Le Basi Molecolari del Cancro

1-Azione non letale- sviluppo di mutazioni conduce al cancro

Fattori endogeni (spontanee) ed esogeni ( ambientali).

2-Il tumore, quasi sempre, è dovuto ad una espansione monoclonale il GDP-6P enzimi polimorfici nella donna.

3- 4 Classi di geni sono coinvolti: •!Protoncogeni promotori della crescita

•!Oncosoppressori •!Geni che regolano l’apoptosi (85% linfomi ass. a traslocazioni

di Bcl-2= sempre espresso)

•!Geni coinvolti nel riparo

4- I geni del riparo influenzano l’azione degli altri geni

5- Carcinogenesi è un processo a più stadi

(cancerogenesi del tumore del fegato)

VIRUS ONCOGENI A DNA

Le cause dei tumori

•!Chimiche •!Fisiche

•!Biologiche: Virus a DNA e a RNA

80%

20%

Antigeni propri variabili

Stesso Antigene anche

in ospiti diversi Vaccinazione possibile

VIRUS ONCOGENI A DNA

VIRUS ONCOGENI A DNA

Cenni storici sull’oncogenesi virale

•! 1850 -Teoria della cancerogenesi batterica

•! 1900 -Teoria abbandonata, perchè il cancro non è malattia contagiosa

•! 1911- Peyton Rous. Tramite filtrati trasmette tumore solido ai polli

•! 1933- I conigli “cornuti” di Shope: primo caso di tumore di mammifero

•! 1936- Il fattore di Bittner ed il “baliatico” es. multifattoriale del cancro

1.! Presenza virus

2.! Predisposizione ereditaria

3.! Definito ambiente ormonale

•! 1962- H.Temin Wisconsin Univ- Trascrittasi inversa.

VIRUS ONCOGENI A DNA

Tumor Viruses

Virus

Cellula

Integrazione (frequente)

Transformazione

Ciclo di latenza

Proteine specifiche del virus sono espresse (funzioni iniziali) –

Le proteine strutturali non sono espresse –nessun virus maturo

•!Il cambio delle proprieta della callula ospite:Trasformazione

•!La latenza può terminare-inizia il ciclo replicativo completo

Nelle cellule non permissive

VIRUS ONCOGENI A DNA

DNA genome

mRNA

protein

virus

Oppure la trasformazione

in questo caso solo le funzioni iniziali sono espresse

RNA polimerase II

dell’ospite

Enzimi dell’ospite

Nelle cellule permissive (ciclo litico)

VIRUS ONCOGENI A DNA

Trasformazione virale-Definizione

I cambi nelle funzioni biologiche della cellula che

risultano dalla

REGOLAZIONE

del metabolismo cellulare indotto dai geni virali e che

finisce per conferire, nelle cellule infette, certe

proprietà caratteristiche di una

NEOPLASIA

TRASFORMAZIONE

VIRUS ONCOGENI A DNA

Trasformazione –eventi successivi:

•! Perdita del controllo della crescita

•! Ridotta adesione

•! Motilità

•! Invasione

•! Abilità a formare tumori- interferenza con la

replicazione ed altre funzioni fenotipiche

•! Presenza di aberrazioni cromosomiche

•! Derepressione di antigeni oncofetali

VIRUS ONCOGENI A DNA

Cancro indotto da

virus a DNA

ONCOGENE

•!Un gene che potenzialmente trasforma le cellule normali in

cellule cancerose

•!Quando l’oncogene è trasmesso da virus

ONCOGENE VIRALE

v-onc

Le famiglie di virus oncogeni a DNA

Hepadna Virus -HBV (uccelli e altri mammiferi) - Epatocarcinoma

(Papova A) Papilloma –HPV, Shope, animali da reddito -Carcinoma cervice

Papova B- Polioma/SV-40 Hum, topo uomo scimmia- Malattia sconosciuta

Adenovirus- 12-31 umani- malattia sconosciuta/ ovini adenoma

(Importante impiego come vettori)

Herpes- Epstein-Barr (linfoma e Carc. rinofaringe)/

Negli animali -linfomi, sarcomi, leucemie (Marek nel pollo, produce lesioni arteriosi aterosclerosi-simili;

altamente contagiosa)

