Post on 18-Feb-2019
Università degli Studi di Napoli Federico II
Scuola Politecnica e delle Scienze di Base
Area Didattica di Scienze Matematiche, Fisiche e Naturali
Dipartimento di Fisica
Corso di Laurea Triennale in Fisica
TESI DI LAUREA BIBLIOGRAFICA IN FISICA MEDICA
Il Centro Nazionale di Adroterapia Oncologica
Relatore Candidata
Prof. Paolo Russo Consiglia Piccolo
matr. N85/267
Anno Accademico 2013/2014
2
Indice
Introduzione 1
Capitolo 1. Introduzione all’adroterapia 3
1.1 La radioterapia convenzionale 3
1.1.1 Il trattamento del cancro 3
1.1.2 Il controllo locale del tumore 4
1.1.3 L’efficacia biologica relativa 6
1.2 L’adroterapia 7
1.2.1 I vantaggi dell’impiego di adroni nella terapia tumorale 7
1.2.2 Tecniche di irraggiamento 9
1.2.3 L’impiego degli ioni carbonio in adroterapia 11
1.2.4 Tumori trattabili con adroterapia 13
1.3. I centri di adroterapia 15
1.4 I Costi dell’adroterapia 18
Capitolo 2. Il Centro Nazionale di Adroterapia Oncologica (CNAO) 19
2.1 Il progetto del CNAO 19
2.1.1 Storia del centro 19
2.1.2 Struttura del centro 21
2.2 L’acceleratore del CNAO 23
2.3 Il protocollo clinico 34
2.3.1 Il posizionamento del paziente ed il sistema di controllo 35
2.3.2 La pianificazione ed il sistema di rilascio della dose 37
Conclusioni 40
La visita al CNAO 42
Ringraziamenti 43
Riferimenti bibliografici 45
Glossario 47
1
Introduzione
Il presente lavoro di tesi nasce dalla curiosità di approfondire, in seno alla fisica medica,
una tematica a me molto a cuore, l’adroterapia oncologica; il suo scopo è la descrizione del
Centro Nazionale di Adroterapia Oncologica (CNAO), con sede a Pavia.
Nell’ambito dei trattamenti radioterapici (che controllano localmente il tumore,
attraverso l’impiego di radiazioni ionizzanti che inducono la morte cellulare) l’adroterapia
si distingue dalla radioterapia convenzionale per efficacia di trattamento in particolari tipi
di tumori.
L’impiego di adroni consente un migliore controllo della deposizione di energia nei
tessuti attraversati, garantendo sia un danneggiamento più efficiente delle cellule tumorali,
sia una salvaguardia maggiore dei tessuti sani circostanti. Infatti, se il tumore è situato in
prossimità di organi sensibili (ad esempio nella regione testa-collo) questi potrebbero
essere danneggiati a seguito degli effetti collaterali della perdita di energia del fascio
impiegato.
Questo tipo di trattamento impiega normalmente acceleratori circolari, più grandi
degli acceleratori lineari utilizzati negli ospedali nella radioterapia convenzionale. In
adroterapia possono essere riutilizzati quelli costruiti a scopo di ricerca nella fisica
nucleare, per il costo elevato della loro realizzazione ex-novo; infatti il loro costo rende
l’adroterapia una pratica ancora poco diffusa: sono circa 50 gli acceleratori sparsi per il
mondo impiegati nei trattamenti di adroterapia, a fronte dei circa 10.000 acceleratori lineari
(il 40% degli acceleratori totali nel mondo) impiegati nei trattamenti di radioterapia
convenzionale.
Gli adroni impiegati maggiormente sono i protoni e gli ioni leggeri. Tali ioni
rilasciano nel tessuto un’energia 24 volte più alta rispetto ai protoni e possono di
conseguenza essere impiegati nel caso di trattamenti di tumori radioresistenti. D’altro canto
i fasci ionici radioterapeutici presentano un problema noto come frammentazione:
nell’attraversare la materia vengono prodotti frammenti ionici che penetrano
maggiormente il tessuto perché più leggeri, a danno dei tessuti sani che circondano il
tumore. Tra questi gli ioni carbonio sono quelli per cui il rapporto benefici-svantaggi è il
più alto, motivo per cui, dopo i protoni, sono quelli maggiormente impiegati.
2
In questo panorama scientifico il Centro Nazionale di Adroterapia Oncologica
(CNAO), con sede a Pavia ed operativo in via sperimentale dal 2012, si pone tra le
strutture d’avanguardia nel settore, poiché lavora attualmente con protoni e ioni carbonio e
potenzialmente con ioni elio, berillio, boro e ossigeno, rappresentando un’eccellenza
italiana nella scienza e nella tecnologia. Alla sua progettazione e costruzione ha partecipato
una fitta rete di collaborazioni internazionali, che ha coinvolto tra i principali il CERN di
Ginevra, l’INFN in Italia ed il GSI in Germania stanziando nel corso degli anni un
centinaio di milioni di euro.
In questa tesi, dopo aver fatto una panoramica sui principi di base dell’adroterapia
(primo capitolo), viene effettuata una descrizione del CNAO, seguendo il percorso dei
fasci lungo l’acceleratore, dalle sorgenti alle sale di trattamento, e descrivendo il
complesso meccanismo di preparazione ai trattamenti (secondo capitolo).
In occasione di uno stop di manutenzione programmata del centro, ho avuto la
possibilità di effettuare una visita del CNAO nel luglio 2014 insieme col gruppo di studenti
di fisica medica dell’Università. Questo lavoro, dunque, si arricchisce di un’esperienza sul
campo altamente formativa, nella quale ho avuto modo di “toccare con mano”
l’acceleratore in tutte le sue componenti e di assistere alla simulazione del processo di
preparazione ai trattamenti, che mi ha fatto conoscere le varie fasi preparatorie ai
trattamenti, nonché l’esperto gruppo di fisici e tecnici di laboratorio che ci hanno fatto
visitare il centro.
Foto e video ripresi durante la visita al CNAO si sono rivelati fondamentali per una
corretta e accurata descrizione del centro.
3
Capitolo 1. Introduzione all’adroterapia
1.1 La radioterapia convenzionale
1.1.1 Il trattamento del cancro
La malattia tumorale [1] è una classe di malattie caratterizzata da un’incontrollata
riproduzione di alcune cellule dell’organismo, che smettono di rispondere ai meccanismi
fisiologici di controllo cellulare a seguito di danni al loro patrimonio genetico. Nelle
società industrializzate circa il 30% della popolazione soffre di cancro e circa la metà di
questa muore a causa di tale malattia. Gli approcci impiegati attualmente per il trattamento
del cancro sono i seguenti:
Rimozione chirurgica del tessuto tumorale
Radioterapia
Chemioterapia
Immunoterapia.
Trattamento usato
Tumore primario Tumore con metastasi Totale
Solo chirurgia 22%
Solo radioterapia 12%
Chirurgia e radioterapia combinate 6%
Altri trattamenti (es. chemioterapia) 5%
Pazienti attualmente curabili 40% 5% 45%
Pazienti non curabili 18% 37% 55%
Figura 1.1. Trattamento del cancro.
Come mostrato in figura 1.1 le statistiche [2] rivelano che il 45% dei pazienti
guarisce, ha cioè un periodo di sopravvivenza esente da sintomi superiore ai cinque anni;
di questi circa il 90% (il 40% del totale) guariscono grazie ad interventi mirati, finalizzati
al controllo locale del tumore primario, che corrispondono essenzialmente a trattamenti
chirurgici e/o radioterapici, quasi sempre accompagnati dalla chemioterapia in modo da
prevenire l’insorgenza di metastasi. Gli altri trattamenti sistemici aumentano solo del 5% i
pazienti curati; da questo punto di vista c’è ampio margine di miglioramento poichè il 37%
dei tumori sono metastatizzati al momento della diagnosi e non possono essere curati con
soli trattamenti locali.
Implementare i controlli regionali è necessario innanzitutto perché, attualmente, il
18% dei pazienti muore a causa di un tumore primario senza metastasi. Questo implica
4
che, se tutti i tumori primari potessero essere controllati localmente, la percentuale dei
pazienti guariti potrebbe passare dal 45% ad un circa 65%.
1.1.2 Il controllo locale del tumore
Il controllo del tumore primario è dunque un prerequisito di base per la cura del cancro: un
trattamento fallimentare porta velocemente alla morte a causa della progressione del
tumore locale o dello sviluppo di metastasi, mentre un trattamento locale migliore porta ad
una cura migliore che evita la progressione incontrollata del tumore.
La radioterapia, come strumento di controllo locale del tumore, ha due obiettivi
ugualmente importanti:
Miglioramento nei risultati dei trattamenti locali esistenti;
Sviluppo di nuovi trattamenti locali.
A livello teorico qualsiasi tessuto può essere distrutto dalla radiazione, se vi si
deposita una dose1 di radiazione opportunamente elevata; nella pratica però la radioterapia
è limitata dalla tolleranza alla radiazione del tessuto sano che circonda il tumore. Essendo
il suo principale obiettivo il controllo locale del tumore, evitando di danneggiare i tessuti
sani circostanti, è necessario concentrare la dose di radiazione nel tessuto tumorale.
Bisogna sottolineare che è importante anche un seppur piccolo incremento della
dose massima: per un tipico tumore controllato col 50% di probabilità, un incremento del
10% della dose può aumentare la probabilità del 1520% così il controllo del tumore
aumenta dal 50% al 6570%. Questo è un effetto sostanziale perchè corrisponde ad una
riduzione della percentuale di fallimenti da 50% al 3035% [2].
In un tipico trattamento si fornisce al tumore in ogni sessione una dose di 22.5 Gy,
mentre si fornisce agli organi a rischio meno di 11.2 Gy. Poiché i trattamenti durano circa
30 sessioni, generalmente spalmate su 6 settimane, il tumore riceve generalmente 6075
Gy, mentre i tessuti sani circostanti ricevono fino a 3036 Gy, cioè circa la metà [2].
