Post on 02-May-2015
Le metastasi
Prof.ssa Malaguarnera
• Descrizione del processo metastatico
• meccanismi molecolari coinvolti nel processo metastatico
• Prospettive future
Descrizione del processo metastatico
• E’ il processo attraverso il quale si formano tumori secondari, in un nuovo sito, lontano dalla neoplasia originale.
2. Crescita di cellule neoplastiche
La Cascata metastatica1.Trasformazione iniziale
3. Distacco di cellule neoplastiche dal tumore primitivo
4. Invasione locale della matrice extracellulare da parte delle cellule tumorali
5. Intravasazione delle cellule tumorali nei linfatici e nei vasi sanguigni
6. Sopravvivenza della cellula tumorale in circolo e inibizione dell’attacco immunitario
7. Adesione 8. Extravasazione
9. Neovascolarizzazione ed angiogenesi
10. Sopravvivenza e proliferazione nel parenchima dell’organo
Espansione clonale, crescita,diversificazione
cellula trasformata
Tumore primario
Membrana basale
Matriceextracellulare
Tumore metastatico
Membrana basale
Piastrine
Venule
Linfocita
Subclone metastatico
Adesione e invasionedella membrana basale
Passaggio attraverso la matriceextracellulare
Intravasazione
Interazioni con i linfociti
Embolo di cellule tumorali
Adesione alla membrana basale
Extravasazione
depositometastatico
La conseguenza finale della progressione tumorale è la generazione di cellule con competenza metastatica
Cellula metastatica
Cellula Tumorale
1. Cellula somatica normale
2.Espansione clonale con mutazione iniziale
4.Ulteriore espansione di un subclone con mutazione addizionle
3. Espansione di un subclone A con una nuova mutazione + la mutazione iniziale
Alterazioni molecolari nelle metastasi
Molecole di adesione
Fattori di crescita
Azione enzimatica
HLA
AlterazioneGenica
Componenti matrice extracellulare
Motilitàcellulare
AlterazioniGeniche
Cellula tumorale
Competenzametastatica
Perdita di funzione di uno o più geni oncosoppressori
Abnorme espressione di uno o più oncogeni
Traslocazione:Un gene si trova in un nuovo
locus, sotto un nuovo controllo
Amplificazione genica:Copie multiple di un gene
Mutazionepuntiforme
Proteina in eccesso Proteina in eccesso Proteina iperattiva
NuovoPromoter
gene
Oncogene Type of cancer Activation mechanism
D1 Bladder, breast, esophageal, liver, and lung carcinomas
Amplification
erbB-1
erbB-2
Breast, bladder, oesophagus carcinomas, melanomas
Breast , stomach and ovarian carcinomas
Amplification
Amplification
c-myc Breast and lung carcinomas Amplification
L-myc Lung carcinoma Amplification
N-myc Neuroblastoma, lung carcinoma
Amplification
K- ras
Bcl-2
Colon, lung, pancreatic, and thyroid carcinomasBreast cancer carcinoma
Point mutation
Amplification
Meccanismi molecolari delle metastasi:
AngiogenesiFattori di crescita
VEGF
FGFb
EGF
TGF-alfa
TNF
RAS
Angiogenina
AngiostatinaTrombospondina
AP-1
I promoters diMetalloproteasi
hanno siti di legame per
AP-1
MAPK
p53 nella progressione Metastatica
La Trombospondina é Positivamente regolata
da p53
geni antimetastatici
• Nm23 è ridotto in neoplasie ad elevato potenziale metastatico
• Bassi livelli di nm23 = Bassa sopravvivenza
• KISS-1 (metastin): riduce il # di metastasi polmonari
• E’ presente ad elevate quantità nella placenta
Distacco di cellule neoplastiche dal tumore primitivo
Motilità cellulare
Molecole di adesione
Motilità cellulare
Integrine:Vitronectinea2b1Integrina
Caderine:E-caderina
SelectineP-selectina
Superfamiglia delle Ig:N-CAM
CD44
Proteolisi della matrice extracellulare ed invasione
Azione degli enzimi
Metalloproteasi(matrixine)
Collagenasi IVStromelisine
Collagenasi tipo I-III-X
Attivatori del Plasminogeno:
t–PAu-PA
Catepsine:Catepsina D
HER2/neu
EGF, TGF-a, PDGF
PAI
TIMPs
Metalloproteinasi della Matrice (MMP):se ne conoscono 25
Alcuni prodotti della loro attività possono sopprimere la crescita (angiostatina; endostatina) inibiscono l’attività protesica
Fattori coinvolti nella motilitàcellulare
Citochine
Scatter Factor (SF)
Autocrine motility Factor(AMF)
Principali modalità di metastatizzazione
Via Ematica
CarcinomiVia Linfatica
Sarcomi
La disseminazione per via ematica è caratteristica di molti sarcomi, di qualche Carcinoma (renale, prostatico, tiroideo ed epatico), del corioepitelioma e di tumori che insorgono in distretti privi di vasi linfatici. Per la crescita metastatica è fondamentale il contributo della rete vascolare formata da neoangiogenesi che circonda il tessuto neoplastico e si spinge al suo interno
La disseminazione per via ematica
Angiogenesi
La formazione di nuovi vasi comporta l’attivazione di un processo proliferativo e differenziativo nelle cellule endoteliali dei capillari dell’ospite, dai quali originano gettoni cellulari solidi che successivamente si canalizzano e si strutturano in formazioni vasali più o meno regolari.
