Francesco LaiTecnologia, Legislazione Farmaceutica 1 con Laboratorio

Dipartimento di Scienze della Vita e dell’AmbienteUniversità degli Studi di Cagliari

modulo di Tecnologia Farmaceutica

Le Capsule Molli(Softgel)

Capsule molli (softgel)

Definizione

«Le capsule molli hanno involucri più spessi di quelli delle capsule dure.Gli involucri sono costituiti da un’unica parte e hanno diverse forme».

Produzione:

«sono generalmente formate, riempite, saldate in un'unica operazione, ma peruso estemporaneo l'involucro può essere preformato. Il materiale dell'involucropuò contenere un principio attivo. Sostanze liquide possono essere introdottedirettamente; i solidi sono generalmente disciolti o dispersi in un veicolo adatto adare una soluzione o una dispersione di consistenza pastosa».

Capsule molli (softgel)

Capsule molli (softgel)

Capsule molli (softgel)

Capsule molli (softgel)

Quantità (parti p/p)

GelatinaGelatina 1

Acqua 1

Plastificante 0,4-0,6 Glicerolo, sorbitolo

Conservante q.b. Parabeni

Coloranti q.b.

Opacizzanti q.b. Titanio biossido, lacche colorate

Aromatizzanti q.b. Etilvanillina, oli essenziali ecc.

Formulazione involucro :

Capsule molli (softgel)

SOSPENSIONI DEFINIZIONE (USP XXVII)

Preparazioni liquide formate da particelle solide disperse in una fase liquida in cui non sono solubili.

Sospensione

polvere

0,1 -100 μm

H2O

Capsule molli (softgel)

• Sistemi di rilascio auto-emulsionanti

(Self-Emulsifying Drug Delivery Systems, SEDDS)

DEFINIZIONE EMULSIONI

Sistemi bifasici formati da due liquidi immiscibili tra loro. Uno dei due liquidi forma la fase dispersa o interna dell’emulsione, l’altro forma la fase disperdente o esterna o continua dell’emulsione.

H2OSoluzione del p.a. in olio Emulsione

veicolo

Liquidi Liquidi semplici

Miscele di liquidi

Soluzioni

Sospensioni

Liquidi idromiscibili

(PEG 400-PEG 600)

Liquidi lipofili

(oli vegetali e

minerali, trigliceridi)

Semisolidi

Solidi

Capsule molli (softgel) contenuto

Metodo a goccia

perle

3-4°C

• 1943 Mabbs poi Lambo

• 30.000 perle/ora

Soluzione o dispersione del

principio attivo

Soluzione calda

di gelatina

Produzione perle

perle

Produzione di capsule molli

Metodo Scherer

Produzione di capsule molli

Metodo Scherer (1933)

Produzione di capsule molli

Metodo Scherer

Produzione di capsule molli

Metodo Scherer

Produzione di capsule molli

Metodo Scherer

Vantaggi capsule molli

Vantaggi capsule molli

migliore biodisponibilità del farmaco

• Emulsioni

• Sistemi di rilascio auto-emulsionanti

(Self-Emulsifying Drug Delivery Systems,

SEDDS)

Svantaggi

• Poche aziende produttrici

• La produzione di capsule molli non è economica in confronto alle

compresse

• Non possono contenere veicoli acquosi (l’acqua consentita è al max

5%).

• I farmaci con coefficiente di ripartizione intermedio potrebbero

migrare dalla fase oleosa al guscio di gelatina.

Capsule a rilascio modificato

sono capsule rigide o molli in cui i contenuti o l'involucro o entrambicontengono eccipienti speciali oppure sono preparate conprocedimento particolare che modifichi la velocità , il sito o il tempo alquale vengono rilasciati il o i principi attivi.

Le capsule a rilascio modificato includono le capsule a rilascioprolungato e le capsule a rilascio ritardato

Capsule a rilascio modificato

Capsule gastroresistenti

sono capsule a rilascio ritardato preparate in modo da resistere al fluido

gastrico ed a rilasciare il o i loro principi attivi nel fluido intestinale.

Usualmente preparate riempiendo le capsule con granulati o con

particelle provviste di un rivestimento gastro-resistente o ricoprendo le

capsule rigide o molli con un rivestimento gastroresistente (capsule

enteriche).

• Uniformità di massa (2.9.5)

…. Se per tutti i principi attivi è prescritto il saggio per l'uniformità di contenuto, ilsaggio per l'uniformità di massa non è richiesto.

