Il Tetano e il BotulismoIl Tetano e il Botulismo

Il Tetano

Tetano e botulismo sono sindromi neuroparalitiche dovute allaintossicazione con neurotossine proteiche prodotte dai batteri anaerobi

Clostridium tetani e Clostridium botulinum

(Le Scienze, n° 304)

(Le Scienze, n° 304)

• Ippocrate descrive il tetano per la prima volta 24 secoli fa.

• Per molti secoli si credette che il tetano fosse una sindrome di natura neurologica.

• 1884: dimostrazione della natura infettiva della malattia (Antonio Carle e Giorgio Rattone, Ist. Pat. Gen. Univ. Di Torino) dimostrano

l’eziologia infettiva della malattia.

Prelievo di materiale da pustole Tetano in coniglio di un uomo deceduto per tetano

• Tedesco Arthur Nicolaier identifica il Clostridium tetani, bacillo allungato con spora subterminale.

• 1889: riscaldamento di un brodo contenente Clostridium tetani uccide i batteri ma non le spore.

(Le Scienze, n° 304)

Tetano tetanos (contrattura)

Spasmodica contrattura muscolare generalizzata (paralisi spastica)

1. Inizia dei muscoli facciali (masseteri, trismus e risus sardonicus)2. Collo3. Musc. colonna vertebrale4. Musc. addome e arti

Pazienete tetanizzato

• Dispnea• Copiosa sudorazione• Ipertermia• Collasso cardiaco e insuff. respiratoria collasso MORTE

• Superamento fase acuta danni neurologici permanenti

Clostridium tetani

Batterio Spora

• Anaerobio Resist. all’essicaz.• Non causa lesioni Ubiquitarie• Non invade i tess. circost. Intestino ruminanti• Intestino rumin. (amb. anaer.) Deiez. Animali

Contaminaz. ferite con SPORE Puntura di spina

Chiodo Ago Tatuaggio

Tetanus neonatorum (tetano dei neonati)

Paesi sottosviluppati 450.000 neonati/anno1° causa di morte neonati

Recisione cordone ombelicalecon ferri non sterilizzati

Sterco di vacca, presunta funzione cicatrizzante

(Le Scienze, n° 304)

Incidenza del tetano neonatale nel mondo (OMS, 1991)

Incidenza del tetano nell’adulto (350.000 adulti/anno) non è molto diversa, tranne che per gli alti valori presenti in Brasile.

Vaccino Paesi sviluppati solo pochi casi/anno

II guerra mondiale Truppe Britanniche vaccinate35 morti di tetano

Truppe Tedesche, Giapponesi non vaccinatenumerosissimi i morti per tetano

Ingresso della Ingresso della tossina tetanicatossina tetanica nella cellula nella cellula

(Le Scienze, n° 304)

Attivazione delle neurotossine prodotte da ClostridiAttivazione delle neurotossine prodotte da Clostridi

1.1. Le neurotossine vengono sintetizzate in singola catena.Le neurotossine vengono sintetizzate in singola catena.

2.2. La proteolisi converte la tossina in forma bicatenaria.La proteolisi converte la tossina in forma bicatenaria.

3.3. La riduzione del ponte disolfuro libera la subunità catalitica.La riduzione del ponte disolfuro libera la subunità catalitica.

Tre domini strutturalmente e funzionalmente distinti:Tre domini strutturalmente e funzionalmente distinti:

• Catena L, responsabile del Catena L, responsabile del blocco della neuroesocitosiblocco della neuroesocitosi• Porzione aminoterm. della catena H,Porzione aminoterm. della catena H, legame con i neuronilegame con i neuroni• Porzione carbossiterm. della catena HPorzione carbossiterm. della catena H traslocazione di Ltraslocazione di L

(Le Scienze, n° 304)

Tossina tetanica e genesi della paralisi spasticaTossina tetanica e genesi della paralisi spastica

• Tropismo per neuroni SNC (interneuroni inibitori)• Trasporto retroassonale della tossina• Taglia la proteina Vamp/sinaptobrevina• Inib. fusione vescic. sinaptiche con membr. presinaptica• Inib. rilascio di glicina • Paralisi spastica

Proteine coinvolte nel processo di neuroesocitosiProteine coinvolte nel processo di neuroesocitosi

(Molecular Medicine Today, 1996)

(Le Scienze, n° 304)

Il Botulismo

Clostridium Clostridium botulinumbotulinum

Batterio Spora

• Anaerobio Resist. all’essicaz.

• Non causa lesioni Ubiquitarie

• Non invade i tess. circost.

