Le neutropenie nel bambino: aspetti epidemiologici e ... · Chediak Higashi Discheratosi congenita....

OrbassanoOrbassano, 9 ottobre 2009, 9 ottobre 2009 Rete Rete EmatologicaEmatologica PiemontesePiemontese

Le Le neutropenieneutropenie nel bambino:nel bambino:

aspetti epidemiologici e diagnosticiaspetti epidemiologici e diagnostici

Emilia Parodi

Dipartimento di Scienze Pediatriche

Università degli Studi di Torino

S.C. Pediatria e Neonatologia

Ospedale Mauriziano Umberto I, Torino

Diminuzione del numero numero

assolutoassoluto di neutrofili

circolanti ad un valore

inferiore al valore minimo

normale per l'età

NeutropeniaNeutropenia: definizione: definizione

� 3-5% dei soggetti di razza Africana presenta neutrofili < 1500/mmc

� In alcune popolazioni (Arabi beduini, Ebrei Sefarditi) è normale un numero di

neutrofili < 1000/mmc

� Bambino di età inferiore ai 12 mesi: < 1000/< 1000/mmc mmc

� Bambino di età superiore ai 12 mesi: < 1500/< 1500/mmc mmc

nella razza caucasica

Shoenfeld Y (1988) Benign familial leukopenia and neutropenia inShoenfeld Y (1988) Benign familial leukopenia and neutropenia in different ethnic groups. different ethnic groups.

EEurur J J HaematolHaematol.;41:273.;41:273--77

LieveLieve NeutrofiliNeutrofili 10001000--1500/1500/mmcmmc

ModerataModerata NeutrofiliNeutrofili 500500--1000/1000/mmcmmc

SeveraSevera NeutrofiliNeutrofili <500/<500/mmcmmc

Classificazione: gravitClassificazione: gravitàà

Forme congenite isolate

Forme autoimmuni

Forme alloimmuni

In sindromi complesse

In sindromi da immunodeficienza

In compromissione midollare

Da deficit nutrizionali

Classificazione: patogenesiClassificazione: patogenesi

Classificazione: forme congenite isolateClassificazione: forme congenite isolate

Malattia molto rara: 1-2/100.000.000

� Forme recessive (S di Kostmann, gene HAX1, gene G6P3C)

� Forme dominanti (gene ELA2, GFI1)

� Casi sporadici (CSF3R)

� Neutrofili quasi sempre <200/mmc

� Può evolvere in mielodsiplasia o leucemia mieloide acuta (10%

a 20 anni)

Neutropenia Neutropenia severa congenitasevera congenita

� Infezioni gravigravi (onfaliti, celluliti, polmoniti, sepsi) e precociprecoci (nelle

prime settimane o nei primi mesi di vita)

onfaliti polmoniti sepsi

Neutropenia Neutropenia severa congenita: clinicasevera congenita: clinica

Ipoplasia mieloide con blocco allo stadio di promielocito. Assenza di forme mature come bands e neutrofili.

Neutropenia in Pediatric PracticePediatrics in Review Segel and Halterman 29: 12

Neutropenia Neutropenia severa congenita: severa congenita: agoaspirato agoaspirato midollaremidollare

� Forme dominanti (gene ELA2)

� Casi sporadici

� La neutropenia dura 1-3 giorni e il valore dei neutrofili presenta un

tipico andamento ciclico (nadir ogni 21 giorni nel 70% dei casi, ogni

14-36 giorni nel 30% dei casi)

� Tende ad attenuarsi con l’età

� Infezioni generalmente non gravi (afte e febbri non complicate)

Neutropenia Neutropenia ciclicaciclica

� Emocromo 3 volte alla settimana per 6 settimane per identificare la

neutropenia

� Ricerca di mutazione del gene ELA2

Neutropenia Neutropenia ciclica: diagnosiciclica: diagnosi

Classificazione: forme Classificazione: forme autoimmuniautoimmuni

� Neutropenia più frequente in pediatria: 1/100.000

� Autoimmunizzazione contro antigeni della membrana citoplasmatica

dei neutrofili

Neutropenia Neutropenia immune primitiva dellimmune primitiva dell’’infanziainfanzia

� Neutrofili <500/mmc in 70% dei casi, 500-1000 in 23% dei casi,

>1000 in 7% dei casi

� La neutropenia è costante, le infezioni sono spesso non gravi

� Età media alla diagnosi 8 mesi (eccezionale esordio a < 1 mese e

dopo i 4 anni)

