dalla riduzione della pressione arteriosa.

Alcune classi di farmaci

mostrano un effetto sui meccanismi di malattia,

sul danno d’organo e sugli eventi clinici che è

indipendente

dalla riduzione della pressione arteriosa.

Rischio relativo di Fibrillazione Atriale e inibizione RASRischio relativo di Fibrillazione Atriale e inibizione RASRischio relativo di Fibrillazione Atriale e inibizione RASRischio relativo di Fibrillazione Atriale e inibizione RAS

Healey et al, JACC 2005Healey et al, JACC 2005Healey et al, JACC 2005Healey et al, JACC 2005

StudiTrattamenton/N

Controllin/N OR (65% Cl)Peso %

1-1 10Trattamento migliore

RR(95% Cl Random)

Van Den BergSOLVDVal-HeftCharmSub Totale (IC 95%)

2/710/186

116/2.209179/2.769307/5.171

7/1145/188

173/2.200216/2.749441/5.148

0,45 (0,13-1,57)0,22 (0,12-0,43)0,67 (0,53-0,84)0,82 (0,68-1,00)0,56 (0,37-0,85)

Scompenso Cardiaco

1,74,8

11,812,530,9

Test Chi-quadro per l’eterogeneità = 15,01; df = 3; p = 0,0018. Test per l’effetto globale z = -2,72; p = 0,007

CAPPLIFESTOPH2Sub Totale (IC 95%)

117/5.492179/4.417200/2.205

496/12.114

135/5.493252/4.387357/4.409

744/14.289

0,87 (0,68-1,11)0,71 (0,59-0,85)1,12 (0,95-1,32)0,88 (0,66-1,19)

Ipertensione 11,412,613,037,1

Test Chi-quadro per l’eterogeneità = 13,34; df = 2; p = 0,0013. Test per l’effetto globale z = 0,82; p = 0,4

MadridLiengSub Totale (IC 95%)

9/7918/70

27/149

22/7532/75

54/150

0,39 (0,19-0,79)0,60 (0,37-0,97)0,52 (0,35-0,79)

Fibrillazioneatriale

4,37,0

11,4

Test Chi-quadro per l’eterogeneità = 1,03; df = 1; p = 0,31. Test per l’effetto globale z = 3,13; p = 0,002

TRACEGISSISub Totale (IC 95%)

22/790865/8.865687/9.655

42/787721/8.846763/9.633

0,52 (0,31-0,87)0,92 (0,83-1,02)0,73 (0,43-1,26)

Post-infarto 6,614,020,7

Test Chi-quadro per l’eterogeneità = 4,64; df = 1; p = 0,031. Test per l’effetto globale z = 1,12; p = 0,3

1.517/27.089 2.002/29.220 0,72 (0,60-0,85)Totale (IC 95%) 1000,0

Test Chi-quadro per l’eterogeneità = 48,50; df = 10; p = 0,00001. Test per l’effetto globale z = -3,74; p = 0,0002

Controlli migliori-2 5

Mancia G et al. J Hypertens 2007; 25:1105-1187.

Nuove linee guida europee: quale farmaco preferire

Danno d’organo subclinico

Terapia

LVH ACE inibitori, calcio antagonisti, sartani

Aterosclerosi asintomatica

Calcio antagonisti, ACE inibitori

Microalbuminuria ACE inibitori, sartaniDisfunzione renale ACE inibitori, sartani

LVH=left ventricular hypertrophyESRD=end-stage renal diseasePAD=peripheral arterial diseaseISH=isolated systolic hypertension

Mancia G et al. J Hypertens 2007; 25:1105-1187.

Nuove linee guida europee: quale farmaco preferire

Evento clinico TerapiaPregresso stroke Qualsiasi ipotensivo

Pregresso IMA Beta bloccanti, ACE inibitori, sartani

Angina pectoris Beta bloccanti, calcio antagonisti

Scompenso Diuretici, beta bloccanti, ACE inibitori, sartani, antialdosteronici

Mancia G et al. J Hypertens 2007; 25:1105-1187.

Nuove linee guida europee: quale farmaco preferire

Evento clinico TerapiaFibrillazione atriale  

•Ricorrente Sartani, ACE inibitori

•Permanente Beta bloccanti, calcio antagonisti non idropiridinici

ESRD/proteinuria ACE inibitori, sartani, diuretici dell’ansa,

Arteriopatia periferica

Calcio antagonisti

ESRD=end-stage renal disease

Mancia G et al. J Hypertens 2007; 25:1105-1187.

