Facoltà di PsicologiaCorso di “Genetica Sociale”

a.a. 2010/2011

LA GENETICA DELL’AGGRESSIVITA’

E DEL SUICIDIO

DOTT. MARCO D’AURORAm.daurora@unich.it

AGGRESSIVITA’• Comportamento teso a

danneggiare un altro essere

• Impulso o istinto che si attua in risposta a un pericolo per soddisfare obiettivi primari:– Cibo– Territorio– Riproduzione

• Inclinazione a manifestare comportamenti allo scopo di causare danno o dolore ad altro da sé– Fisico– Verbale– Intenzione

SUICIDIO• Atto con cui un individuo

procura a sé stesso volontariamente la morte– Tentativo– Atto compiuto

• Forma di aggressivitàautodiretta

• Comportamento tipicamente umano non riscontrabile nel mondo animale

• Causa di morte più frequente a livello mondiale nella fascia d’età compresa tra i 15 e i 45 anni (O.M.S.)

TRATTO COMPLESSO

• Fattori ambientali– Condizioni di vita– Socialità– Esperienze

pregresse– Abuso di sostanze

• Fattori genetici– polimorfismi

ENDOFENOTIPO• Carattere intermedio• Invisibile all’occhio non allenato• Quantitativo• Link causale tra genotipo e fenotipo

L’endofenotipo descrive unaprecisa caratteristica misurabile

di un individuo indipendentementedalla presenza in fase attiva di un tratto

patologico

• Semplice da studiare– Step intermedi limitati– Numero di fattori limitati

• Meccanismo biochimico• Circuito neuronale

• Fattore di suscettibilità– Rischio

• Interazione tra i vari endofenotipi risulta nel fenotipo finale

• Distinzione delle basi di patologie complesse che presentano caratteristiche simili

1. Ereditabile2. Causale3. Necessario ma non sufficiente4. Tratto quantitativo continuo5. Misurabile6. Comune a disordini geneticamente

correlati

Le mutazioni geniche portanoalla formazione di nuove forme geniche,

ovvero di nuovi alleli, detti appunto alleli mutanti.Queste forme sono rare nella popolazione sana

(<1%) e si differenzianodagli alleli più diffusi detti invece wild type.

Esistono però degli alleli mutanti detti morfi.I morfi sono due o più alleli di uno stesso gene con frequenza superiore all'1% nella popolazione sana e rappresentano il rischio di sviluppare una certa

patologia ma non ne sono l’unica causa.

POLIMORFISMO

TEST PSICOLOGICI

• BGLHA (aggressività)• BDHI (ostilità)• BIS (impulsività)• EPQ (personalità)• CTQ (trauma infantile)• CD-RISC (resilienza)• HDRS (depressione)

• Indolamina

• Modulatore SNC

• Inibitorio

• Apparato gastrointestinale

• Melatonina ghiandola pineale

• Tiroide

• Polmoni

• Piastrine

LA SEROTONINA 5-HT

SINTESI E METABOLISMO

VIE SEROTONINERGICHE

RECETTORE ACCOPPIATO A PROTEINA G

Recettore Funzione Localizzazione Agonisti Antagonisti

5-HT1A

dipendenza, aggressione, ansia, appetito, pressione sanguigna,

funzione cardiovascolare, emesi, frequenza cardiaca, impulsività, memoria, stato d’animo, nausea, nocicezione, erezione del pene,

dilatazione delle pupille, respirazione, comportamento sessuale, sonno, socievolezza,

termoregolazione, vasocostrizione

ippocampo, SNC, nuclei del rafe del midollo allungato,

vasi sanguigni

5-CT, 8-OH-DPAT, Aripiprazolo, Buspirone, Cannabidiolo, Clozapina,

Diidroergotamina, Eltoprazina, Ergotamina, Flesinoxan, Flibanserin, Gepirone,

Ipsapirone, Metisergide, Quetiapina, RU 24969, Tandospirone, Urapidil, Xaliproden, Yohimbina,

Ziprasidone

Alprenolol, Asenapine, BMY 7378, Cyanopindolol,

Iodocyanopindolol, Lecozotan, Methiothepin, NAN-190, Oxprenololo, Pindololo,

Propranololo, Robalzotan, S15535, Spiperone, UH-301,

WAY-100,135, WAY-100,635

5-HT1B

dipendenza, aggressione, ansia, apprendimento, locomozione,

memoria, stato d’animo, erezione del pene, comportamento sessuale, vasocostrizione

subiculum, sostanza nera, SNC, vasi sanguigni

5-CT, CP-93,129, CP-94,253, Diidroergotamina, Eltoprazina, Ergotamina, Metisergide, RU