Come fonte di radiazioni della moderna terapia con raggi X i radioterapisti usano
acceleratori lineari di elettroni.
Tali acceleratori sono capaci di produrre, utilizzando potenziali di accelerazione di
molti MeV, sia un fascio di elettroni praticamente monocromatici (con energie variabili tra
1 La dose assorbita [14] è il rapporto tra la quantità di energia depositata in un volume di materia e la sua
massa. L'unita di misura internazionale è il Gray (Gy).
5
5 e 20 MeV) sia un fascio continuo di raggi X ottenuto rallentando gli elettroni accelerati
in un bersaglio metallico (radiazione di frenamento).
Gli elettroni ed i fotoni hanno lo stesso effetto biologico sulle cellule irradiate, ma
la dose rilasciata ha distribuzioni spaziali estremamente differenti. In figura 1.2 è mostrata
la percentuale di dose assorbita in acqua per fasci di elettroni e di fotoni prodotti da
elettroni di 8 MeV, insieme con le curve che rappresentano il deposito di energia nella
materia da parte di fasci di adroni.
Figura 1.2: Deposizione di dose di elettroni, fotoni (raggi X prodotti per radiazione di
frenamento da elettroni accelerati ad 8 MV, o raggi gamma prodotti come risultato del
decadimento del Co-60) e fasci di adroni, in funzione della profondità di penetrazione in
acqua [3].
I fasci di elettroni sono caratterizzati da un massimo rilascio di dose all’inizio del tessuto,
ad una profondità che dipende dall’energia iniziale del fascio, ragion per cui sono
utilizzabili per i trattamenti di tumori superficiali o mediamente profondi e sono usati in
circa il 10% dei trattamenti convenzionali. I fasci di fotoni invece sono caratterizzati da
una curva di assorbimento a decrescita di tipo esponenziale dopo un massimo che è
raggiunto a 2 cm per fasci di energia massima 8 MeV [2].
Gli adroni invece interagiscono meno velocemente con la materia: i protoni in
particolare depositano un’ampia frazione della loro energia al termine del loro percorso,
6
comportando un’intensa ionizzazione locale che risulta più efficace nel combattere i tumori
radioresistenti [3].
1.1.3 L’efficacia biologica relativa
Gli effetti biologici delle radiazioni vengono solitamente misurati esponendo delle colture
cellulari monostrato a radiazioni dalle caratteristiche controllate; ciò che viene
effettivamente misurato è la perdita della capacità riproduttiva della cellula, che
impropriamente viene indicata come morte cellulare. Infatti, la radiazione causa la morte
cellulare per effetto delle ionizzazioni provocate, qualora queste portino ad un
danneggiamento della struttura del DNA. La rottura di solo uno dei filamenti che
compongono il DNA (Single Strand Break, SSB) non è generalmente sufficiente a
provocare l’inattivazione cellulare, a causa del fatto che le cellule possiedono dei
meccanismi di riparazione in grado di porvi rimedio. La rottura in punti ravvicinati di
entrambi i filamenti (Double Strand Break, DSB) rappresenta invece un danno più serio,
difficilmente riparabile.
Fissata la tipologia del tessuto cellulare e del fascio di ioni utilizzato si usa
quantificare l’effetto biologico tramite il concetto di efficacia biologica relativa (Relative
Biological Efficiency, RBE), definita come il rapporto tra la dose DX somministrata con i
raggi X e la dose D rilasciata da particelle che serve per ottenere lo stesso effetto biologico
provocato dai raggi X:
Dal momento che l’effetto biologico indotto da alte dosi di radiazioni ionizzanti è la
perdita della capacità riproduttiva della cellula, per comprendere nel dettaglio come diverse
radiazioni causino diversi effetti biologici definiamo la sopravvivenza cellulare in funzione
della dose, S(D).
Ad una stessa dose fornita da due radiazioni ionizzanti diverse non corrisponde uno
stesso effetto biologico, e lo stesso effetto biologico è indotto da dosi diverse a seconda che
si impieghi un fascio di particelle o una radiazione elettromagnetica: con riferimento alla
figura 1.3, una sopravvivenza del 10% corrisponde ad una dose rilasciata dai raggi X
maggiore rispetto alla dose rilasciata da un fascio di particelle.
7
Figura 1.3 Definizione dell'RBE, illustrato per curve di sopravvivenza cellulare [7].
1.2 L’adroterapia
1.2.1 I vantaggi dell’impiego di adroni nella terapia tumorale
I protoni e gli ioni leggeri (ad esempio carbonio, ossigeno e neon) mostrano un profilo di
dose diverso, noto come curva di Bragg, secondo cui la maggior parte dell’energia è
depositata verso la fine del loro percorso nella materia. La figura 1.4 mostra la curva di
Bragg dei protoni e quella degli ioni carbonio: gli ioni carbonio presentano un picco di
Bragg più pronunciato e più stretto di quello dei protoni, ma nella loro curva di Bragg è
presente una coda non trascurabile dovuta alla frammentazione in ioni secondari, problema
che verrà discusso in dettaglio nel paragrafo 1.2.3.
Tali particelle, che hanno interesse terapeutico per il trattamento di tumori situati in
profondità, devono avere profondità di penetrazione nel tessuto fino ai 30 cm.
Quest’obiettivo è raggiunto impiegando energie fino ai 250 MeV per i protoni ed a 400
MeV/n per gli ioni carbonio. In tali intervalli di energia gli ioni trasferiscono al mezzo
attraversato la maggior parte della loro energia attraverso collisioni anelastiche con gli
elettroni del mezzo.
8
Figura 1.4 Rappresentazione di due picchi di Bragg, per protoni (in alto) e per ioni
carbonio (in basso) [12].
La perdita di energia differenziale per unità di lunghezza -dE/dx è chiamato potere
frenante (stopping power) ed è descritto dall’equazione di Bethe Bloch:
[ (
( ))
]
In questa formula:
- E rappresenta l’energia cinetica della particella;
- x rappresenta il percorso della particella;
- z e sono carica e velocità (in unità c) della particella incidente;
- re ed me sono raggio classico e massa a riposo dell’elettrone;
9
- Tmax è la massima energia trasferibile attraverso una singola collisione con un
elettrone libero;
- Ne- ed I sono la densità elettronica ed il potenziale di ionizzazione del mezzo di
numero atomico Zt.;
- C è la correzione di shell, che tiene conto del fatto che per energie del fascio
incidente più basse decresce il contributo delle shell più interne;
- è la correzione per gli effetti di densità, trascurabile nel range di energie
utilizzate in ambito clinico.
La dipendenza dal mezzo attraversato viene evidenziata dalla presenza dei termini Zt, per
cui lo stopping power è proporzionale al numero di elettroni per unità di massa presenti nel
mezzo, ed I, che diminuisce lo stopping power all’aumentare del potenziale di
ionizzazione. La dipendenza dall’energia del fascio incidente è espressa dalla presenza del
termine che evidenzia l’aumento dello stopping power con il tendere della velocità
relativa della particella a zero (incremento che si massimizza in prossimità del picco di
Bragg). La presenza del termine in z2 indica invece che, a parità di velocità nel mezzo
attraversato, raddoppiando la carica lo stopping power è quattro volte maggiore.
1.2.2 Tecniche di irraggiamento
Le dimensioni di un fascio di protoni ad alta energia impiegato nei trattamenti adronici
sono circa 10 mm, e la larghezza del loro picco di Bragg è circa 20 mm; quindi, per
depositare la dose richiesta sull’intero volume del tumore da trattare, di dimensioni
certamente maggiori di quelle appena considerate, è necessario regolare opportunamente la
geometria di irraggiamento. Questa è la necessità alla base dello sviluppo della
Radioterapia conformazionale (CRT) [13], un trattamento radiante per fasci esterni che si
conforma alla reale estensione e sviluppo della massa tumorale.
Consideriamo il profilo della dose in funzione della profondità di un fascio di
protoni monoenergetico, che mostra il picco di Bragg alla fine del range. Dalla
sovrapposizione di fasci di protoni di diverse energie adeguatamente pesati si ottiene la
formazione dello SOBP (spread-out Bragg-peak) [2], che provvede a fornire una dose
uniforme sopra l’intera regione del tumore (figura 1.5).
Per formare lo SOBP si utilizzano due strategie di irraggiamento [2]:
Sistema di irraggiamento passivo
Sistema di irraggiamento attivo
10
Il primo, più comunemente diffuso, consente di ottenere la variazione delle
caratteristiche dell’irraggiamento mediante l’inserzione di materiali assorbenti (sistemi di
filtri interposti tra l’acceleratore ed il volume da trattare); tali materiali, provocando
fenomeni di scattering e di perdita di energia, deviano le particelle e causano la
modulazione delle loro velocità. Il fascio ad energia fissata proveniente dall’acceleratore
viene innanzitutto allargato lateralmente tramite l’utilizzo di diffusori, ad un’energia
sufficiente a ricoprire il volume del bersaglio, e ne viene poi modulata la velocità così da
ottenere un SOBP il più possibile conforme alla sezione longitudinale del tumore.
Figura 1.5 Profilo della dose in funzione della profondità di un fascio di protoni
monoenergetico (linea rossa). Dalla sovrapposizione di fasci di protoni di diverse energie
(linee nere) risulta la formazione dell'SOBP (linea blu) [2,5].
La tipologia di irraggiamento passivo ha il pregio di non necessitare di acceleratori
in grado di variare la velocità delle particelle durante l’irraggiamento (si possono utilizzare
acceleratori lineari), con conseguente risparmio sui costi di realizzazione dell’impianto.
L’inserzione di materiali assorbenti e di collimatori lungo la linea del fascio aumenta però
gli effetti di frammentazione nucleare. Questo, unitamente al fatto che la deposizione viene
effettuata contemporaneamente su un’ampia zona, non consente un’alta qualità della
radioterapia conformazionale dell’irraggiamento. Un altro difetto della tecnica è che i
compensatori devono essere progettati e realizzati specificatamente per ogni trattamento, a
seconda della particolare forma del tumore.