Pox- Tumori benigni -es. uomo causa mollusco contagioso

VIRUS ONCOGENI A DNA

Virus Tumorali a DNA nell’uomo

Papilloma Viruses

•! Causa naturale di cancro negli animali

•! causano verruche benigne

•! ubiquitari

•! epiteliotropici – molti tumori umani sono di derivazione epiteliale

VIRUS ONCOGENI A DNA

Cancro indotto da

virus a DNA

Papilloma Viruses

•! Epidermodysplasia verruciformis

verruche malignant

squamous cell carcinoma

VIRUS ONCOGENI A DNA

Cancro indotto da

virus a DNA

Epidermodysplasia

verruciformis

Papilloma virus

VIRUS ONCOGENI A DNA

Cancro indotto da

virus a DNA

Papilloma Viruses

Cancro uroigenitale

verruca carcinoma maligno a cellule squamose

Il papilloma virus è presente nel 91% dei tumori della cervice uterina

Carcinoma a cellule squamose:

laringe

esofago istologicamente simili polmone

10% del cancro nell’uomo risulta HPV-linked

VIRUS ONCOGENI A DNA

Cancro indotto da

virus a DNA Papilloma Viruses

•! 51 tipi identificati – I più comuni sono tipi 6 and 11

•! La maggior parte cervice, vulva e pene, sono associati con I tipi 16 and 18

(70% of penile cancers)

Effective Vaccine

(ricombinante quadrivalente HPV 6, 11, 16 and 18 proteine

in lievito - Gardasil)

VIRUS ONCOGENI A DNA

Cancro indotto da

virus a DNA Polyoma Viruses

•! Simian virus 40 – sarcoma in hamster giovane, trasformazione

•! Polyoma –leucemia murina, in vitro transformation

•! Human polyomas (JC and BK) – sarcoma nella scimmia,

transformation

Funzioni iniziali sono necessarie - ONCOGENES

JC: leucoencefalopatia progressiva multifocale (PML)

Possible associazione di BK con “human prostate cancer”

Il Virus Polioma trasforma le cellule quando il genoma è incompleto

VIRUS ONCOGENI A DNA

Cancro indotto da

virus a DNA

Herpes Viruses

Considerevole evidenza nel cancro umano

•! Alcuni sono altamenti tumorigenici per gli animali

(Malattia di Marek nel pollo induce linfosarcoma)

•! Il DNA virale integrato è scoperto in una piccola percentuale di

cellule tumorali :

Teoria “hit and run”

VIRUS ONCOGENI A DNA Cancro indotto da

virus a DNA

•! Burkitt’s Lymphoma

•! endemico

•! Non-endemico

•! Cancro nasofaringeo

•! Monoucleosi infettiva (glandular fever)

•! Trasforma hu-B linfociti in vitro

•! Burkitt’s lymphoma: malaria endemica

•! Cancro nasofaringeo: Cina, SE Asia – dieta?

Epstein-Barr Virus

Linfoma di Burkitt.

Correla con la traslocazione

cromosomica che attiva l’oncogene c-myc

Cromosoma 8 e 14 (Ig-V e Ig-C)

Burkitt’s lymphoma: malaria endemica

Cancro nasofaringeo: Cina, SE Asia – dieta?

Cancro nasofaringeo:

nitrosamine, esteri del forbolo

Epstein-Barr Virus

Cancro indotto da

virus a DNA

Human herpes virus – 8

Kaposi’s Sarcoma Herpes Virus

•!Noto come tumore sporadico prima epidemia AIDS

•!Come si presenta

Placche o noduli purpurei cute e mucose

•!Istologicamente ricorda il tessuto di granulazione estr. vascolarizzato

•!Ha natura multicentrica (non metastatica)

VIRUS ONCOGENI A DNA

Cancro indotto da

virus a DNA Human herpes virus – 8

Kaposi’s Sarcoma Herpes Virus

Hematologic malignancies

•! Primary effusion lymphoma

•! Multicentric Castleman's disease (MCD) – un

disordine linfoproliferativo (AIDS)

•! MCD-related immunoblastic/plasmablastic

lymphoma

•! Various atypical lymphoproliferative disorders

Kaposi’ sarcoma

Virus Oncogeni a DNA

nei Tumori Umani

Herpes Virus Umano 8, HHV-8

Sarcoma di Kaposi: il DNA virale è ritrovato con

frequenza

elevata in tutte le forme epidemiologiche del sarcoma.