• Uniformità di contenuto (2.9.6)

Se non diversamente prescritto o giustificato e autorizzato, le forme monodose con

un contenuto in principio attivo inferiore a 2 mg o inferiore al 2 per cento della

massa totale soddisfano al saggio A per l’uniformità di contenuto per le preparazioni

a dose unica. […]

• quando la massa media è uguale o inferiore a 40 mg non si applica il saggio per

l’uniformità di massa, ma il saggio per l’uniformità di contenuto delle forme

farmaceutiche a dose unica (2.9.6).

Saggi f.f. solide a dose unica (FU XII)

PA < 2mg o 2% Uniformità di contenuto

PA > 2mg o 2% Uniformità di massa

Pesare singolarmente 20 unità prelevate

a caso da uno stesso lotto o, per le

preparazioni a dose unica allestite in

confezione singola, i contenuti di venti

unità e determinare la massa media. Non

più di due di tali masse individuali

possono presentare uno scarto, rispetto

alla media, superiore alla percentuale

riportata nella Tabella 2.9.5.-1 e nessuna

unità può presentare uno scarto maggiore

del doppio di tale percentuale.

Uniformità di massa delle forme farmaceutiche a

dose unica (2.9.5. FU XII)

Deviazione %

k

30

Si pesano singolarmente 20 unità prelevate a caso da uno stesso lotto e si

calcola il peso medio m in base ai pesi singoli xi, mediante la formula:

mxi

=20

Si calcolano i limiti L1 e L2 mediante il coefficiente k indicato nella tabella

F.U. del saggio, attraverso le formule seguenti:

L mkm

1 100= L m

km2

2100

=

Non più di 2 unità del campione in esame possono avere un peso esterno a L1,

nessuna un peso esterno a L2.

Per le preparazioni galeniche k = 10 (NBP)

Forme farmaceutiche a dose unica (compresse, capsule, polveri, granulati, supposte)

Uniformità di massa delle forme farmaceutiche a

dose unica (2.9.5. FU XII)

Uniformità di massa delle forme farmaceutiche a

dose unica (2.9.5. FU XII)

FU XII: SAGGI

Uniformità di contenuto (2.9.6)

Se non è diversamente prescritto o giustificato eautorizzato, le capsule con un contenuto in principio attivoinferiore a 2 mg o inferiore al 2 per cento della massa totalesoddisfano al saggio B per l'uniformità di contenuto dipreparazioni a dose unica. Se la preparazione ha più di unprincipio attivo, la specifica si applica solo a quei principiche corrispondono alle condizioni sopracitate.

Uniformità di contenuto delle forme farmaceutiche

a dose unica (2.9.6. FU XII)

Il saggio si basa sulla determinazione dei contenuti individuali di principio attivo in un numero di unità a dose unica, per verificare se sono compresi entro i limiti stabiliti in rapporto al contenuto medio del campione. […]

Metodo. Prelevare a caso 10 unità di dosaggio e determinare, con un metodo analitico idoneo, i contenuti individuali in principio attivo in ciascuna di esse.Applicare i criteri di valutazione dei saggi A, B o C come specificato nella monografia per la forma farmaceutica considerata.

Uniformità di contenuto delle forme farmaceutiche

a dose unica (2.9.6. FU XII)

SAGGIO BCapsule, polveri non destinate all’uso parenterale, granulati, supposte e ovuli. La

preparazione soddisfa al saggio se non più di un contenuto individuale e' fuori dei limiti

compresi tra l’85 per cento e il 115 per cento del contenuto medio e nessuno e' fuori dei

limiti compresi tra il 75 per cento e il 125 per cento del contenuto medio.

Se due o tre contenuti individuali sono fuori dei limiti compresi tra l’85 per cento e il 115 per

cento, ma sono compresi entro i limiti tra il 75 per cento e il 125 per cento, determinare i

contenuti individuali su altre venti unità di dosaggio, prelevate a caso. La preparazione

soddisfa al saggio se non piu' di tre contenuti individuali, delle trenta unità , sono fuori dei

limiti compresi tra l’85 per cento e il 115 per cento del contenuto medio e nessuno è fuori dei

limiti compresi tra il 75 per cento e il 125 per cento del contenuto medio.