Il sistema di irraggiamento attivo consiste nel variare direttamente l’energia del
fascio incidente tramite l’utilizzo di acceleratori più potenti (i sincrotroni). La deflessione
del fascio avviene tramite un sistema di deviazione magnetica, come mostrato in figura 1.6.
11
Tale modalità, seppure di gran lunga più costosa, consente di aumentare il controllo e
l’ottimizzazione dell’irraggiamento. La zona da trattare viene virtualmente divisa in
volumetti cubici, detti spot, che vengono irraggiati singolarmente. Gli spot sono
normalmente raggruppati in fette, disposte trasversalmente rispetto alla direzione d’arrivo
dei fasci, e sono scansionate in sequenza. Ogni spot viene colpito dal fascio collimato
fornito dall’acceleratore, calibrando l’energia in modo da dare luogo ad un picco di Bragg
localizzato nel suo punto centrale. Il tempo di permanenza sullo spot regola l’altezza del
picco di Bragg e di conseguenza la dose depositata.
Figura 1.6 Schema dell'irraggiamento attivo: il tumore viene suddiviso in fette ed ognuna
di queste in punti bersaglio (spot).
Il metodo di irraggiamento attivo presenta dunque il vantaggio di non avere
restrizioni di sorta per quanto riguarda la forma del bersaglio e, a livello teorico, si può
generare qualsiasi distribuzione di dose tridimensionale. Inoltre minimizza le perdite del
fascio e la contaminazione di esso da parte di frammenti dovuti al metodo passivo. La dose
è depositata con la precisione del millimetro, preservando quindi gli organi critici posti
nelle vicinanze della regione tumorale. Risulta un metodo particolarmente adatto alla cura
di tumori alla testa ed al collo, caso in cui il paziente viene immobilizzato attraverso l’uso
di opportune maschere.
1.2.3 L’impiego degli ioni carbonio in adroterapia
Sperimentalmente gli ioni carbonio hanno mostrato i migliori requisiti possibili su impiego
in radioterapia: ad alte energie questi possiedono nella regione di entrata una densità di
ionizzazione sufficientemente bassa e si comportano come i fotoni, producendo danni
riparabili al DNA. Nelle vicinanze del picco di Bragg invece la densità di energia di
ionizzazione cresce significativamente, con conseguenti danni irreparabili e quindi alto
12
potere di distruzione della cellula, come è evidente nella figura 1.7 che rappresenta la dose
rilasciata dagli ioni carbonio e la corrispondente probabilità di sopravvivenza in funzione
della profondità in acqua.
Dal momento che gli ioni carbonio hanno una massa maggiore rispetto ai protoni, il
potere di ionizzazione locale, a cui corrisponde una maggiore efficacia biologica, risulta
più elevato. La scelta di ioni carbonio piuttosto che di particelle a più alto numero atomico
è dovuta alla loro facilità di produzione ed accelerazione, alle caratteristiche di
assorbimento da parte dell’organismo ed alla deposizione di energia espressa dalla
relazione di Bethe-Bloch.
Figura 1.7 a) Profilo della dose calcolato per fasci di C a 195 MeV/n. b) Sopravvivenza
delle cellule CHO in funzione della profondità in acqua [8].
Uno svantaggio legato all’uso degli ioni rispetto alla terapia con fasci di protoni è
dovuto alla loro frammentazione, che porta alla formazione di particelle secondarie in
seguito alle collisioni del fascio incidente con il bersaglio. I frammenti prodotti, poiché
possiedono la stessa velocità del fascio primario e sono più leggeri, a causa del numero
atomico inferiore, penetrano più in profondità nella materia e danno luogo ad un aumento
della dose assorbita in profondità dopo il picco che non è possibile trascurare, come
mostrato in figura 1.8. Inoltre la presenza di altre specie ioniche influisce sulle proprietà
del fascio, modificandone l’efficacia biologica. In generale dunque la frammentazione
tende a deteriorare la precisione della dose accrescendo la diffusione (scattering) laterale e
longitudinale del fascio primario. Questo fatto non risulta essere tanto importante nel
canale di entrata, ma è di grande influenza oltre il picco di Bragg, a livello della coda
13
prodotta dai frammenti leggeri. Poiché all’aumentare del numero atomico del fascio di ioni
utilizzato aumenta il numero di frammenti prodotti, tale frammentazione risulta essere un
fattore discriminante nella scelta del numero di massa del nucleo da utilizzare nel fascio.
Trattando gli ioni carbonio con metodi di irraggiamento attivo, questi presentano un
numero accettabile di frammentazioni, rendendo i vantaggi derivanti dal loro impiego
maggiori degli svantaggi.
Figura 1.8 Dose depositata in acqua per effetto di un fascio di ioni carbonio di 270 MeV/u.
In rosso i contributi degli ioni primari, in blu quelli dei frammenti primari ed in verde
quelli dei frammenti secondari. La dose è stata normalizzata rispetto alla dose di ingresso.
1.2.4 Tumori trattabili con adroterapia
Essendo l’adroterapia un tipo di terapia relativamente recente, le indicazioni consolidate
sono ancora limitate a tumori solidi, non infiltranti e fissi ed a tumori rari scarsamente
responsivi alle tecniche di radioterapia convenzionale [11]. L’adroterapia non sostituisce la
radioterapia convenzionale, ma si pone come indicazione ideale per quei tumori in cui la
radioterapia convenzionale non fornisce vantaggi significativi: in particolare i tumori
radio-resistenti e quelli localizzati vicino ad organi a rischio.
I cordomi2 e i condrosarcomi
3 sono stati trattati con successo mediante fasci di
protoni, e risultati ottenuti su casistiche più limitate indicano che la radioterapia con ioni
carbonio è ugualmente sicura e potrebbe consentire di ottenere risultati anche superiori a
quelli ottenibili con i protoni. 2 Il cordoma è un raro tumore maligno del tessuto osseo, che rappresenta meno del 1% di tutti i tumori
intracranici e approssimativamente il 3% di tutti i tumori delle ossa [15]. 3 Con il termine condrosarcoma vengono indicati diversi tipi di tumore che prendono il via dalle cellule della
cartilagine [16].
14
La ragione dell’impiego dell’adroterapia nel trattamento dei meningiomi4 atipici,
dei meningiomi maligni e recidivanti va principalmente ricercato nella sua elevata
selettività spaziale: la frequente sede d’insorgenza del meningioma a livello della base del
cranio, in stretta adiacenza a strutture come le vie ottiche e il tronco encefalico (organo di
vitale importanza) rende impraticabile, nella maggior parte dei casi, una chirurgia
risolutiva. La presenza dell’eventuale residuo tumorale dopo chirurgia giustifica
ampiamente l’uso di tale tecnica.
La radioterapia con protoni per la cura del melanoma5 uveale rappresenta ormai
un’alternativa consolidata ai trattamenti chirurgici demolitivi, che prevedono
l’enucleazione dell’occhio.
I sarcomi del tessuto osseo ad insorgenza in sedi difficili quali la colonna
vertebrale, le pelvi e le ossa del cranio, dove la presenza rispettivamente del midollo
spinale, dei visceri interni e dell’encefalo rendono particolarmente rischioso il trattamento
chirurgico, giustificano ampiamente l’utilizzo della nuova tecnica; la nota radioresistenza
di questo tipo di tumori li rende adatti ad un trattamento con ioni carbonio, che appaiono
allo stesso modo lo strumento ideale per il trattamento dei sarcomi dei tessuti molli retro
peritoneali non operabili o operati non radicalmente o recidivanti.
I tumori delle ghiandole salivari sono radioresistenti e il loro trattamento d’elezione
è rappresentato dalla chirurgia, associata alla radioterapia in caso di resezione incompleta,
o nei tumori in stadio avanzato o di alto grado. Sebbene tale approccio terapeutico abbia
migliorato i risultati in termini di controllo locale rispetto alla sola chirurgia, i risultati
ottenuti con le radiazioni sono ancora insufficienti. La radioresistenza di questi tumori ha
portato all’utilizzo dei neutroni in ragione della loro capacità a vincerne la radioresistenza;
purtroppo i dati relativi a tale utilizzo hanno rilevato una elevata tossicità di questo tipo di
trattamento. Gli ioni carbonio invece, grazie alla loro proprietà radiobiologica intrinseca,
che permette di abbattere la radioresistenza del tumore senza dare rilevanti effetti
collaterali, hanno dato risultati migliori.
La radioterapia con protoni ha suscitato grande interesse per il suo possibile utilizzo
nella terapia pediatrica. Negli ultimi decenni, grazie al miglioramento dell’efficacia dei
nuovi protocolli terapeutici, si è osservato un notevole aumento dei tassi di sopravvivenza
che, allo stesso tempo, hanno permesso di valutare l’entità degli effetti collaterali tardivi
4 Il meningioma è un tumore cerebrale estrinseco o extra-assiale che origina dalle cellule delle meningi [17].
5 Il melanoma è un tumore maligno che origina dal melanocita, cellula della cute che è preposta alla sintesi
della melanina [21].
15
relativi al trattamento radioterapico: sono ormai noti i deficit neurosensoriali ed endocrini,
ritardo della crescita, malformazioni estetiche ed altri effetti collaterali che si manifestano
in maniera più o meno tardiva dal termine delle terapie, e che rendono inefficace l’impiego
di tali terapie su pazienti in età pediatrica.