� Risoluzione nel 90% dei casi entro due anni dall’esordio, nel 95%

dei casi entro i 4 anni di vita

Ricerca in immunofluorescenza di anticorpi contro antigeni della

membrana citoplasmatica dei neutrofili

ANTICORPI INDIRETTI

Ac antineutrofili liberi nel siero del

paziente

ANTICORPI DIRETTI

Ac adesi alla superficie dei

neutrofili

Bassa specificità

elevato numero di FP

Bassa sensibilità (74%)

elevato numero di FN

� In caso di negatività e persistenza del sospetto clinico ripetere il test fino a 4 volte

� La positività di una determinazione di anticorpi indiretti conferma la diagnosi

Neutropenia Neutropenia immune primitiva: anticorpi immune primitiva: anticorpi antineutrofiliantineutrofili

Cellularità normale o aumentata, con diminuzione delle forme segmentate

Neutropenia in Pediatric PracticePediatrics in Review Segel and Halterman 29: 12

Neutropenia Neutropenia immune primitiva: immune primitiva: agoaspirato agoaspirato midollaremidollare

� S di Evans (neutropenia + anemia e/o piastrinopenia)

Neutropenia che insorge nell’ambito di una patologia immune complessa:

� Sindrome di Felty (ARG + neutropenia+ splenomegalia)

� Lupus eritematoso sistemico

� Morbo di Graves, Hashimoto

� Sclerodermia

� Cirrosi biliare primitiva

� Celiachia

� ALPS (Sindrome autoimmune linfoproliferativa)

Neutropenia Neutropenia secondaria ad altre patologie immunisecondaria ad altre patologie immuni

� Meccanismi: soppressione midollare, reazione immune

� Causa più frequente di neutropenia in età pediatrica

� Virus più frequentemente in causa: EBV, CMV, Adenovirus, HHV6,

HSV 1 e 2, Varicella, Rubeola, Parvovirus, VRS, HAV, HCV

� Il bambino non presenta sintomi correlabili alla neutropenia (riscontro

occasionale in corso di esami di routine o di accertamenti eseguiti in

DEA in corso di infezione virale)

� Risoluzione spontanea in 4-6 settimane

Neutropenia Neutropenia secondaria ad infezione (virale)secondaria ad infezione (virale)

Neutropenia Neutropenia associata a farmaciassociata a farmaci

Analgesics and non steroidal antinfiammatory drugs

Acetaminophen, acetylsalicylic acid, aminopyrine, benoxaprofen, diclofenac, diflunisal, dipyrone, fenoprofen, indomethacin, ibuprofen, naproxen, phenylbutazone, piroxicam, sulindac, tenoxicam, tolmetin.

Antipsychotics, hypnosedatives and antidepressants

Amoxapine, chlomipramine, chlorpromazine, chlordiazepoxide, clozapine, diazepam, fluoxetine, haloperidolo, levopromazine, imipramine, indalpin, meprobamate, mianserin, olanzapine, phenothiazine, risperidone, tiapride, ziprasidone.

Antiepileptic drugs Carbamazepine, ethosuximide, phenitoin, trimethadione, valproate acid (valproate sodium).

Antithiroid drugs Carbimazole, methimazole, potassium perchlorate, potassium thiocyanate di potassio, propylthiouracil.

Cardiovascular drugs Acetylsalicylic acid, amiodarone, aprindine, bepridil, captopril, coumarins, dipyrisamole, digoxin, flurbiprofen, furosemide, hydralazine, lisinopril, methyldopa, nifedipine, phenidione, procainamide, propafenone, propranonol, quinidina, ramipril, spironlactone, thiazide diuretics, ticlopidine, vesnarinone.

Antinfective agents Abacavir, acyclovir, amodiaquine, atovaquone, cephalosporins, chloramphenicol, chloroguanine, chloroquina, ciprofloxacin, clindamyicin, dapsone, ethambutol, flucytosine, fusidic acid, gentamicin, hydroxychloroquine, isoniazid, levamizole, linezolid, macrolids, mebendazole, mepacrine, metronizadole, minocycline, nitrofurantoin, norfloxacin, novobiocin, penicillins, pyrimethamine, quinine, rifampicin, streptomycin, terbinafine, tetracycline, thioacetazone, tinidazole, cotrimoxazole, vancomycin, zidovudine.

Miscellaneous drugs Acetazolamide, acetylcysteine, allopurinol, aminoglutethimide, arsenic compoounds, benzafibrate, brompheniramine, calcium dobesilate, chlorpheniramine, cimetidine, colchicine, dapsone, deferiprone, famotidine, flutamide, gold, glucocordicoids, hydroxychloroquine, mesalazine, metapyrilene, methazolamide, metoclopramide, levodopa, olanzapine, omeprazole, oral hyoglycemic agents (glibenclamide), mercurial diuretics, penicillamine, ranitidine, riluzole, sulfasalazine, sulfonamides, tamoxifene, thenalidine, tetinoid, tripelennamine.