Nuove linee guida europee: quale farmaco preferire

Condizione TerapiaISH (anziani) Diuretici, calcio antagonisti

Sindrome metabolica

ACE inibitori, sartani, calcio antagonisti

Diabete mellito ACE inibitori, sartani

Gravidanza Calcio antagonisti, methyldopa, beta bloccanti

Razza nera Diuretici, calcio antagonistsi

ISH=isolated systolic hypertension

Rialzo pressorio dopo il risveglio mattutinoRialzo pressorio dopo il risveglio mattutino

Iperattività sistema nervoso adrenergicoIperattività sistema nervoso adrenergico

(siesta !)(siesta !)

Uncontrolled early morning blood pressure in Uncontrolled early morning blood pressure in medicated patients:medicated patients: the ACAMPA studythe ACAMPA studyRedon J Blood Press Monit 2002;7:111-116Redon J Blood Press Monit 2002;7:111-116

Insufficiente attività antiipertensiva dei farmaciInsufficiente attività antiipertensiva dei farmaci

( CRONOTERAPIA)( CRONOTERAPIA)

CRONOTERAPIA ed IPERTENSIONE(Hermida R et Al, Curr Opin Nephrol Hypert 2005; 14: 453)

Un mancato calo della PA durante le ore Un mancato calo della PA durante le ore notturne, rilevato con Holter pressorio, correla notturne, rilevato con Holter pressorio, correla con un aumentato rischio CV (stroke; IMA; con un aumentato rischio CV (stroke; IMA; mortalità) e renale (albuminuria; progressione mortalità) e renale (albuminuria; progressione verso IRC)verso IRC) I cosiddetti “non-dippers” sono il 38% tra gli I cosiddetti “non-dippers” sono il 38% tra gli ipertesi essenziali, ma la percentuale sale al ipertesi essenziali, ma la percentuale sale al 62% se il monitoraggio viene protratto per 48 ore62% se il monitoraggio viene protratto per 48 ore Il problema è ancor più importante in presenza Il problema è ancor più importante in presenza di diabete e IRCdi diabete e IRC

CRONOTERAPIA CRONOTERAPIA ed IPERTENSIONEed IPERTENSIONE

ACE-I: al momento di coricarsi (HOPE)

ARB: al momento di coricarsi

CCB: indifferente

Diuretici: indifferente

-bloccanti: indifferente

-bloccanti: al mattino presto (ore 6)

Bloccanti dei recettori di tipo 1

dell’angiotensina II:

quali sono le differenze che contano.

Bloccanti dei recettori di tipo 1

dell’angiotensina II:

quali sono le differenze che contano.

Ricordiamo che la Ricordiamo che la biodisponibilitàbiodisponibilità rappresenta quanto farmaco è disponibile per l’azione rappresenta quanto farmaco è disponibile per l’azione

Emivita plasmatica degli AT-1 antagonisti . Somministrando un farmaco a intervalli di una emivita si ottengono minime oscillazione della concentrazione ematica intorno a quella terapeutica (steady-state)

Emivita plasmatica degli AT-1 antagonisti . Somministrando un farmaco a intervalli di una emivita si ottengono minime oscillazione della concentrazione ematica intorno a quella terapeutica (steady-state)

Eprosartan

Losartan

Valsartan

Candesartan

Olmesartan

Irbesartan

Telmisartan

0

Burnier, Brunner. Lancet 2000; 355: 637-645Burnier, Brunner. Lancet 2000; 355: 637-645Brunner. J Hum Hypertens 2002; 16 (Suppl 2): S13-S16Brunner. J Hum Hypertens 2002; 16 (Suppl 2): S13-S16

Burnier, Brunner. Lancet 2000; 355: 637-645Burnier, Brunner. Lancet 2000; 355: 637-645Brunner. J Hum Hypertens 2002; 16 (Suppl 2): S13-S16Brunner. J Hum Hypertens 2002; 16 (Suppl 2): S13-S16

6 12 18 24

Emivita plasmatica (ore)

Telmisartan vs. losartan: efficacia nelle ultime 6 oreTelmisartan vs. losartan: efficacia nelle ultime 6 ore

0

-2

-4

-6

-8

-10

PAS

Smith et al. Blood Press Monit 2003; 8: 111-117Smith et al. Blood Press Monit 2003; 8: 111-117Smith et al. Blood Press Monit 2003; 8: 111-117Smith et al. Blood Press Monit 2003; 8: 111-117