Per questo processo è necessario che una sottopopolazione delle cellule neoplastiche del tumore primitivo assuma il fenotipo angiogenico, per attivare la secrezione di uno o più fattori positivi, oppure mobilizzarli dalla matrice extracellulare o reclutare cellule dell’ospite
I macrofagi , che producono proprie proteine angiogeniche: il basic fibroblast growth factor (bFGF) il vascular endotelial growth factor (VEGF).
Disseminazione per via linfatica
Caratteristica dei carcinomi, molti dei quali sintetizzano e secernono fattori, come il VEGF-C e il VEGF-D, che promuovono la formazione di nuovi apillari(linfangiogenesi), o incrementano il diametro di quelli esistenti, interagendo con specifici recettori (VEGF-R3).
Le cellule neoplastiche penetrano nei vasi linfatici ove assumono un aspetto:• a cordoni solidi (permeazione) • aggregati cellulari (embolizzazione).La diffusione sotto forma di emboli è la principale modalità di disseminazione dei tumori primari nei linfonodi regionali e lungo le altre stazioni linfatiche.
Una volta che le cellule neoplastiche siano giunte nei linfonodi regionali possono verificarsi varie evenienze:• proliferano e sostituiscono le cellule linfoidi locali; il flusso della
linfa efferente viene quindi circuitato o convogliato all’indietro trascinando con sé le cellule neoplastiche nate nel linfonodo, cellule che si vanno a depositare in stazioni linfatiche situate più a valle (il linfonodo regionale si comporta in pratica da sorgente di ulteriori metastasi, le metastasi secondarie);
• le cellule neoplastiche muoiono in loco, o in seguito a qualche deficienza metabolica o per azione degli elementi immunocompetenti presenti nel linfonodo;
• le cellule neoplastiche sopravvivono nel linfonodo, ma in uno stato di latenza, e non generano metastasi secondarie.
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Sistema venoso vertebrale Sistema di Batson
Principali modalità di metastatizzazione
Disseminazione per contiguità
La disseminazione per contiguità o per cavità:• carcinomi dello stomaco, del colon e dell’ovaio
possono metastatizzare in cavità peritoneale;
• carcinomi della mammella, del polmone e dell’esofago diffondono nella cavità pleurica e/o pericardica;
• tumori del plesso corioideo, gli ependimomi, i pinealomi e i medulloblastomi possono diffondere lungo la cavità cerebro-spinale, anche se la formazione di metastasi al di fuori del sistema nervoso centrale è di eccezionale riscontro
Conclusioni
• I tumori maligni sono eterogenei
• Dalle sedi tumorali si selezionano subcloni forniti di maggiore competenza metastatica con instabilità genica che si incrementa progressivamente
• L’attivazione di protoncogeni e l’inattivazione degli oncosoppressori appare correlabile anche con il fenomeno della progressione dal fenotipo tumorale al fenotipo metastatico
• La composizione cellulare di un tumore non è statica ma dinamica per il subentrare di processi come: alterazioni dell’adesività, grado di immunogenicità, produzione di enzimi proteolotici, capacità migratoria
Conclusioni
• Le alterazioni molecolari rendono le cellule metastatiche, altamente specializzate, capaci di completare ogni fase della diffusione
• Le alterazioni geniche conferiscono alle cellule metastatiche un selettivo vantaggio di crescita
Quadri di disseminazione metastatica
Organi più metastatizzati
• Fegato• Polmoni• Ossa• Midollo• Linfonodi• Ghiandole surrenali
• Organi raramente metastatizzati• Muscolo scheletrico• Cuore• Milza