La conservazione della fertilità nella paziente

oncologica

Stefano ZaffagniniRossana Di Paola

Simone Garzon

Centro PMA e preservazione della fertilitàAOUI Verona

stefano.zaffagnini@aovr.veneto.it0458124781

SEER Cancer Statistics Review 2011Istituto Superiore della Sanità AIRT 2010Skinner R et al. Lancet Oncology 2006

• 1 adulto/715 sopravvissuto a neoplasie infanzia-adolescenza

• 55.000 nuovi casi nel 2010 USA

• 11.000 nuovi casi nel 2010 Italia

• sopravvivenza a 5 anni>80%

Epidemiologia dei tumori in età riproduttiva

Tasso per 100,000 tra i 15 e 39 anni

~10% of cancers <45 years

Aumento età ricerca primo figlio

1980 22.7 aa2000 27.2 aa2013 28.2 aa

Fertilità nella donna Età e tassi di gravidanza• Inizio declino dai 30 aa• 35 aa discesa lineare• Quasi nullo dopo i 43 aa

Età e desiderio riproduttivo

Età media al primo parto

Desiderio riproduttivo nella donna

Oncofertilità

Nel consenso informato pre-trattamento gli oncologi devonodiscutere il rischio di infertilità e la possibile prevenzione

Anna Font-Gonzalez. Fertility Preservation in Children, Adolescents, and Young Adults With Cancer: Quality of Clinical Practice Guidelines and Variations in Recommendations. Cancer July 15, 2016

Oncofertilità

Tutti i pazienti oncologici (infanzia � età adulta)

Il prima possibile e PRIMA di iniziare i trattamenti

Multidisciplinare

Oncofertilità

TEAM MULTIDISCIPLINARE

Rapidità senza attesa

Chiarezza No conflitti decisionali

Creazione di Protocolli

Oncologo ChirurgoMedico della riproduzione

Psicologo

Radioterapista Pediatra

Conservazione della fertilità nel paziente oncologico

Rischio di infertilità da

neoplasia e relativi

trattamenti

Evoluzione tecniche di preservazio

ne della fertilità

Desiderio dei pazienti

di avere discendenza

biologica

ETA’

Pre-pupere VS Età fertile

TERAPIA

NEOPLASIA

RISERVA OVARICA

Rischio di infertilità

Valutazione della riserva ovarica

Valutazione della riserva ovarica

Età biologica ≠ Età cronologicaAmenorrea + ↑FSH = declino irreversibile

Donne sottoposte a

Cht/RtChirurgia

•Offrire informazioni chiare e corrette alla paziente

•Quantificare e Spiegare il Rischio di Infertilità e POF

•Spiegare le tecniche a disposizione e applicabili

•Distinguere tra tecniche Sperimentali e NON

•Spiegare l’importanza di procedere prima di iniziare i trattamenti oncologici

Fertility Counseling

Bersaglio: ovociti e cellule della granulosaApoptosi per danno al DNA

Infertilità nella paziente oncologicaChemioterapia e Radioterapia

(Wallace et al, Lancet Oncol 2005; 6:209-18)

Infertilità nella paziente oncologicaChemioterapia e Radioterapia

Alchilanti •Danno permanente •Bersaglio:cellule in

replicazione e follicoli primordiali

Cisplatino e Adriamicinaminore impatto

Infertilità nella paziente oncologicaChemioterapia e Radioterapia

Infertilità nella paziente oncologicaChemioterapia e Radioterapia

Apoptosi dei follicoli primordialiBurn-out : accelerazione dell’atresia follicolare

Danno vascolare e fibrosi corticale

Infertilità nella paziente oncologicaChemioterapia e Radioterapia

Crioconservazione embrioni

•22% tasso gravidanze

•Necessità ICSI

Tecniche di preservazione della fertilitàCONSOLIDATE

Donne età

adulta

34% tasso gravidanze

Necessità partner

Stimolazione ovarica

Crioconservazione ovociti

Javier Domingo and Juan A. Garcia-Velasco. Oocyte cryopreservation for fertility preservation in women with cancer. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2016

SPERIMENTALI

Stimolazione ovarica nel paziente oncologico

Stessa efficacia delle pazienti sane

Massimizzare il numero di oociti

Personalizzare i dosaggi in base a RO

ANTAGONISTI

CONVENZIONALEDopo ciclo spontaneo o dopo mestruazione per luteolisi da antagonista

(2-6 weeks)

RANDOMD) Fase luteale:

Antagonista -> luteolisi + FSH

Fase Follicolare tardiva

(DEF: > 7gg + dominante > 13mm e/o P < 2ng/ml)

E) Induco ovulazione e poi come fase luteale

C) Inizio FSH e Antagonista dopo

ovulazione spontanea del solo dominante

RANDOM Stimolazione:

• Più lunga• Dosaggi più alti• RIDUCE tempo

complessivo• Uguale efficacia

Stimolazione ovarica nel paziente oncologico

NEOPLASIE ORMONO SENSIBILI

TAMOXIFENE•Antagonista ER•Azione simile al clomifene � Proposti protocolli di stimolazione:Tamoxifene +-Gonadotropine

LETROZOLO•Inibitore Aromatasi•Limita i livelli di E2 sotto 500pg/ml come ciclo naturale•Non altera il numero di oociti e la durata della stimolazione•Al momento non si è osservato un aumento delle recidive di neoplasia

PREVENIRE OHSS

Trigger con GnRH agonisti VS hCG riduce il

rischio

Profilassi TVP?