I tumori della regione testa-collo sono oggetto di rilevante interesse: il potenziale
beneficio dell’adroterapia nel trattamento di questi tumori deriva dalla loro sede
d’insorgenza. Se insorgono, come spesso accade, nella base del cranio o in prossimità di
essa, le strutture sane sono rappresentate da organi vitali come il midollo spinale e il tronco
cerebrale e, non meno importanti, i lobi temporali dell’encefalo, le vie uditive, le vie
ottiche, l’ipofisi. La localizzazione vicina ad organi così importanti rende impossibile la
somministrazione di dosi elevate tali da eradicare il tumore. Studi pre-clinici e clinici
suggeriscono un potenziale vantaggio per quei tumori caratterizzati da bassa
radiosensibilità e da localizzazione critica se trattati con adroterapia.
Carcinomi6 dei seni paranasali, carcinoma adenoideo cistico, alcuni selezionati
tumori del rinofaringe, sarcomi dell’osso e dei tessuti molli sono oggetto di studio. Nel
caso dei sarcomi7 della testa e del collo l’impiego dell’adroterapia appare giustificato per
quelle situazioni anatomiche in cui tecniche basate sull’uso dei fotoni non siano in grado di
ottenere distribuzioni di dose adeguate.
1.3. I centri di adroterapia
Vista la complessità ed il costo degli acceleratori usati per l’adroterapia, nonché delle linee
di trasporto del fascio e dei sistemi di distribuzione della dose, l’adroterapia è stata
inizialmente condotta utilizzando acceleratori dedicati in precedenza alla ricerca in fisica
nucleare e delle particelle. Attualmente nel mondo i centro in funzione costruiti a scopi
clinici adroterapici sono circa 50, di cui la tabella in figura 1.9 riporta un elenco
dettagliato.
Nazione Centro Particella S/C/SC*
Max. Energia
(MeV)
Inizio
dei trattamenti
Totale dei
pazienti trattati
Data di
aggiornamento
del totale
Canada TRIUMF,
Vancouver p C 72 1995 175 Dec-13
Czech Rep. PTC Czech r.s.o., Prague
p C 230 2012 140 Dec-13
6 Con il termine carcinoma si identifica un tumore maligno
di origine epiteliale, sia esso tessuto di
rivestimento o ghiandolare [19]. 7 I sarcomi sono tumori del tessuto connettivo [18].
16
China WPTC,
Wanjie/Zibo p C 230 2004 1078 Dec-13
China IMP-CAS,
Lanzhou C-ion S 400/u 2006 213 Dec-13
China Fudan
University CC, Shanghai
C-ion S 430/u 2014 first patient Jun-14
England Clatterbridge p C 62 1989 2446 Dec-13
France CAL, Nice p C165 1991 4936 Dec-13
France CPO, Orsay p S 250 1991 6432 Dec-13
Germany HZB, Berlin p C 250 1998 2312 Dec-13
Germany RPTC, Munich p C 250 2009 1811 Dec-13
Germany HIT,
Heidelberg p S 250 2009, 2012 503 Dec-13
Germany HIT,
Heidelberg C-ion S 430/u 2009, 2012 1368 Dec-13
Germany WPE, Essen p C 230 2013 32 Dec-13
Italy INFN-LNS,
Catania p C 60 2002 350 Dec-13
Italy CNAO, Pavia p S 250 2011 76 Dec-13
Italy CNAO, Pavia C-ion S 480/u 2012 105 Dec-13
Japan HIMAC, Chiba C-ion S 800/u 1994 8073 Dec-13
Japan NCC, Kashiwa p C 235 1998 1226 Mar-13
Japan HIBMC,
Hyogo p S 230 2001 4223 Dec-13
Japan HIBMC,Hyogo C-ion S 320/u 2002 1935 Dec-13
Japan PMRC 2,
Tsukuba p S 250 2001 2967 Dec-13
Japan Shizuoka
Cancer Center p S 235 2003 1590 Dec-13
Japan STPTC,
Koriyama-City p S 235 2008 2306 Dec-13
Japan GHMC,
Gunma C-ion S 400/u 2010 985 Dec-13
Japan MPTRC,
Ibusuki p S 250 2011 919 Dec-13
Japan Fukui Prefectural
Hospital PTC,
Fukui City
p S 235 2011 428 Dec-13
Japan Nagoya PTC,
Nagoya City, Aichi
p S 250 2013 199 Dec-13
Japan SAGA-
HIMAT, Tosu C-ion S 400/u 2013 62 Dec-13
Poland IFJ PAN,
Krakow p C 60 2011 39 Dec-13
Russia ITEP, Moscow p S 250 1969 4320 Dec-13
Russia St.Petersburg p S 1000 1975 1386 Dec-12
Russia JINR 2, Dubna p C 200 1999 995 Dec-13
South Africa NRF -
iThemba Labs p C 200 1993 521 Dec-13
South Korea NCC, IIsan p C 230 2007 1158 Dec-13
Sweden Uppsala p C 200 1989 1356 Dec-13
Switzerland PSI, Villigen p C 250 1984, 1996, 2013 7045 Dec-13
USA, CA. Loma Linda p S 250 1990 17829 Dec-13
17
USA, CA. UCSF p C 60 1994 1621 Dec-13
USA, MA. NPTC, MGH
Boston p C 235 2001 7345 Dec-13
USA, IN. IU Health
PTC,
Bloomington
p C 200 2004 1927 Dec-13
USA, TX. MD Anderson
Cancer Center, Houston
p S 250 2006 4746 Dec-13
USA, FL. UFPTI,
Jacksonville p C 230 2006 5085 Dec-13
USA, OK. ProCure PTC,
Oklahoma City p C 230 2009 1364 Dec-13
USA, PA. UPenn,
Philadelphia p C 230 2010 1744 Dec-13
USA, IL. CDH Proton
Center, Warrenville
p C 230 2010 1329 Dec-13
USA, VA. HUPTI,
Hampton p C 230 2010 767 Dec-13
USA, NY. ProCure Proton
Therapy
Center, New Jersey
p C 230 2012 512 Dec-13
USA, WA. SCCA ProCure
Proton Therapy
Center, Seattle
p C 230 2013 86 Dec-13
USA, MO. S. Lee Kling PTC, Barnes
Jewish
Hospital, St. Louis
p SC 250 2013 first patient Dec-13
USA, CA. Scripps Proton
Therapy
Center, San
Diego
p C 250 2014 first patient Feb-14
Figura 1.9 Centri di Adroterapia nel mondo, aggiornati al 10 Agosto 2014. *S/C
=Sincrotrone (S) o Ciclotrone (C) oSincroCiclotrone (SC) [9].
Come si vede, la maggior parte utilizza protoni (in USA, Russia, Giappone ed
Europa), mentre la terapia con ioni carbonio è ancora di frontiera tra la ricerca e la pratica
clinica.
Le energie di accelerazione dei fasci nei centri di protonterapia vanno dai 60 ai 250
MeV, che corrispondono a profondità di penetrazione nel tessuto tra 5 cm e 38 cm, come
richiesto per il trattamento sia di tumori dell’occhio che di tumori profondi. Le cifre
relative al numero di pazienti trattati mostrano come la protonterapia possa ormai
considerarsi avviata; i dati clinici disponibili ne dimostrano inequivocabilmente le
potenzialità curative. La scarsa diffusione di centri che utilizzano ioni è indice delle
maggiori difficoltà tecnologiche che si incontrano nel costruirli, relative al costo degli
acceleratori del tipo sincrotrone, e alle difficoltà realizzative della macchina.
18
Il costo stimato per la costruzione di un centro che utilizza ioni carbonio è di circa
100 milioni di euro, circa il doppio del costo di un centro di terapia con protoni. Le
difficoltà realizzative sono legate alla struttura della macchina: per accelerare ioni carbonio
a 400 MeV/u (energia che permette di raggiungere i 25 cm di profondità di penetrazione)
occorre un sincrotrone di circa 30 m di diametro. L’esistenza di queste problematiche fa di
questo tipo di irraggiamento una terapia ad ancora scarsa diffusione.
1.4 I Costi dell’adroterapia
Il 5% del budget globale di oncologia è destinato alla radioterapia convenzionale, di cui un
trattamento costa mediamente 8000 euro per paziente.
La radioterapia con particelle è 2.4 volte più costosa del più sofisticato trattamento
di radioterapia. Basti pensare che i soli costi di una struttura si aggirano dai 100 ai 140
milioni di euro, e sono dovuti principalmente alla sua costruzione, ai costi operativi
(personale, manutenzione…) e ai costi dei trattamenti (che dipendono dai costi di
costruzione/manutenzione).
Il costo di una singola seduta di trattamento radioterapico è 232,80 euro, mentre
una singola seduta di trattamento con protoni costa 742,69 euro, a fronte dei 1128,07 euro
di una singola seduta con protoni e ioni carbonio combinati.
Il costo di un intero trattamento di radioterapia convenzionale, che si compone di
35 sedute, è di circa 8.000 euro, quello di un intero trattamento di protonterapia è di 12.000
euro (10 sedute) e quello di un trattamento con ioni carbonio circa 10.000 euro (4 sedute).
Tali valutazioni portano alla considerazione che sebbene l’adroterapia sia di gran lunga più
costosa della radioterapia confrontando ogni singola seduta di trattamento, i costi vengono
ammortizzati quando venga valutato l’intero ciclo di trattamenti.
19
Capitolo 2. Il Centro Nazionale di Adroterapia Oncologica (CNAO)
2.1 Il progetto del CNAO
2.1.1 Storia del centro
Il centro nazionale di adroterapia oncologica (CNAO), costruito nelle vicinanze
dell’ospedale San Matteo a Pavia ed inaugurato il 15 febbraio 2012, è una struttura
dedicata alla ricerca radiobiologica ed all’assistenza medica nel campo dell’adroterapia,
fornita in convenzione con il servizio sanitario nazionale. Alla sua realizzazione, basata su
studi compiuti in sede del progetto Proton and Ion Medical Machine Study (PIMMS),
hanno partecipato diversi enti italiani e stranieri quali l’INFN (Italia), il CERN (Svizzera),
il GSI (Germania) ed il politecnico di Milano, oltre che l’Università di Milano e
l’Università di Pavia. Nel periodo 2010-2013 il CNAO porta a termine la cosiddetta fase di
sperimentazione clinica durante la quale vengono trattati un centinaio di pazienti scelti tra
una ventina di patologie elettive per l’adroterapia [2]. Questa fase ha permesso di validare
scientificamente l’adroterapia nell’ambito ospedaliero italiano e di gettare le basi per la
fase di avvio a regime della struttura.