Classificazione: forme Classificazione: forme alloimmunialloimmuni

(+ ferro e rame)

Classificazione: altroClassificazione: altro

Neutropenia post virale

Neutropenia autoimmune

Neutropenia secondaria a farmaci

Neutropenia secondaria a patologia autoimmune11

Nell’ambito di patologia neoplastica

Forme congenite isolate

In sindromi da immunodeficienza

In sindromi complesse33

Deficit nutrizionali

Forme alloimmuni

Classificazione: frequenzaClassificazione: frequenza

Come orientarsi nella diagnosi differenziale ?

Aspetti diagnostici: come orientarsi nella diagnosi differenzialAspetti diagnostici: come orientarsi nella diagnosi differenziale? e?

Congenital and Acquired Neutropenias in pediatric age: consensus guidelines on diagnosis from the Neutropenia Committee of the Marrow Failure Syndrome Group of the AIEOP (Associazione Italiana Emato-Oncologia Pediatrica)

Fioredda F 1, Calvillo M 1, Bonanomi S 2, Coliva T 2, Tucci F3 , Faruggia P 4 , Pillon M 5, Martire B 6, Ghilardi R 7 , Ramenghi U 8, Renga D 8, Menna G 9, Barone A10 , GambineriE 3 E , Palazzi G 11 , Casazza G 12 , Lanciotti M 1, Dufour C 1.

Draft linee guida AIEOP submitted to Haematologica, settembre 2009

These guidelines were explicitly intended not as standards or fixed rules but as an instrument to support Italian Pediatrician in the decision making process of the diagnosis of patient with Congenital and Acquired Neutropenias. In this view, the present document can not guarantee a successful outcome in any case. The final choice has to be done by the patient’s physician based on individual data and diagnostic options available.

Come orientarsi nella diagnosi differenziale? Come orientarsi nella diagnosi differenziale?

Algoritmo AIEOP di diagnosi differenzialeAlgoritmo AIEOP di diagnosi differenziale

ANAMNESI ANAMNESI

-familiare

-personale

-farmacologica

-patologica prossima

ESAME OBIETTIVOESAME OBIETTIVO

-peso, altezza

-sviluppo psicomotorio

-dismorfismi specifici

-segni suggestivi di patologia neoplastica

-segni suggestivi di patologia immune

VALUTAZIONE EMOCROMOVALUTAZIONE EMOCROMO

-coinvolgimento altre serie

-entità della neutropenia

Come orientarsi nella diagnosi differenziale? Come orientarsi nella diagnosi differenziale?

-Origini etniche

-Altri casi di neutropenia in famiglia

-Consanguineità dei genitori

-Numero, tipo, sede e ricorrenza delle infezioni

-Farmaco assunto e durata del trattamento

-Infezione virale recente o in corso

AnamnesiAnamnesi

ANAMNESI ANAMNESI

-familiare

-personale

-farmacologica

-patologica prossima

- segni cutanei

- segni articolari

- sintomi gastrointestinali

- epatosplenomeglia

- adenopatie

- pallore

- petecchie ed ecchimosi

Patologia neoplastica

Patologia autoimmune

Esame obiettivoEsame obiettivo

- ridotto accrescimento

- alterazioni scheletriche

- steatorrea

- bassa statura

- chiazze caffe latte

- alterazioni della mano

Anemia di Fanconi

Sindrome di Shwachman

- albinismo

- alterazioni ungueali

- leucoplachia

Sindrome di Chediak Higashi

Discheratosi congenita

coinvolgimento altre serie

segnalazione di blasti

entità della neutropenia

LieveLieve NeutrofiliNeutrofili 10001000--1500/1500/mmcmmc

ModerataModerata NeutrofiliNeutrofili 500500--1000/1000/mmcmmc

SeveraSevera NeutrofiliNeutrofili <500/<500/mmcmmc

VALUTAZIONE EMOCROMOVALUTAZIONE EMOCROMO

Esame Esame emocromocitometricoemocromocitometrico

Quali bambini inviare al centro di riferimento ?

Aspetti diagnosticiAspetti diagnostici

Neutropenia autoimmune primitiva

Neutropenia secondaria a patologia autoimmune

Forme congenite isolate severe

Sindromi da immunodeficienza

Sindromi complesse

Forme alloimmuni

Invio al centro specialistico di riferimento

Se anamnesi, esame obiettivo, esame emocromocitometrico depongono per:

Aspetti diagnostici: quali bambini inviare al centro di riferimeAspetti diagnostici: quali bambini inviare al centro di riferimento?nto?