Stimolazione ovarica: sempre possibile?

Sicurezza

Tempo Efficacia

•No in Pre-pubere

•Richiede Tempo VS necessità di terapie immediate

•Neoplasie ormono sensibili

•Risposta ovarica al trattamento può essere scarsa anche in giovane età

Ragazze prepubere

No ritardo terapie

No stimolazione ormonale

LPS/LPT/Robotica per estrazione

Unilaterale

Slow freezing

Tecniche di preservazione della fertilità SPERIMENTALI

Crioconservazione di tessuto ovarico

Mahmoud Salamaa. Updates in preserving reproductive potential of prepubertal girls with cancer: Systematic review. Critical Reviews in Oncology/Hematology 103 (2016) 10–21 ContentsSherman Silber. Ovarian tissue cryopreservation and transplantation: scientific implications. J Assist Reprod Genet (2016) 33:1595–1603

Tecniche di preservazione della fertilità SPERIMENTALI

Reimpianto di tessuto ovarico crioconservato

2015

Donnez, J. et al. Ann. Med. 43, 437–450 (2011).

Tecniche di preservazione della fertilità SPERIMENTALI

Reimpianto di tessuto ovarico crioconservato

Slow freezingTrapianto Ortotopico: Ovaio o tasca

peritoneale67% trapianti funzionanti a 1

anno33% Pregnancy rate (21 di cui 19

spontanee)25% Delivery rate (17)

Riserva ovarica > età

201695 trapianti

dopo 2 anni di remissione74 donne

Valutazione a 1 anno

Ripristino della fertilità spontaneo o mediante PMA II livello

(> 70 nati, PR 25%, fino a 3 parti)

Ripristino della funzionalità ormonale (fino a 11 aa)

VS

Rischio di reimpiantare cellule neoplastiche (ad oggi nessun caso)

Qualità e durata del trapianto(danno ischemico)

Tecniche di preservazione della fertilità SPERIMENTALI

Mahmoud Salamaa. Updates in preserving reproductive potential of prepubertal girls with cancer: Systematic review. Critical Reviews in Oncology/Hematology 103 (2016) 10–21 Contents

Reimpianto di tessuto ovarico crioconservato

Non per tutte le neoplasie

Tecniche di preservazione della fertilità SPERIMENTALI

Ovociti immaturi prelevati EX VIVO IVM

Congelamento ovociti maturi o

embrioni

67.9%successo

•Recupero ovociti da tessuto crioconservato•Recupero ovociti ex-vivo dopo ovariectomia a fresco

In Vitro MaturationOvaio artificiale

Donnez, J. et al. Ann. Med. 43, 437–450 (2011).

Tecniche di preservazione della fertilità

Ovarian cortex transplantation: 60 reported live births brings the success and worldwide expansion of the technique towards routine clinical practice; Jacques Donnez, J Assist Reprod Genet (2015) 32:1167–1170 DOI 10.1007/s10815-015-0544-9.

Tecniche CONSOLIDATE

Aprile 2014Divieto eterologa incostituzionale

(legge 40)

Donazione ovocitaria

Creazione banche gameti

Oncofertility network

ED cycles the pregnancy rate per fresh transfer

was 47.4% ESHRE Report 2013

Conclusioni

Aumento di neoplasie + desiderio di prole

Counselling sulla fertilità è un DOVERE

Multidisciplinarietà

Tecniche di FP sperimentali �consolidate

Chiarezza nelle priorità

stefano.zaffagnini@aovr.veneto.itrossana.dipaola@aovr.veneto.itcristina.busana@aovr.veneto.it

045-8124562045-8127481

Nessun tempo di attesa

No conflitti decisionali

Stretta collaborazione

Ambulatorio di preservazione della fertilitàCentro di Riferimento Regionale per fecondazione eterologa