Al CNAO è possibile usare fasci di ioni leggeri ad alta energia, come protoni e ioni
carbonio, e nel futuro altre particelle come gli ioni elio, litio, berillio, bromo, ossigeno,
usando il metodo di irraggiamento attivo in 3D (irraggiamento attivo nel piano ortogonale
alla direzione dei fasci, combinato con la variazione attiva di energia punto per punto). I
fasci di particelle accelerate nell’anello di sincrotrone vengono estratti ed utilizzati in una
delle tre sale di trattamento; in particolare i fasci di protoni hanno un range in energia
compreso tra 60 e 250 MeV, mentre gli ioni carbonio hanno un energia compresa tra 120 e
400 MeV/u. L’energia di tali fasci corrisponde ad un range in acqua di 27 cm, con un
passo di modulazione di 1 mm, coerente con la richiesta di un utilizzo clinico.
La storia del centro nazionale di adroterapia oncologica nasce dalla pubblicazione,
nel maggio 1991, del report “For a center of teletherapy with hadrons” a cura di Ugo
Amaldi e Giampiero Tosi; all’epoca Tosi era direttore del servizio di fisica medica
dell’ospedale Niguarda a Milano ed era il più famoso fisico medico italiano: nel corso del
50°anniversario della istituzione della IOMF, G. Tosi è stato riconosciuto come uno dei
fisici medici che più hanno influenzato la disciplina negli ultimi 50 anni. Ugo Amaldi,
fisico delle particelle, per quindici anni membro dell’Istituto Superiore di Sanità, era al
CERN a Ginevra, dove dirigeva una collaborazione di circa 500 fisici per la creazione e
20
l’utilizzo di uno dei quattro maggiori esperimenti del LEP (Large Electron Positron
Collider).
Il report del 1991 attirò l’attenzione di Nicola Cabibbo, presidente dell’INFN; così
nel 1992 fu stanziato un primo finanziamento per studiare un nuovo acceleratore sia per
ioni che per protoni da usare nella nuova terapia per tumori profondi.
Nel 1992, per ottenere i fondi ed il personale necessari per il centro, fu istituita la
fondazione TERA a Novara. In circa 20 anni hanno lavorato alla fondazione più di 170
fisici, ingegneri, informatici e tecnici.
Tra il 1992 ed il 2002 furono completati tre diversi progetti del centro, basati su
sincrotroni con differenti caratteristiche, realizzabili prima a Novara (negli anni 1993-
1995) e poi a Milano (1996-1999). Nel 1995, per sviluppare l’adroterapia in Europa e non
solo in Italia, Amaldi convinse il CERN a costruire, a livello europeo, un sincrotrone per
protoni e ioni carbonio ottimizzati per la terapia. Questo studio fu chiamato PIMMS e fu
completato nel 2000. TERA si ispirò a questo progetto per una versione più compatta,
chiamata il PIMMS/TERA, che successivamente evolse nella versione CNAO realizzata a
Pavia.
Umberto Veronesi, ministro della salute nel maggio 2000, decise di finanziare la
costruzione del CNAO, che aveva conosciuto già nel 1992. Così nella primavera del 2001
fu fondata la fondazione CNAO. Il neoministro Girolamo Sirchia indisse una commissione
per analizzare il progetto e, non appena il consiglio diede parere favorevole, nominò
Erminio Borloni come presidente. Egli introdusse un approccio di management per
l’implementazione del centro e, in aggiunta alle entità fondatrici incluse nella fondazione
per decreto ministeriale, si curò di creare intorno al progetto un network di collaborazioni
nazionali ed internazionali che sono ancora oggi l’anima del CNAO. Il Presidente ha anche
acquisito dal TERA uno staff giovane, qualificato e molto motivato che ha condiviso con
le istituzioni collaborative per seguire la fase costruttiva e per renderlo il motore interno
per le successive fasi del CNAO.
Gli anni dal 2002 al 2004 furono essenziali per la costruzione della struttura
manageriale, la realizzazione di un interfaccia con le istituzioni, l’acquisizione di solide
basi di contribuzione al progetto e la finalizzazione, in ambiente tecnico, del design e delle
specifiche tecniche sia degli edifici e delle piante che dell’alta tecnologia. Con una tale
organizzazione schierata in campo, nel 2005 cominciò la costruzione del CNAO con la
21
cerimonia della posa della prima pietra il 5 Marzo e l’effettivo inizio dei lavori nell’estate
dello stesso anno.
Gli anni dal 2005 al 2009 furono una corsa contro il tempo per completare i lavori
col massimo rapporto qualità-prezzo: più di 400 firme lavorarono al CNAO, di cui 350
italiane; più di 1000 gli ordini e i contratti; 15 gli appalti pubblici banditi in Europa; più di
70 le licenze che furono ottenute in aree collegate alla costruzione, alla sicurezza ed alla
protezione dalle radiazioni.
Con l’inaugurazione del CNAO, il 15 febbraio 2010, è terminata la fase di
costruzione del centro ed è cominciata la seconda fase, quella degli studi clinici, che ha
portato al trattamento di alcune centinaia di pazienti selezionati tra circa quindici malattie
trattabili con adroterapia. Questa fase, che ha avuto luogo nel biennio 2010-2012, ha
portato alla conferma scientifica della validità dell’adroterapia negli ospedali italiani ed ha
posto le basi per la fase seguente di avvio e di piena operazione della struttura che tratta un
migliaio di pazienti per anno portando avanti ricerche cliniche e radiobiologiche.
La realizzazione del CNAO è basata su una forte collaborazione tra il CNAO ed i
più importanti istituti in Italia ed all’estero. In particolare per la realizzazione delle opere di
alta tecnologia l’INFN ha contribuito al completamento di 15 progetti e ne ha condiviso la
direzione. Questo network ha garantito attraverso gli anni la collaborazione di personalità
insigni ed esperti nel programma della fondazione CNAO, ed inoltre è stato fondamentale
per la formazione di persone che al CNAO sono diventate esperte uniche in Italia ed anche
nel mondo [4].
2.1.2 Struttura del centro
La costruzione della struttura del CNAO, mostrata in figura 2.1, è stata completata
all’inizio del 2010 a Pavia; il centro si trova in un area che circonda altri ospedali ed il
campus universitario, in modo da creare sinergie e collaborazioni.
All’interno della struttura sono presenti le seguenti aree:
il servizio ospedaliero;
il servizio di imaging;
il servizio per la terapia;
il dipartimento amministrativo e gli uffici del personale;
servizi generali, come il bar, la sala conferenze, la sala meeting e la sala
lettura;
22
un’area tecnologica, che include una quadro elettrico, uno termomeccanico
ed uno speciale quadro per le operazioni della struttura, come l’unità centrale per la
trasformazione elettrica e l’area tecnica dedicata al servizio dell’alta tecnologia.
L’organizzazione dello spazio della struttura ospedaliera è stata pensata in modo
che all’interno di un unico spazio siano localizzate tutte le funzioni necessarie agli utenti.
Questa scelta è giustificata dall’immediata accessibilità dall’esterno e dalla necessità di
garantire un’appropriata protezione dalle radiazioni per le stanze usate per il trattamento
dei tumori.
Figura 2.1 Visione dall'alto della struttura del CNAO. Nella parte anteriore la struttura
ospedaliera e l'entrata, nel retro la zona di controllo e la zona del sincrotrone.
Al primo ed al secondo piano sono localizzati gli uffici del personale, la sala
conferenza, la sala riunioni ed altre aree di servizio.
Il personale medico è scelto per eseguire i trattamenti degli studi clinici inclusi nei
programmi sperimentali. Durante la fase delle operazioni di routine sono necessarie circa
80 persone. Il dipartimento di accelerazione è completato ed il personale è presente nella
macchina 7 giorni a settimana 24 ore su 24.
Il servizio medico è situato al piano terra e consiste di sei ambulatori, uno dei quali
è controllato contro il rischio di malattie infettive.
Le pratiche di trattamento in questa struttura si compongono principalmente di
attività cliniche, in particolare visite mediche per i consulti iniziali e visite di controllo
periodiche. Sono previste visite specialistiche nel caso di malattie di particolare rilevanza
23
in ambito di otorinolaringoiatria, urologia, neurochirurgia, chirurgia generale, pediatria e
pneumologia.
Al piano terra si trova inoltre il servizio di medicina nucleare e quello di
diagnostica per immagini, che si compone di una sala per la risonanza magnetica da 3 T,
due sale per la tomografia computerizzata, ognuna equipaggiata con un appropriata sala di
controllo con uno spazio tecnico e, disponibile per ogni sala, un’area riservata per le
emergenze e due corridoi allestiti per gli utenti.
Sullo stesso piano c’è anche una stanza per l’immagazzinamento dei file dei
pazienti trattati, così come un’area riservata per la preparazione e il deposito di congegni di
immobilizzazione usati nella fase preparatoria ai trattamenti.
Il centro di diagnostica per immagini contiene inoltre un’unità di medicina
nucleare, dedicata agli esami PET-CT. Questo settore occupa la porzione nord del piano
terra.
La sala di attesa generale si apre all’area dove si svolge la simulazione ed a quella
dedicata ai trattamenti. La prima area consiste di due ingressi per la simulazione (con -
frapposta- la sala di controllo) ognuno servito da due corridoi. Il servizio prevede anche
due aree adiacenti ad ogni sala per fronteggiare le emergenze o per far sostare i pazienti in
barella e due vani contenti i dispositivi di immobilizzazione usati per la simulazione.