Neutropenia autoimmune primitiva

Forme alloimmuni

Bambino generalmente “sano”, assenza di sintomi suggestivi di patologia specifica, che ha eseguito emocromo occasionalmente o in corso di episodio febbrile

Neutropenia secondaria a patologia autoimmune

Forme congenite isolate severe

Sindromi da immunodeficienza

Sindromi complesse

Invio al centro specialistico di riferimento

1) A che distanza di tempo ripetere l’emocromo?

2) In caso di conferma di neutropenia, quali esami eseguire per la diagnosi differenziale?

3) Come proseguire nel follow up?

Bambino generalmente “sano”, senza di sintomi suggestivi di patologia specifica, che ha eseguito emocromo occasionalmente o in corso di episodio febbrile

Aspetti diagnostici: quando ripetere Aspetti diagnostici: quando ripetere ll’’emocromoemocromo??

1000-1500 neutrofili

Controllo dopo 4 settimane

Esami I livello

Neutrofili > 1500

3 conferme

Quando ripetere Quando ripetere ll’’emocromoemocromo? ? NeutropeniaNeutropenia lievelieve

If initial ANC is 1.0-1.5 x 109/L (Mild Neutropenia), the count has to be re-checked after 4 weeks(7). If the second count is between 1.0 and 1.5 x109/L further ANCs are required and first level investigations (Table 5) can be performed. If the second ANC is > 1.5 x 109/L then this value has to be confirmed on two further occasionsbefore letting the patient out of the algorithm. (EO, 8.3, C).The C level of consensus was generated by the opinion of some expert who considered this procedure too tighttoo tight..

If initial ANC is 0.5-1.0 x 109/L (Moderate Neutropenia) three further counts at least seven days apart within three monthsare recommended (8,9,10) and if initial values are confirmed first level investigations (Table 5) need to be carried out. EO, 8.3, D. The low level of consensus was due the fact that not all experts considered this level of neutropenia worthy of investigating that promptly.

500-1000 neutrofili

3 determinazioni a distanza di almeno 7 giorniin 3 mesi

Esami I livello

500-1000 neutrofili

Quando ripetere Quando ripetere ll’’emocromoemocromo? ? NeutropeniaNeutropenia moderatamoderata

If initial ANC is <0.5 x 109/L (Severe Neutropenia)the panel unanimously agreed on the need to re-confirm this value in only 2 further counts at least seven days apart within three months before proceeding to first level investigations (EO, 9, A).

2 determinazioni a distanza di almeno 7 giorniin 3 mesi

Esami I livello

<500 neutrofili

< 500 neutrofili

Quando ripetere Quando ripetere ll’’emocromoemocromo? ? NeutropeniaNeutropenia severasevera

4 - 6 settimane

Esami I livello

500 -1000 neutrofili<500 neutrofili

6settimane

1 - 2 settimane

< 500 500 - 1500 > 1500

4 - 6 settimane

> 1500

< 1500

Esami I livello

< 500 500 - 1500 > 1500

4 - 6 settimane

> 1500

< 1500

Esami I livello

< 1000 1000 - 1500 > 1500

4 - 6 settimane

> 1500

< 1500

lievemediagrave

Quando ripetere Quando ripetere ll’’emocromoemocromo? Proposta di algoritmo? Proposta di algoritmo

Quali esami di I livello per la diagnosi differenziale?Quali esami di I livello per la diagnosi differenziale?

� Funzionalità epatica e renale

� PCR

� Elettroliti sierici e EGA

� Dosaggio immunoglobuline

� Test di Coombs diretto ed indiretto

� Ricerca anticorpi antineutrofili indiretti (4 determinazioni)

� Ricerche virali

� ANA, anti DNA

Quali esami di I livello per la diagnosi differenziale?Quali esami di I livello per la diagnosi differenziale?

Come proseguire nel Come proseguire nel follow follow up?up?

� Esame emocromocitometrico ogni 4 mesi non necessario ad ogni episodio

febbrile

� Ricerca anticorpi antineutrofili 4 determinazioni STOP se 1 det ac INDIRETTI POS

Bambino generalmente “sano”, senza sintomi suggestivi di patologia specifica, che ha verosimilmente una neutropenia di tipo immune/idiopatica

� Esami autoimmunità 1 volta/anno

(VES, PCR, urine, ANA, anti-DNA, APA, LAC, EMA, anti TG, ft4, TSH, anti TG, anti TPO)

� Agoaspirato midollare se non si risolve in 24 mesi 1 volta nel corso del follow up ?

Come proseguire nel Come proseguire nel followfollow up?up?

Grazie per l’attenzione

Le neutropenie nel bambino: aspetti epidemiologici e ... · Chediak Higashi Discheratosi congenita....

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