PAD

Analisi di due studi di titolazione-rispostaAnalisi di due studi di titolazione-risposta

Va

riazi

on

e d

al b

asa

le (

mm

Hg

)

Losartan 50-100 mg

Telmisartan 40-80 mg

*

* *p≤ 0,01 vs Losartan

Telmisartan vs. valsartan 160: efficacia nelle ultime 6 oreTelmisartan vs. valsartan 160: efficacia nelle ultime 6 ore

White WB et al. AJH, 17: 347-353, 2004White WB et al. AJH, 17: 347-353, 2004White WB et al. AJH, 17: 347-353, 2004White WB et al. AJH, 17: 347-353, 2004

8 settimane di terapia8 settimane di terapia

-6

-8

-10

-12

-14

-16

Ore dopo l’ultima somministrazione

mm

Hg

16 20 24

PASp = 0,02 nelle ultime 6 ore

0

-2

-4

-6

-8

-10

-12

Ore dopo l’ultima somministrazione16 20 24

PADp = 0,01 nelle ultime 6 ore

Telmisartan 80 mg

Valsartan 160 mg

Telmisartan vs. perindopril: ultime 8 oreTelmisartan vs. perindopril: ultime 8 ore

100

95

90

85

80 8

Nalbantgil et al. Int J Clin Pract 2004; 58: 50-54Nalbantgil et al. Int J Clin Pract 2004; 58: 50-54Nalbantgil et al. Int J Clin Pract 2004; 58: 50-54Nalbantgil et al. Int J Clin Pract 2004; 58: 50-54

Pre-trattamentoPre-trattamento

PA

D (

mm

Hg

)

Telmisartan 80 mg

Perindopril 4 mg

p < 0,05 media 24-h telmisartan vs. perindopril

10 12 14 16 18 20 22 24 2 4 6 8

Ore del giorno

Post-trattamentoPost-trattamento

p ≤ 0,05 telmisartan vs. perindopril

Riduzioni della PAD: telmisartan 80 mg vs. ramipril 10 mgRiduzioni della PAD: telmisartan 80 mg vs. ramipril 10 mg

0

-2

-4

-6

-8

-10

-12

-14

2

Williams et al. J Hypertension 2006; 24: 193-200Williams et al. J Hypertension 2006; 24: 193-200Williams et al. J Hypertension 2006; 24: 193-200Williams et al. J Hypertension 2006; 24: 193-200

Va

riazi

on

i da

l ba

sale

(m

mH

g)

Telmisartan 80 mg

Ramipril 10 mg

4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Ore dopo la dose

p < 0,001 telmisartan 80 vs. ramipril 10 mg Valori medi 24 h, mattino, diurni e notturni

Telmisartan vs. amlodipinaTelmisartan vs. amlodipina

120

100

80

60

0 8:00

Lacourcière et al. Blood Press Monit 1998; 3: 295-302Lacourcière et al. Blood Press Monit 1998; 3: 295-302Lacourcière et al. Blood Press Monit 1998; 3: 295-302Lacourcière et al. Blood Press Monit 1998; 3: 295-302

Maggiore riduzione della PAD notturna e nelle prime ore del mattinoMaggiore riduzione della PAD notturna e nelle prime ore del mattinoMaggiore riduzione della PAD notturna e nelle prime ore del mattinoMaggiore riduzione della PAD notturna e nelle prime ore del mattino

Va

riazi

on

i de

lla P

AD

da

l ba

sale

(m

mH

g)

Placebo

Telmisartan 40-120 mg

Amlodipina 5-10 mg

Ore del giorno

p < 0,05 telmisartan vs. amlodipina

12:00 16:00 20:00 24:00 4:00 8:00

Albuminuria nel paziente diabeticoAlbuminuria nel paziente diabetico

Kulkarni RB et al. J Indian Med Assoc, 103 (3): 187-191, 2005Kulkarni RB et al. J Indian Med Assoc, 103 (3): 187-191, 2005Kulkarni RB et al. J Indian Med Assoc, 103 (3): 187-191, 2005Kulkarni RB et al. J Indian Med Assoc, 103 (3): 187-191, 2005

12 settimane di terapia12 settimane di terapia

135

130

125

120

115

110 Telmisartan 40-80 mgBasale

Esc

rezi

on

e u

rina

ria d

i alb

um

ina

(m

g/m

in)