L’area per i trattamenti è organizzata in maniera funzionale in zone multiple
distinte: a partire dalla sala d’attesa gli utenti entrano attraverso una stanza nel corridoio,
poi attraverso il corridoio in una delle cinque sale di preparazione distribuite lungo una L
sui due lati della sala d’attesa, da cui sono indirizzati in una delle tre sale di trattamento.
Gli utenti in barella fanno tappa in una sala dedicata all’attesa dei trattamenti, in uno spazio
annesso alle sale di trattamento. Sullo stesso piano sono disponibili altri servizi, una sala
chirurgica molto equipaggiata per le emergenze ed uno spazio di post-trattamento dove i
pazienti possono rilassarsi dopo la terapia [4].
2.2 L’acceleratore del CNAO
L’acceleratore del CNAO, mostrato in foto in figura 2.2, è un sincrotrone8, un acceleratore
circolare di circa 25 m di diametro; all’interno dell’anello si trovano le sorgenti, due linee
di iniezione e l’acceleratore lineare. All’esterno dell’anello si trovano quattro linee di
8 Un sincrotrone è un acceleratore circolare che accelera solo le particelle sincrone col campo da esso
generato.
24
estrazione, di circa 50 m l’una, che portano il fascio estratto in tre sale di trattamento [4].
Figura 2.2 Foto dell'acceleratore del CNAO.
Nelle due sale laterali viene portato un fascio orizzontale, mentre nella sala centrale viene
portato, oltre al fascio orizzontale, anche uno verticale. Tale acceleratore è progettato per
lavorare con ioni di numero atomico compreso tra 1 e 6, e potenzialmente con ioni
ossigeno, nonostante con penetrazione ridotta. Il fascio è capace di raggiungere, in acqua,
profondità tra i 3 ed i 27 g cm-2
e la sua intensità è capace di depositare circa 2 Gy in un
volume di 1 l in circa 1 minuto. La dose è rilasciata al tumore con un sistema di
irraggiamento attivo con un’uniformità di +2.5%.
Schematizziamo i principali componenti dell’acceleratore:
- sorgenti;
- linea di trasporto a bassa energia (LEBT line);
- quadrupolo a radiofrequenza (RFQ);
- acceleratore lineare (LINAC);
- linea di trasporto a media energia (MEBT line);
- sincrotrone;
- linea di trasporto ad alta energia (HEBT line).
La posizione di tali componenti è mostrata schematicamente in figura 2.3.
25
Figura 2..3 Schema dell'intero complesso di accelerazione del CNAO.
Le tabelle in figura 2.4 e 2.5 mostrano rispettivamente i principali parametri fisici
dell’acceleratore del CNAO i valori di energia nei diversi componenti dell’acceleratore per
i protoni e per gli ioni carbonio.
Fasci di particelle utilizzati p, He2+
, Li3+
, Be4+
, B5+
, C6+
, O8+
Intervalli di energia 60-250 MeV per i protoni
120-400 MeV/u per gli ioni carbonio
Step di energia 0.02 MeV
p/pmax 1.7 x 10-5
Dimensione del fascio Da 4 a 10 mm FWHM* per ogni direzione
Step della dimensione del fascio 1 mm
Errore sulla dimensione del fascio < + 0.2 mm
Step sulla posizione del fascio 0.1 mm
Errore sulla posizione del fascio < + 0.05 mm
Dimensione del campo Da 5 a 34 mm (diametro per i trattamenti oculari)
Da 2 x 2 cm2 a 20 × 20cm
2 (per fasci misti di H e V)
Distanza fonte-superficie (SSD) > 3 m
Numero massimo di particelle per spill**
al paziente 1010
per i protoni
4x108 per gli ioni carbonio
Numero minimo di particelle per spill al paziente 108 per i protoni
4x106 per gli ioni carbonio
Numero nominale di spill e tempo di trattamento 60 spill in 23 minuti
Figura 2.4 Principali parametri fisici al CNAO. *Full Width at Half Maximum, larghezza a
metà altezza. **spill, fascio estratto dall’acceleratore. [4].
26
Energia (MeV/n)
LEBT line MEBT line Sincrotrone HEBT line
Protoni
< 1010
per spill
0.008 7 7-250 60-250
Ioni carbonio
< 4 1010
per spill
0.008 7 7-400 120-400
Figura 2.5 Le energie dei fasci nel passaggio nei vari componenti dell'acceleratore.
I fasci vengono prodotti da due sorgenti identiche di tipo ECR (Electron Cyclotron
Resonance), che producono ioni H3+ e ioni C
4+ lavorando con un gas rispettivamente di
trizio o di anidride carbonica e sono mostrate in figura 2.6. Il gas viene iniettato in una
camera di ionizzazione, intorno alla quale un sistema di confinamento magnetico mantiene
il campo assiale nei valori 0.4 - 1.2 T e quello radiale al valore 1.1 T, permettendo la
focalizzazione del gas ed aumentando il numero delle collisioni necessarie a rompere i
legami molecolari tra gli atomi. Attraverso un secondo tubo di iniezione nella camera di
ionizzazione arrivano delle microonde, che alla frequenza di 14.5 GHz rompono i legami
molecolari e contestualmente ionizzano gli atomi del gas a seguito di eccitazioni per
risonanza. Il potenziale del plasma, la nube di gas ionizzato, viene progressivamente
aumentato aggiungendo elettroni, in modo che gli ioni prodotti si muovano nella differenza
di potenziale generata tra il plasma e l’ingresso del dispositivo, messo a terra, dirigendosi
verso il dispositivo di estrazione, la cui apertura circolare è del diametro di 7 mm [23].
All’uscita di ogni sorgente una linea di trasporto a bassa energia (LEBT line),
mostrata in figura 2.7, trasporta i fasci mentre gli stessi vengono focalizzati da un
quadrupolo magnetico e ne vengono rimosse le contaminazioni: all’uscita dalla sorgente
infatti i fasci ionici, composti sia dagli ioni da accelerare perché necessari ai trattamenti,
sia da ioni formatisi durante la ionizzazione ma che non devono proseguire lungo
l’acceleratore, vengono separati per rigidità magnetica da un magnete che funge da
spettrometro di massa. Il fascio depurato da questo spettrometro si dirige, attraversando
una fenditura, verso un tripletto di quadrupoli magnetici che lo focalizza nuovamente.
28
Figura 2.7 Schema della LEBT line [24].
Le due LEBT lines che trasportano ognuna un fascio vengono entrambe dirette
verso un magnete che, lavorando da spettrometro, produce un campo magnetico e lo
modula in modo da far attraversare la fenditura posta alla sua uscita da un fascio di ioni o
dall’altro.
Il fascio così selezionato entra in un chopper, che lo taglia in porzioni selezionate in
modo da raggrupparlo in pacchetti (bunch) e da dirigerlo verso un quadrupolo a
radiofrequenza (RFQ), mostrato in figura 2.8, che mantiene i bunch raggruppati, li
focalizza e ne accelera le particelle.
Il modulo RFQ utilizza un campo elettrico, dal momento che la bassa velocità delle
particelle richiederebbe per l’accelerazione l’uso di magneti di difficile realizzazione
perché troppo grandi.
29
Figura 2.8 Foto del Quadrupolo a Radiofrequenza (RFQ).
Il modulo RFQ, mostrato schematicamente in figura 2.9, è composto da quattro
elettrodi lunghi 1.35 m disposti simmetricamente intorno alla direzione del fascio, con
polarità alternate tra loro, e viene alimentato con una tensione alternata del tipo V = + V0/2
cos t, con V0 = 70 kV. Il fascio viene collimato lungo la direzione z del suo moto da un
campo elettrico alternato a simmetria quadrupolare, che compie alternativamente la
focalizzazione nelle due direzioni trasversali x ed y, mentre viene accelerato modulando gli
elettrodi in modo che il campo elettrico lungo la direzione z non sia nullo. Una forma
opportuna in prima approssimazione per gli elettrodi è una sinusoide con la sinusoide degli
elettrodi orizzontali sfasata di 180° rispetto a quella degli elettrodi verticali: in questo
modo si realizza il sincronismo tra il campo a radiofrequenza, di frequenza 217 MHz, e le
particelle, che vengono sia accelerate che collimate [25].
I fasci di particelle sincrone col campo escono dalla RFQ e si dirigono verso un
acceleratore lineare, il LINAC, entrambi mostrati in foto in figura 2.11, che genera un
campo a radiofrequenza. Il LINAC è lungo 3.77 m ed è composto da tre tripletti di
quadrupoli magnetici per collimare il fascio e da 56 unità di accelerazione che lo portano
da 0.4 MeV/u a 7 MeV/u. All’uscita c’è un quarto tripletto di quadrupoli magnetici che
collima il fascio dirigendolo verso gli stripping foils, sottili foglietti di carbonio del
diametro di 15 mm, tre volte maggiore del diametro del fascio, capaci di strappare per
30
cattura elettronica gli elettroni alle particelle del fascio in modo da fornire un fascio di
protoni o un fascio di ioni C6+
[23].
Figura 2.9 Schema della struttura dell'RFQ, in cui le frecce rosse rappresentano la forza a
cui è sottoposta una particella del fascio in moto lungo l'asse z [25].
Il fascio viene trasportato all’ingresso del sincrotrone da una linea di trasporto a
media energia (MEBT line), composta da tre componenti fondamentali [4]:
- un debuncher, che ha il compito di compattare i pacchetti minimizzando lo spread
di energia;
- un intensity degrader (figura 2.10), che ha il compito di selezionare l’intensità
della corrente filtrando il fascio per mezzo di una griglia trasparente in cui la
dimensione del forellini determina il livello di trasmissione;
Figura 2.10 Schema dei filtri dell’intensity degrader.
- un bumper, composto da un sottile setto magnetico che inietta i fasci nel
sincrotrone indirizzandoli per mezzo del forte campo magnetico che genera per la
durata di 30 s.