L1 → 85% titolo medio in p.a. 115%

L2 → 75% titolo medio in p.a. 125 %

Uniformità di contenuto - SAGGIO B

titolo medio in p.a.85% 115%

XX XX XX X X X XSaggio superato

titolo medio in p.a.85% 115%

XX XX XX X X X X

Saggio superato

10 capsule (X) prese a caso

XX XX X XX X X X

titolo medio in p.a.85% 115% 125 %

125 %

75%

75%

Saggio non superato

XX XX XX X X XX

titolo medio in p.a.85% 115% 125 %75%

Uniformità di contenuto - SAGGIO B

Se due o tre contenuti individuali sono fuori dei limiti compresi tra l’85 per cento

e il 115 per cento, ma sono compresi entro i limiti tra il 75 per cento e il 125 per

cento, determinare i contenuti individuali su altre venti unità di dosaggio

titolo medio in p.a.85% 115% 125 %75%

XX XX XX X X X X XXX X XX X XX X XX X XXX X X XX

Saggio superato

titolo medio in p.a.85% 115% 125 %75%

XX XX XX X X X X XXX X XX XX X X XX X XXX X X XXSaggio non superato

titolo medio in p.a.85% 115% 125 %75%

XX X XXXX X X X XXX X XX XX X X XX X XXXX X XXSaggio non superato

Uniformità di contenuto - SAGGIO B

Saggio di disaggregazione di compresse e

capsule (2.9.1. FU XII)

Disaggregazione.

Utilizzare come liquido acqua R. Se giustificato ed autorizzato, può

essere usato come mezzo liquido acido cloridrico 0,1 M oppure succo

gastrico artificiale R. Se le capsule galleggiano sulla superficie

dell'acqua, si può aggiungere un disco. Se non diversamente

giustificato e autorizzato, azionare l'apparecchio per 30 min ed

esaminare lo stato delle capsule.

Saggio di disaggregazione di compresse e

capsule(2.9.1. FU XII)

Determinazione

• Deve essere fatta su 6 unità

• Opportuno liquido (acqua o HCl 0.1M, succo gastrico artificiale R, tampone

fosfato, ecc.)

• DISAGGREGAZIONE DELLE COMPRESSE E DELLE CAPSULE

SAGGIO A - COMPRESSE E CAPSULE DI DIMENSIONE NORMALE (dimensioni non superiori a 18 mm di lunghezza)

SAGGIO B - COMPRESSE E CAPSULE GRANDI

• DISAGGREGAZIONE DELLE SUPPOSTE E DEGLI OVULI

Se 1 o 2 unità non superano il saggio si ripete la prova su altre 12

unità. Delle 18 unità solo 2 possono superare il tempo massimo.

SAGGI Capsule gastroresistenti

Disaggregazione

Utilizzare come liquido acido cloridrico 0,1 M e azionare l'apparecchio per 2 h... Esaminare lo stato delle capsule. Il tempo di resistenza al mezzo acido variasecondo la formulazione delle capsule in esame. Normalmente è di 2-3 h ma,anche con deviazioni autorizzate, non può essere inferiore ad 1 h. Nessunacapsula mostra segni di disaggregazione o di rottura che permettanofuoriuscita dei contenuti. Sostituire l'acido con tampone fosfato soluzione a pH6,8 R. …… Aggiungere un disco in ogni tubo, azionare l'apparecchio per 60min ed esaminare lo stato delle capsule. ….. Soddisfano al saggio se tutte e seisono disaggregate.

Questo saggio dà la misura dell’effettiva velocità di dissoluzione del p.a. nei liquidi

gastrointestinali e di conseguenza la sua concentrazione che ne determina la

rapidità, intensità e durata della risposta terapeutica

Apparecchi

Saggio di dissoluzione per le forme farmaceutiche

solide (2.9.3. FU XII)

Forme a rilascio convenzionale

Se non diversamente indicato, i requisiti del

saggio sono soddisfatti se le quantità di

sostanza attiva passata in soluzione sono

conformi ai criteri di accettazione riportati nella

Tabella 2.9.3.-1. Proseguire il saggio fino al

terzo livello, a meno che si ottengano risultati

conformi ai livelli S1 o S2. La grandezza Q e'

la quantità specificata di sostanza attiva

disciolta, espressa come percentuale del

contenuto indicato in etichetta; le percentuali (5

per cento, 15 per cento, 25 per cento) riportate

in tabella sono, ugualmente, percentuali riferite

al contenuto indicato in etichetta, cosicché

questi valori sono espressi negli stessi termini

di Q.

Saggio di dissoluzione per le forme farmaceutiche

solide (2.9.3. FU XII)

Generalmente per f.f. uso orale a

rilascio immediato Q=75 dopo 45 min

Saggio di dissoluzione per le forme farmaceutiche

solide (2.9.3. FU XII)

Saggio di dissoluzione per le forme farmaceutiche

solide (2.9.3. FU XII)

Ogni capsula contiene:

• Principio attivo: ibuprofene 400 mg

• Eccipienti: Macrogol 600, potassio idrossido, gelatina, sorbitolo

liquido parzialmente disidratato, acqua depurata, Ponceau 4R

(E124), lecitina, olio di cocco frazionato.

Capsule molli (softgel)

Capsule molli (softgel)