Infertilità nella paziente oncologicaGinecologico

OVAIOUTEROPORTIO

Tecniche diFertility Sparing Surgery

(FSS)Ovodonazione

IVM

Gravidanza surrogata

0,0 0,2 0,8 1,5 1,8 2,4 3,34,7

8,8

14,4

20,0

24,3

29,7

36,9

41,7

46,847,8 47,1

0,0 0,01,3 1,3 1,3

3,1 3,7

6,8

13,1

20,2

27,5

36,2

29,2

45,0

37,1

46,9

54,456,2

0,0 0,01,0 1,6 1,4 1,4

3,0

6,48,4

16,3

25,4

29,9 29,5

40,038,9

41,2

46,2

50,2

0,0

10,0

20,0

30,0

40,0

50,0

60,0

0-4 5-9 10-14 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85+

N°

di

ca

si

pe

r 1

00

,00

0 -

an

no

Età

USA SEER 2009-2013 Italy, North East Cancer Surveillance Network (1998-2002) Italy, Veneto (2003-2006)

Howlader N, Noone AM, Krapcho M, Miller D, Bishop K, Altekruse SF, Kosary CL, Yu M, Ruhl J, Tatalovich Z, Mariotto A, Lewis DR, Chen HS, Feuer EJ, Cronin KA (eds). SEER Cancer Statistics Review, 1975-2013, National

Cancer Institute. Bethesda, MD, http://seer.cancer.gov/csr/1975_2013/, based on November 2015 SEER data submission, posted to the SEER web site, April 2016.

Forman D, Bray F, Brewster DH, Gombe Mbalawa C, Kohler B, Piñeros M, Steliarova- Foucher E, Swaminathan R, Ferlay J, editors (2014). Cancer Incidence in Five Continents, Vol. X. IARC Scientic Publication No. 164.

Lyon: International Agency for Research on Cancer. WHO

Webb PM, Jordan SJ, Epidemiology of epithelial ovarian cancer, Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology (2016), http://dx.doi.org/10.1016/ j.bpobgyn.2016.08.006

Incidenza del carcinoma ovarico per età

• Valutazione adeguata della riserva ovarica•Concepimento spontaneo VS Successo delle tecniche di

PMA e outcome ostetrico•Necessità di follow-up adeguato post chirugico

•Rischio oncologico• Prognosi solo dopo Grading nucleare e Staging chirugico

Fertility Counseling Pre-chirurgico

Fertility Sparing Surgery (FSS)

Preservazione della fertilità in EOC

- Citologia peritoneale- Biopsie peritoneali multiple (>= 8)- Omentectomia infra-gastro-colica- Biopsia endometriale- Valutazione dei linfonodi pelvici e para-

aortici (ispezione/palpazione/rimozione lesioni sospette/linfoadenectomiasistemica)

- Salpingo-ovariectomia unilaterale- Chirurgia di stadiazione adeguata

- Indagare eventuale familiarità- Chemioterapia adiuvante come in RS

IA e IC (G1, G2)

Fertility Sparing Surgery (FSS)

Preservazione della fertilità in EOC

- Citologia peritoneale- Biopsie peritoneali multiple (>= 8)- Omentectomia infra-gastro-colica- Biopsia endometriale- Valutazione dei linfonodi pelvici e para-

aortici (ispezione/palpazione/rimozione lesioni sospette/linfoadenectomiasistemica)

- Salpingo-ovariectomia BILATERALE con preservazione dell’UTERO

- Chirurgia di stadiazione adeguata

- Indagare eventuale familiarità- Chemioterapia adiuvante come in RS

Morice P, Denschlag D, Rodolakis A, Reed N, Schneider A, Kesic V, Colombo N. Fertility Task Force of the European Society of Gynecologic Oncology(2011) Recommendations of the fertility task forceof the European society of gynecologic oncology about the conservative management of ovarian malignant tumors. Int J Gynecol Cancer 21(5): 951–963.

OVODONAZIONE

IB

Proposta di PDTA in EOC

Counselling pre chirurgico multidisciplinare

Counselling post chirurgico

DesiderioProle

FSS : SO monolaterale

ValutazioneRO

AMHCFAFSH

Eventualeovodonazione

Counselling post chirurgico

FSS : SO bilaterale

Concepimento spontaneo COH

Crioconservazione Ovociti?

Proposta di PDTA in BOT

Counselling pre chirurgico multidisciplinare

Counselling post chirurgico

DesiderioProle

FSS : Cistectomia

SO monolaterale

ValutazioneRO

AMHCFAFSH

Concepimento spontaneo

Eventualeovodonazione

Counselling post chirurgico

FSS: SO bilaterale

COH Crioconservazione

Ovociti

Donne con mutazione BRCA nota

Età <35 aa Età >35 aaDesiderio

Prole

Counselling

FPValutazione

RO

AMHCFAFSH

Crioconservazione

Ovociti pre PBSO

ProbabileCrioconservazioneOvociti pre PBSO

Eventualeovodonazione

Counselling

FP

Proposta di PDTA in BRCA

ARAAdvanced Reproductive Ageing

40-45 aa

How old is too old?

Complicanze

•Aneuploidie ovocitarie•Anomalie embrionarie•Fallimenti di impianto•Aborti spontanei

AMAAdvanced Maternal Ageing