L’iniezione deve essere effettuata seguendo un preciso schema temporale: l’intero ciclo del
sincrotrone ha una durata di 2-3 s, mentre il pacchetto emesso dal LINAC dura al massimo
200 s. Bisognerebbe perciò aspettare ad impulsare il nuovo pacchetto finchè il sincrotrone
31
non sia libero da quello precedente, ma l’uso così sporadico del LINAC comporterebbe
delle variazioni in temperatura dello stesso (e quindi di frequenza di risonanza), che
comprometterebbero la produzione di particelle sincrone. Per evitare quest’inconveniente
viene fatto lavorare il LINAC ad intervalli regolari di 0.2s, dal momento che è il chopper
della LEBT line che permette il passaggio del fascio solo quando questo è necessario,
consentendo al dispositivo di iniezione di inviare il fascio nel sincrotrone ogni 2-3s.
Figura 2.11 Foto dell'RFQ (la struttura di acciaio) e del LINAC (la struttura in rosa).
Il bumper inietta i fasci all’interno del sincrotrone secondo uno schema di iniezione
cosiddetto multiturn injection, che risponde alla necessità di aumentare l’emittanza9
verticale del fascio nel sincrotrone in modo da avere una dimensione opportuna per il
fascio in uscita. Il fascio viene iniettato facendolo ruotare intorno all’orbita circolare che
percorre all’interno del sincrotrone, così da fargli aumentare la sua emittanza. Le particelle
che a seguito dell’iniezione sono all’esterno dell’area desiderata vengono eliminate usando
due scraper, dei setti magnetici che deviano le particelle mandandole fuori dall’orbita.
L’efficienza dell’iniezione è di 1.9 giri equivalenti per i protoni e 2.6 giri equivalenti per
gli ioni carbonio: la ragione di questa differenza è dovuta al fatto che l’emittanza verticale
del fascio in circolo desiderata è 21.2 mm mrad per i protoni e 30.5 mm mrad per gli
ioni carbonio [24].
9 Si definisce emittanza l’area nello spazio (x,x’), dove x è la coordinata della particella ed x’ la sua
deviazione rispetto all’orbita circolare, ed è misurata in mm mrad.
32
Il sincrotrone è capace di accelerare i protoni da 7 a 250 MeV e gli ioni carbonio da
7 a 400 MeV/u. E’ costituito da 16 dipoli disposti in serie che curvano il fascio
mantenendolo lungo la traiettoria circolare, da 24 quadrupoli disposti in tre famiglie di 8
quadrupoli ciascuna che lo mantengono collimato, e da due famiglie di sestupoli che ne
correggono le discromie. Lungo il sincrotrone, localizzato nella regione opposta a dove si
trovano gli elementi di iniezione ed estrazione, c’è una singola cavità a radiofrequenza,
mostrata in figura 2.12, composta da una lega Co-Fe che lavora nel range di frequenze
0.43 MHz con un intervallo di tensione picco-picco di 408000 V [23].
Figura 2.12 Foto della cavità a radiofrequenza situata nel sincrotrone.
Tale cavità svolge quattro funzioni:
- cattura del fascio;
- accelerazione;
- preparazione del fascio all’estrazione;
- stabilizzazione del fascio estratto.
33
La cattura e l’accelerazione si ottengono portando la cavità alla frequenza di
rivoluzione del fascio e sincronizzando lo stesso con i valori dell’incremento di campo
elettrico.
Dopo aver accelerato il fascio, per rendere efficace lo schema di estrazione scelto, è
necessario aumentare la dispersione sul momento a più dello 0.2%: si varia velocemente la
cavità RF dalla fase stabile a 0° alla fase instabile a 180° e poi nuovamente alla fase
stabile.
L’estrazione del fascio, effettuata da un betatron-core, è di tipo risonante e sfrutta
la variazione di B per deviare il fascio dall’orbita circolare. Il fascio viene diretto verso un
setto elettrostatico attraverso il quale esce dal sincrotrone ed entra nella linea di trasporto
ad alta energia (HEBT line) [4].
La HEBT line, mostrata in figura 2.13, comincia con tre dipoli magnetici che
indirizzando il fascio verso il chopper HEBT, un dispositivo composto da quattro dipoli
magnetici disposti in serie secondo lo schema (+B, -B, -B, +B), il cui scopo è accendere e
spegnere il fascio con un tempo di reazione di 260 s, in modo da somministrare ad un
voxel (volume of pixel) meno del 2.5% di dose, limite fissato dal piano di trattamento.
Quando il chopper è spento il fascio non viene irraggiato al paziente perché, non essendo
deviato, prosegue lungo la sua traiettoria colpendo un ostacolo, il dump, che ne misura
dimensione ed intensità; quando invece è acceso, il fascio viene deflesso evitando il dump
e resta correttamente indirizzato verso il paziente [24].
I fasci vengono indirizzati nelle tre sale di trattamento attraverso quattro coppie di
dipoli a scansione. La coppia di dipoli di scansione deflette il fascio di adroni sui piani
orizzontale e verticale indirizzandolo direttamente alla zona tumorale. Questi magneti
richiedono un’ottima uniformità di campo magnetico ed operano in regime rapidamente
variabile in modo da minimizzare i tempi di trattamento. Sviluppati in ambito INFN e
costruiti dalla Danfysik, sono operanti al CNAO quattro coppie di tali magneti (tre coppie
nelle linee orizzontali di trattamento ed una nella linea verticale).
La linea verticale include un dipolo a 90 gradi a grande apertura. Questo enorme
magnete (128 tonnellate includendo la struttura meccanica di supporto) è equivalente ad ⅓
dell’acceleratore e serve a dirigere il fascio sul paziente dall’alto. La sezione di Genova
dell’INFN ne ha curato la progettazione e la costruzione ed ha infine supervisionato
l’installazione.
34
Figura 2.13 Schema della HEBT line, che da un primo tratto comune si dirama in tre linee di
trasporto dirette nelle tre sale di trattamento [24].
2.3 Il protocollo clinico
La caratterizzazione dosimetrica dei fasci di particelle disponibili nel centro è essenziale
nella prospettiva del trattamento dei pazienti. La conoscenza accurata delle caratteristiche e
delle peculiarità dei fasci, l’implementazione di procedure standardizzate, così come la
preparazione di un rigido e metodico protocollo, sono condizioni essenziali per sfruttare
appieno i fasci di particelle, salvaguardando la salute dei pazienti sottoposti ai trattamenti.
Ad oggi presso il centro possono essere trattati casi che rientrano nei protocolli
clinici autorizzati dal Ministero della Salute [11], per le seguenti patologie:
• Cordomi e condrosarcomi della base del cranio e del rachide;
• Carcinomi adenoideo cistici delle ghiandole salivari;
• Adenomi10
pleomorfi delle ghiandole salivari;
• Sarcomi della testa e del collo;
• Sarcomi del rachide e del distretto pelvico;
• Melanomi maligni delle prime vie aerodigestive;
• Tumori della prostata;
• Meningiomi intracranici.
Un trattamento adroterapico avviene secondo una linea guida precisa proposta dalla
World Health Organization (WHO). In generale è possibile suddividere un periodo di
trattamento in dieci step principali [10]:
1. prima valutazione del paziente;
2. accertamento della possibilità di un trattamento adroterapico;
10
L'adenoma è un tumore epiteliale benigno le cui cellule assumono l'aspetto di una ghiandola, o che
derivano dall'epitelio ghiandolare di un organo [20].
35
3. prescrizione di un protocollo per il trattamento;
4. fase di studio per il posizionamento e l’immobilizzazione del paziente;
5. simulazione ed esami diagnostici per la determinazione dei volumi;
6. pianificazione di un piano di trattamento;
7. trasferimento delle informazioni al sistema di controllo dell’irraggiamento;
8. preparazione del paziente come da studi effettuati;
9. trattamento;
10. verifica e fase di monitoraggio.
Tra i punti descritti, specifico interesse del fisico medico è occuparsi di effettuare
esami diagnostici per la determinazione dei volumi e più di tutto pianificare un piano di
trattamento adeguato al tumore da trattare.
Prima di concentrarci su quest’ultimo punto però è istruttivo approfondire le
dinamiche della fase di studio per il posizionamento e l’immobilizzazione del paziente, che
è un passaggio essenziale per il successo di un trattamento adroterapico.
2.3.1 Il posizionamento del paziente ed il sistema di controllo
Il sistema di irraggiamento attivo in uso al CNAO per il trattamento del tumore prevede
come schema di principio la divisione dello stesso in fette, raggiunte ognuna dal picco di
Bragg di pacchetti di adroni isoenergetici. E’ evidente come sia di cruciale importanza, una
volta individuata la profondità del tumore, non permetterne variazioni in seguito ai
movimenti del paziente durante l’irraggiamento (respirazione, motilità cardiaca, etc…).
In quest’ottica un controllo qualitativo della posizione del paziente e della
localizzazione del volume tumorale è un punto cruciale nella terapia con fasci di adroni.
La maggior parte del tempo che un paziente spende durante una sessione di
trattamento non è tempo di irraggiamento, ma tempo di immobilizzazione: la posizione del
tumore deve essere verificata con tecnica radiografica a raggi X ed il paziente deve essere
allineato nel rispetto dei piani di trattamento. Quest’attività richiede circa 20-30 minuti,
mentre il trattamento vero e proprio con i fasci di adroni richiede solo qualche minuto.
Le sale di trattamento sono equipaggiate con posizionatori per pazienti, sistemi di
verifica dell’allineamento e sistemi di rilascio della dose. La scelta di un sistema di
posizionamento efficace è un fattore importante per il successo del trattamento: fuori dalla
sala di trattamento si prepara e posiziona il paziente su di un lettino in grado di traslare e
ruotare, o su una sedia, servendosi di appositi dispositivi di immobilizzazione disegnati
36
apposta per il paziente da trattare, e si porta il paziente immobilizzato nella sala di
trattamento utilizzando un carrello che si aggancia ai dispositivi di immobilizzazione.