*p<0,05 vs basale

131,8

118,3

-33%*

Capacità dei sartani di attivare il PPAR (Peroxisome Proliferator-

Activated Receptor-gamma, recettore nucleare, che potrebbe svolgere attività anti-aterogenica, target degli antidiabetici orali)

Capacità dei sartani di attivare il PPAR (Peroxisome Proliferator-

Activated Receptor-gamma, recettore nucleare, che potrebbe svolgere attività anti-aterogenica, target degli antidiabetici orali)

Benson SC et al. Hypertension 2004Benson SC et al. Hypertension 2004Benson SC et al. Hypertension 2004Benson SC et al. Hypertension 2004

16

14

12

10

8

6

4

2

0 Losartan Olmesartan Eprosartan Irbesartan Valsartan Candesartan

5 micromolare/litro

Att

iva

zio

ne

TelmisartanTelmisartan

Telmisartan è un agonista parziale del PPAR Telmisartan è un agonista parziale del PPAR

Schupp et al. Circulation 2004Schupp et al. Circulation 2004Schupp et al. Circulation 2004Schupp et al. Circulation 2004

25

20

15

10

5

0 1 10 100

µmoli/Litro

Att

ività

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fera

sica

[ind

uzi

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isp

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o a

lle c

ellu

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ntr

ollo

]

0,1

Pioglitazone

Telmisartan

Miglioramento dei parametri glucidici dopo trattamento con telmisartanMiglioramento dei parametri glucidici dopo trattamento con telmisartan

Vitale C et al. Vitale C et al. Cardiovasc Diab 2005; 4:6Cardiovasc Diab 2005; 4:6Vitale C et al. Vitale C et al. Cardiovasc Diab 2005; 4:6Cardiovasc Diab 2005; 4:6

5

0

-5

-10

-15

-20

-25

-30

Glicemia Insulinemia HOMA-IR(insulino-resistenza)

% v

aria

zio

ni v

s. b

asa

le

Losartan

Telmisartan

p < 0,05

HbA1C

p < 0,06

p < 0,05

p < 0,05

Telmisartan vs. eprosartan: effetto sui trigliceridi in pazienti con diabete di tipo 2

Telmisartan vs. eprosartan: effetto sui trigliceridi in pazienti con diabete di tipo 2

Derosa et al. Hypertens Res 2004; 27: 457-464Derosa et al. Hypertens Res 2004; 27: 457-464Derosa et al. Hypertens Res 2004; 27: 457-464Derosa et al. Hypertens Res 2004; 27: 457-464

140

120

100

80

60

40

20

0

mg

/dl

Prima

Placebo Eprosartan600 mg/die

Telmisartan40 mg/die

Dopo Prima Dopo Prima Dopo

p <0,05140

120

100

80

60

40

20

0

mg

/dl

140

120

100

80

60

40

20

0

mg

/dl

12

10

8

6

4

2

0

Effetti metabolici della sostituzionedi un altro ARB con telmisartanEffetti metabolici della sostituzionedi un altro ARB con telmisartan

Miura Y. Miura Y. Diabetes Care 2005; 28, 757-758Diabetes Care 2005; 28, 757-758Miura Y. Miura Y. Diabetes Care 2005; 28, 757-758Diabetes Care 2005; 28, 757-758

160

140

120

100

80

60

40

20

0

mg

/dl

CandesartanValsartan

Telmisartan

p < 0,05

mU

/l

160

140

120

100

80

60

40

20

0

mg

/dl

CandesartanValsartan

Telmisartan CandesartanValsartan

Telmisartan

p < 0,01n.s.

Glucosio plasmatico Insulina plasmatica Trigliceridi

Potenziale influenza di telmisartansui recettori PPAR e sull’Angiotensina IIPotenziale influenza di telmisartansui recettori PPAR e sull’Angiotensina II

Kurtz TW et al. J Hyperten 2004; 22: 2253-2261Kurtz TW et al. J Hyperten 2004; 22: 2253-2261Kurtz TW et al. J Hyperten 2004; 22: 2253-2261Kurtz TW et al. J Hyperten 2004; 22: 2253-2261

TelmisartanTelmisartan

Aterosclerosi Aterosclerosi

AT-1AT-1PPARPPAR

–+

Insulino resistenza Insulino

resistenza Dislipidemia Dislipidemia FlogosicellulareFlogosicellulare

Proliferazionecellulare

Proliferazionecellulare Ipertensione Ipertensione Stress

ossidativoStress

ossidativo

Angiotensina II

GRAZIE DELL’ATTENZIONEGRAZIE DELL’ATTENZIONE