24969, TFMPP, Triptani(Zolmitriptan, Eletriptan,

Sumatriptan)

Alprenolol, AR-A000002, Asenapine, Cyanopindolol, GR

127935, Iodocyanopindolol, Isamoltane, Metergoline,

Methiothepin, Oxprenololo, Pindololo, Propranololo, SB-

216,641, Yohimbina

5-HT1Dansia, locomozione,

vasocostrizione

terminali assonici, vasi sanguigni cranici, sostanza nera,

gangli della base

5-CT, Diidroergotamina, Ergotamina, Metisergide,

Triptani (Almotriptan, Frovatriptan, Naratriptan, Rizatriptan, Zolmitriptan, Eletriptan, Sumatriptan),

Yohimbina

BRL-15,572, GR 127935, Ketanserin, Metergoline,

Methiothepin, Rauwolscine, Ritanserin

5-HT1Ecorteccia cerebrale, striato, SNC,

vasi sanguigniEletriptan, Metisergide,

Triptamine Methiothepin

5-HT1F vasocostrizione cervello, sistema nervoso periferico, vasi sanguigni

Eletriptan, Naratriptan, Sumatriptan Methiothepin

5-HT2A

dipendenza, ansia, appetito, cognizione, immaginazione,

apprendimento, memoria, stato d’animo, percezione,

comportamento sessuale, sonno, termoregolazione,

vasocostrizione

SNC, assoni serotoninergici, corteccia cerebrale prefrontale,

claustro, muscolatura liscia, piastrine, vasi sanguigni

2C-B, 5-MEO-DMT, Benzilpiperazina, Bufotenina,

Dimetiltriptamina (DMT), DOM, Ergometrina, Lisuride, LSD, Mescalina, Miristicina,

Psilocibina, Psilocina, TFMPP, Yohimbina

Aripiprazolo, Asenapina, Clozapina, Cyproheptadina, Eplivanserin, Etoperidone,

Iloperidone, Ketanserin, Metisergide, Mianserin,

Mirtazapina, Nefazodone, Olanzapina, Pimavanserin,

Pizotifene, Quetiapina, Risperidone, Ritanserin, Trazodone, Ziprasidone

5-HT2Bansia, appetito, funzione cardiovascolare, sonno,

vasocostrizionestomaco, SNC

BW-723C86, Fenfluramina, MDMA, Norfenfluramina,

Ro60-0175

Agomelatina, Asenapina, Benzilpiperazina, Ketanserin,

Metisergide, Ritanserin, Tegaserod, Yohimbina

5-HT2C

tossicodipendenze, ansia, appetito, locomozione, stato d'animo, erezione del pene,

comportamento sessuale, sonno, termoregolazione,

vasocostrizione

plesso corioideo

A-372,159, AL-38022A, Aripiprazolo, Ergometrina,

Lorcaserin, Ro60-0175, TFMPP, Trazodone, YM-348

Agomelatine, Asenapina, Clozapina, Cyproheptadina, Latrepirdina, Eltoprazine, Etoperidone, Fluoxetina, Iloperidone, Ketanserin,

Lisuride, Metisergide, Mianserin, Mirtazapina, Nefazodone, Olanzapina, Risperidone, Ritanserin, Trazodone,

Ziprasidone

Recettore Funzione Localizzazione Agonisti Antagonisti

5-HT4ansia, appetito, apprendimento,

memoria, stato d’animo, respirazione

sono ampiamente diffusi in tutto il corpo, particolarmente sui

neuroni, muscoli lisci,cellule secretorie, SNC

5-MT, BIMU8, Cinitapride, Cisapride, Dazopride,

Metoclopramide, Mosapride, Prucalopride, RS-67,333, Renzapride, Tegaserod,

Zacopride

Lisina, Piboserod

5-HT5 locomozione, sonno SNC 5-CT, Ergotamina, Acido valerico

Asenapina, Latrepirdina, Metitepina, Ritanserin, SB-

699,551, SB-699,551-A

5-HT6ansia, cognizione,

apprendimento, memoria, stato d’animo

SNC EMD-386,088, EMDT

Aripiprazolo, Asenapina, Clozapina, Latrepirdine, EGIS-12,233, Iloperidone, MS-245,