• 7 sierotipi: botulismo umano A, B, E, rarissimo F

botulismo animale C, D

Botulismo

• A causa della minor evidenza dei sintomi il botulismo è

passato per molto tempo inosservato. Rari casi nel mondo occidentale

• Via di penetrazione diversa da C. tetani. Via enterale, molto raro il

botulismo da ferita.

• Importante l’igiene nella preparazione e conservazione dei cibi (carni

e vegetali conservati, mascarpone, …)

• Termine deriva dal latino botulus (salsiccia)

• Germania fine XVIII: primo caso apparso nella letteratura medica:

13 persone avevano condiviso delle salsicce, 6 erano morte.

• Ermengen (Belgio): prosciutto affumicato ingerito da persone con sintomi del botulismo.

• Analisi carne, isolamento di un nuovo batterio Clostridium botulinum

• Tossina botulinica INTOSSICAZIONE

• Primi mesi di vita,

• Spore clostridi assunte con il cibo contaminato.

• Germinazione nel tratto intestinale.

• Flora intestinale bambino non ancora completamente sviluppata.

• Proliferazione dei clostridi (infezione).

• Produzione della tossina (intossicazione).

Botulismo infantile

Botulismo

• Paralisi flaccida

• Debolezza muscolare

• Difficoltà nel movimento

• Difficoltà nella deglutizione

• Perdita coordinazione muscolare

• Disturbi oculari (difficoltà di messa a fuoco)

• Perdita riflesso alla luce

• Perdita controllo sfinteri

• Paziente vigile e cosciente

• Morte per paralisi musc. respiratori Polmone d’acciaio

(Le Scienze, n° 304)

• Scarso rilievo del botulismo umano non si ritiene necessaria la vaccinazioneScarso rilievo del botulismo umano non si ritiene necessaria la vaccinazione• Molto rilevante botulismo animaleMolto rilevante botulismo animale vaccinazione animali vaccinazione animali

Diffusione del botulismo negli uccelliDiffusione del botulismo negli uccelli

(Le Scienze, n° 304)

Tossina botulinica e genesi della paralisi flaccidaTossina botulinica e genesi della paralisi flaccida

• Sette isoforme• Tropismo per motoneuroni periferici• Taglia la proteina SNAP 25• Inib. fusione vescic. sinaptiche con membr. presinaptica• Inib. rilascio del neurotrasmet. acetilcolina a liv. placca neuromuscolare• Paralisi flaccida, morte per arresto respiratorio

Isoforme BoNT Bersagli intracellulari

A C E SNAP-25

B D G F VAMP (sinaptobrevina)

C Sintaxina

(Moleular Medicine Today, 1996)

Struttura e meccanismo d’attivazione delle BoNTStruttura e meccanismo d’attivazione delle BoNT

• La BoNT è rilasciata dal batterio come tossina progenitrice (LL, extra large) contenente proteine accessorie, aum. resist. tossina ad acidi e proteasi.

• In condizioni di lieve alcalinità (intestino), dissociazione con rilascio della forma inattiva (L, large), se non viene digerita dai succhi pancreatici, penetra attraverso la mucosa intestinale.

• Proteolisi selettiva.

• Riduzione del ponte S-S.

Meccanismo d’azione della tossina botulinicaMeccanismo d’azione della tossina botulinica

1.1. Ta BoNTA si lega alla membr. presinaptica a livello della placca Ta BoNTA si lega alla membr. presinaptica a livello della placca neuromusc. e viene internalizzata per endocitosi.neuromusc. e viene internalizzata per endocitosi.

2.2. Acidificaz. della vescicola, traslocaz. In membrana, riduz. del ponte Acidificaz. della vescicola, traslocaz. In membrana, riduz. del ponte S-SS-S, , liberazione della tossina (catena L, 50 kDa), subunità attiva.liberazione della tossina (catena L, 50 kDa), subunità attiva.

3.3. Protolisi di proteine coinvolte nella neuroesocitosi.Protolisi di proteine coinvolte nella neuroesocitosi.

4.4. Compromissione rilascio acetilcolina.Compromissione rilascio acetilcolina.

(Le Scienze, n° 304)

Rilascio di vescicole sinaptiche a livello della giunzione neuro-muscolare

(Le Scienze, n° 304)

H = istidinaE = glutammicoH = istidina

motivo legante lo zinco

Struttura delle neurotossine del tetano e del botulismoStruttura delle neurotossine del tetano e del botulismo(zinco-endopeptidasi)(zinco-endopeptidasi)

(Molecular Medicine Today, 1996)

Impiego terapeutico delle tossine botulinicheImpiego terapeutico delle tossine botuliniche

(Le Scienze, n° 304)

BlefarospasmoBlefarospasmo

primaprima

dopodopo