L’analisi del genoma ha rivelato la presenza di un gene

omologo di Interleuchina-6 (vIL-6). Disfunzioni dei meccanismi di regolazione dell’espressione di questa

citochina sono state correlate con la patogenesi di linfomi delle cellule B oltre che

del sarcoma di Kaposi

Virus Epatite B Tappe della patogenesi

Nell’induzione del carcinoma epatico

Concorrono molti fattori quali:

Etnici sociali e nutrizionale -particolari diete

Ecologici- condizioni ideali per A. flavus

Botanici- A.flavus produce Aflatox.

Fisiologici- Aflatox assorbita a livello intestinale

Biochimici- p-450 converte Aflatox

Genetici- alterazione /att. prot-oncogeni

Infettivi – HBV

Immunitari- assenza o scarsa immunosorveglianza

Cancro indotto da virus a DNA

Infezione cronica (integrato in molte cellule)

Epatoma

(concause, es. rigenerazione epatica

dopo necrosi da aflatossine)

Cancro indotto da virus a DNA

Hepatitis B continua

VIRUS ONCOGENI A DNA

Cancro indotto da

virus a DNA

Hepatitis B Virus

DNA genome

RNA polymerase II

RNA Provirus

Reverse transcriptase

DNA genome

Host enzyme

Viral enzyme

VIRUS ONCOGENI A DNA Cancro indotto da

virus a DNA

Hepatitis B continua

•! problema enorme di salute pubblica

•! 10% pop. paesi sottosviluppatti

sono portatori cronici

•!Long latency

VIRUS ONCOGENI A DNA Cancro indotto da

virus a DNA

Hepatitis B continua Epidemiology:

•! Forte correlazione tra

epatocarcinoma e HBV

•! China: 500,000 - 1 milione di nuovi

casi di epatocarcinoma per anno

•! Taiwan: Rischio relativo di

ammalarsi di HCC is 217 x rispetto

ai “non-carriers”

HBV si trasmette tramite:

1.!Contatto personale

2.!Nel rapporto materno fetale (verticale)

3.!Nel corso di trasfusioni/iniezioni endovenose

Esclusa la forma di trasmissione oro fecale come per il Virus dell’epatite A

Cancro indotto da virus a DNA

Hepatitis B continua

ONCOSOPPRESSORI

•!P53

•!RETINOBLASTOMA

VIRUS ONCOGENI A DNA

Anti-Oncogenes

P53

Inactivated by

•! Deletion

•!Mutazioni puntiformi

•!Rottura della tolleranza

VIRUS ONCOGENI A DNA

Anti-Oncogenes p53

P53 gene P53 gene P53 gene

P53

P53 DNA

Stops replication

Hepatitis C

P53

replication replication

Papilloma proteolisi

P53

Papilloma

Anti-Oncogenes

Gene Retinoblastoma

ha funzioni regolatorie in molte cellule

Coinvolto nel:

Retinoblastoma

Carcinoma del polmone

Carcinoma del seno

VIRUS ONCOGENI A DNA

Anti-Oncogenes

Rb Gene

Rb Rb

protein

Rb

Stops replicazione

Rb

Adenovirus E1A

Cellulare ciclo continua

Retinoblastoma

105kD

P

DNA Tumor Viruses

Oncogenes

•! Adenovirus E1A region 2

•! SV 40 Large T

•! Polyoma Large T

•! BK virus Large T

•! Lymphotropic virus Large T

•! Human papilloma Virus-16 E7

Hanno tutti una sequanza in comune

Mutatione in questa regione abolisce la capicità trasformante

DNA Tumor Viruses

Oncogenes

•! Papilloma Virus- E6, E7 legano e inattivano I prodotti di

P53 e Rbl

•! Epstein Barr- I 6 antigeni nucleari EBNA,

La proteina LMP-1 trasforma cell in coltura

•! HBV- ancora poco chiari

Proteina X (regolatore trascrizionale):

Attiva PKC, chinasi raf-1 ( trasduzione del segnale)?

Mima l’azione degli esteri del forbolo

VIRUS ONCOGENI A DNA Cancro indotto da

virus a DNA

Sommario

•! Trasformano le cellule o danno ciclo litico

•! Spesso si integrano nel genoma ospite

•! Nella trasfomazione solo I geni iniziali sono trascritti

•! Questi geni sono necessari per l’infezione produttiva

Cancro indotto da virus a DNA

Accertata oncogenicità per I seguenti gruppi

1.!Papovavirus 2.!Herpesvirus

3.!Hepadnavirus (HBV)

Disponibilità di vaccini

preventivi