Olanzapina

5-HT7

ansia, memoria, stato d’animo, respirazione, sonno, termoregolazione,

vasocostrizione

vasi sanguigni, SNC 5-CT, AS-19, 8-OH-DPAT

Aripiprazolo, Asenapina, Clozapina, EGIS-12233, Iloperidone, Ketanserin, Olanzapina, Ritanserin

5-HT3dipendenza, ansia, emesi,

apprendimento, memoria, nausea

2-Methyl-5-HT, Benzilpiperazina, Quipazina, RS-

56812

Alosetron, Antiemetici (Dolasetron, Ondansetron, Granisetron, Tropisetron),

Clozapina, Memantina, Metoclopramide, Mianserin,

Mirtazapina, Olanzapina,

Recettore Funzione Localizzazione Agonisti Antagonisti

FARMACOLOGIA• Antiemetici

– Ondasetron• Antiemicrania

– Sumatriptan• SSRI

– Fluoxetina– Paroxetina– Citalopram

• IMAO– pargilina– maclobemide

TOSSICOLOGIA• Claviceps purpurea

– Ergotamina– LSD– Sindrome

Serotoninergica• Mescalina• Ecstasy• NMDA• Allucinazioni• Euforia• Stati psicotici

TPH 1/2Triptofano idrossilasi 2• 12q21.1 • Identificazione recente • Gene più complesso • mutazione funzionale

missenso– Arg441His – Sindromi depressive

Triptofano idrossilasi 1• 11p15.3• Introne 7

– A779C – A218C

• Promotore– A6526G – G5806T

5-HT1a• 5q12.3• C1019G • linkage disequilibrium• minore espressione• minore funzionalità• depressione• comportamento sessuale• comportamento

alimentare

5-HT1b• 5-HT1d• presinaptici• 6q13• C129T • G861C • Fl124C • ridotta capacità di binding• alcolismo• abuso di sostanze

5-HT2a• 13q14• distribuzione• disordini affettivi e

comportamentali• promotore

– A1438G– T102C– linkage disequilibrium

• altri poco comuni• disturbi alimentari• depressione

5-HT2c• Xq24 • SNC• promotore

– C759C • funzionale

– Cys23Ser • disturbi psicotici• disturbi alimentari• disturbi di personalità

5-HT6• 1p35-36 • regioni limbiche• alta affinità per alcuni antipsicotici e antidepressivi • promotore

– GCC2/3 (polimorfismo di ripetizione trinucleotiduca)• funzionale

– C267T • disturbi umore• disturbi comportamentali

5-HTT (SERT)• 17q11.1-12• promotore

– inserzione/delezione di 44 paia di basi – Short/Long

• trascrizione meno efficiente • abusi infantili • disturbi depressivi• disturbi d’ansia• SSRI

MAO-A• Xp11.3-p11.4• promotore

– VNTR – 5 alleli– bassa o alta attività trascrizionale

• modelli murini knock-out• carattere• comportamento• disturbi psichiatrici• inibitori selettivi MAO-A reversibili

BDNF(brain-derivated neurotrophic factor)

• neurotrofina• regolatore sistema serotoninergico• modulatore della trasmissione sinaptica e della

plasticità cerebrale – memoria– apprendimento– adattamento allo stress

• depressione• disordini bipolari• recettore B della tirosin-chinasi

BDNF(brain-derivated neurotrophic factor)

• 11p13-14 • polimorfismo funzionale

– Met66Val • processazione della proteina • difetto rilascio• depressione• ansia• schizofrenia• abuso di sostanze

Il sistema Il sistema serotoninergicoserotoninergico rappresentarappresentaun un markermarker biologico per i disturbi biologico per i disturbi

comportamentali come aggressivitcomportamentali come aggressivitàà e suicidioe suicidio

Comprensione delle interazioneComprensione delle interazionetra fattori genetici e ambientalitra fattori genetici e ambientali

EndofenotipoEndofenotipo per diagnosi eper diagnosi etrattamenti altamente specificitrattamenti altamente specifici

Medicina predittiva personalizzataMedicina predittiva personalizzata

Regime farmacologico individualeRegime farmacologico individuale