Il sistema utilizzato al CNAO per il posizionamento di pazienti, la verifica
dell’immobilità e il puntamento del tumore è mostrato in figura 2.14.
Figura 2.14 Il posizionamento del paziente ed il sistema di imaging con stereoscopia a
raggi X. Il pannello superiore mostra la sala di trattamento quando il sistema di raggi X
non è in uso, mentre il pannello in basso mostra il tubo a raggi X ed i pannelli [4].
Esso si basa sull’utilizzo del Computer Aided Positioning System in Hadrontherapy
(CAPH), che include tre sottosistemi [4]:
- Un Robotic Pantographic Patient Positioning System (PPS) che fornisce
una capacità di movimento a sei gradi di libertà (tre traslazionali e tre rotazionali) e
combina un largo intervallo di movimenti lineari e rotatori con un’elevata
accuratezza di posizionamento (< 0.3 mm, <0.1°). Il dispositivo esegue un aggancio
automatico con il lettino e la sedia dedicati ai trattamenti, che scivolano
muovendosi su un piano di grafite in modo da minimizzare attriti ed urti e di
conseguenza la possibilità di un disallineamento del paziente, e dispone il paziente
in ognuna delle specifiche posizioni indicate nel piano di trattamento.
37
- Un isocentric in-room imaging system (PVS) basato sulla stereoscopia a
raggi X. Il sistema può ruotare lungo l’asse verticale della macchina secondo le
posizioni del piano di trattamento. Il tubo a raggi X ed i rivelatori digitali (flat
panel) sono in uso solo durante l’imaging, quando il tubo ruota ed i pannelli
scorrono in posizione. Il moto rotatorio e la deflessione del tubo e dei pannelli
hanno una precisione (0.3 mm lineare, 0.1° rotazionale) così da ottenere la massima
qualità di registrazione di immagini.
- Un sistema di traccianti ottici ad infrarossi che fornisce una localizzazione
in tempo reale dei punti di controllo dislocati sul paziente e il riallineamento della
superficie del paziente attraverso una proiezione del percorso dei raggi laser.
Il CAPH permette di operare una verifica veloce ed agile dell’assetto del paziente,
di stimare e applicare sei vettori di correzione per minimizzare gli errori di
posizionamento e per migliorare la stima della posizione del target.
2.3.2 La pianificazione ed il sistema di rilascio della dose
La fase di pianificazione si avvale del Treatment Planning Sistem (TPS), un software
basato su codici analitici in grado di calcolare una configurazione della dose richiesta in
termini di parametri utili per la gestione dell’acceleratore, stabilendo di fatto un
trattamento [5]. Il TPS operativo al CNAO è il Syngo® RT Planning System (Siemens AG
Healthcare, Erlangen, Germania), in grado di impostare un trattamento sia con protoni sia
con ioni carbonio con rilascio attivo della dose. Sono numerosi i processi e i sotto-processi
che portano alla generazione di un piano di trattamento da parte del TPS, che devono
essere eseguiti dallo Specialista in Fisica Medica, il quale ricopre un ruolo attivo in fase di
pianificazione. E’ sua responsabilità stabilire ad esempio la migliore configurazione di
irraggiamento proposta dal TPS per il volume di interesse, includendo eventualmente
vincoli che salvaguardino gli organi a rischio limitrofi al target tumorale individuati dal
radioterapista. Il TPS genererà una struttura basandosi sulle informazioni raccolte in fase di
diagnosi (punto 5) e sui vincoli imposti stabilendo il numero di fette, la posizione degli
spot, le energie del fascio ed il numero di particelle per spot. Concluso il calcolo sarà lo
stesso TPS a trasferire il piano, una volta approvato, all’ Oncology Information System
(MOSAIQ, versione 2.30, Elekta Medical Systems, Sunnyvale, CA) il quale trasferirà a sua
volta tutte le informazioni ai sistemi di controllo dell’acceleratore. Per portare a termine
una pianificazione di un trattamento adroterapico il TPS si avvale di importantissimi
38
strumenti di supporto: le immagini diagnostiche della Computer Tomography (CT) e della
Magnetic Resonance Imaging (MRI) specifiche per ogni paziente, un database che
contiene le informazioni per la descrizione delle interazioni tra il fascio e l’acqua, ed un
algoritmo commerciale per il computo della dose assorbita basato sul modello cosiddetto
single pencil beams.
Una volta stabilito un piano di trattamento è possibile dare il via alla fase di
irraggiamento del paziente. Il principio di funzionamento dell’irraggiamento attivo
utilizzato al CNAO è illustrato in figura 2.15:
Figura 2.15 Il principio dell'irraggiamento attivo del CNAO [4].
L’energia è variata dal sincrotrone in modo da scegliere la fetta e, all’interno di questa, il
fascio si muove grazie ad un sistema di magneti devianti, con velocità massima 20 m/s. La
posizione del fascio è controllata in tempo reale grazie ad un sistema di monitor, che
misurano inoltre il numero di particelle ricevute da ogni voxel. Questo sistema è usato sia
per decidere quando è raggiunta la dose richiesta ad ogni voxel, sia per correggere la
posizione del fascio agendo sui magneti devianti.
Uno schema del meccanismo di irraggiamento che stiamo descrivendo è fornito
dalla figura 2.16. Il sistema di misura è duplice ed ognuno dei due detector (Box1 e Box2)
in sequenza misura e controlla separatamente i parametri dei fasci: posizione, profili e
39
numero di particelle. La discrepanza nelle misure porta ad una interruzione dei fasci veloci
agendo sul chopper in breve tempo.
Figura 2.16 Schema del sistema di monitoraggio del CNAO [4].
Lungo tutto il percorso del fascio ci sono sensori che misurano e controllano le
caratteristiche dei fasci di particelle. Inoltre l’intero complesso è gestito da un sistema di
controllo che è progettato per controllare irraggiamenti automatici al paziente e impedire
tutte le azioni umane che sono fonte di potenziali errori. Infine un triplo sistema di
controllo progettato per proteggere i componenti (Device Interlock System), per assicurare
gli operatori (Safety Interlock System), e per proteggere il paziente (Patient Interlock
System) monitora i parametri di trattamento ed interviene per fermare il fascio in caso di
problemi ed errori [4].
40
Conclusioni
Come conclusione del mio lavoro di tesi riporto un confronto tra i risultati clinici della
radioterapia convenzionale e dell’adroterapia, al fine di evidenziare l’efficacia di
quest’ultima tipologia di trattamento nella cura dei tumori.
Ogni anno nel mondo circa 750.000 malati di cancro vengono trattati con
radioterapia convenzionale e solo 65.000, il 9% di questi, con adroterapia (60.000 con
protoni e 5.000 con ioni carbonio).
Il motivo di un rapporto così basso, nonostante i vantaggi clinici discussi nel corso
di questo lavoro di tesi, sta innanzitutto nel ristretto ventaglio di tumori trattabili, ed in
secondo luogo nei costi elevati dei trattamenti (quattro volte maggiori dei trattamenti di
radioterapia convenzionale).
Ad oggi l’adroterapia è dedicata alla classe di tumori solidi, non infiltranti e fissi e
a tumori rari scarsamente responsivi alle tecniche di radioterapia convenzionale. Tra
questi: i melanomi dell’uvea, i tumori della base del cranio e della colonna (cordomi,
condrosarcomi a basso grado, meningiomi) ed alcuni tumori solidi pediatrici.
Per tali tipi di tumori i risultati clinici sono molto soddisfacenti, come mostra la
seguente tabella in figura C.1:
Tipo di tumore Obiettivo Percentuale di
successo con
radioterapia
convenzionale
Percentuale di
successo con
adroterapia
Cordoma Controllo locale 30-50% 65%
Condrosarcoma Controllo locale 33% 88%
Carcinoma nasale Cinque anni di
sopravvivenza
40-50% 63%
Glioblastoma11
Tempo di
sopravvivenza
12 mesi 16 mesi
Tumore paranasale Controllo locale 21% 63%
Carcinoma
pancreatico
Tempo di
sopravvivenza
6.5 mesi 7.8 mesi
Tumori al fegato Cinque anni di
sopravvivenza
23% 100%
Tumori delle
ghiandole salivari
Controllo locale 24-28% 65%
Carcinomi dei
tessuti molli
Cinque anni di
sopravvivenza
31-75% 52-83%
Melanoma oculare Controllo locale 95% 96%
Figura C.1 Percentuale di successo nel raggiungimento degli obiettivi indicati per diversi
tipi di tumore.
11
E’ il tumore più comune e più maligno tra le neoplasie della glia, cellule che assieme ai neuroni
costituiscono il sistema nervoso [28].
41
Nel complesso, l’adroterapia garantisce un periodo di sopravvivenza esente da sintomi
superiore ai cinque anni a circa il 75% dei pazienti trattati, a fronte del circa 40% dei
pazienti trattati con radioterapia convenzionale.
Il CNAO opera in via sperimentale dal 22 settembre 2011, quando è stato trattato
con protoni un condrosarcoma situato alla base del cranio; il 9 novembre 2011 il primo
paziente ha terminato con successo il primo ciclo di sedute. Nel dicembre 2013 si è
conclusa la fase di sperimentazione clinica e dal gennaio 2014 il Centro opera a pieno
regime.
Secondo i dati ricevuti dalla direzione della fondazione CNAO [26], aggiornati al
26/09/2014, i pazienti trattati fino ad ora sono 366, di cui 18 in fase di trattamento. Del
totale, il 71% è trattato con ioni carbonio ed il 28% con protoni, mentre il restante 1% è
trattato con entrambi i fasci.
Tra gli obiettivi futuri del CNAO c’è l’ampliamento del ventaglio di tumori
trattabili, con estensione anche ai tumori al polmone e pediatrici, e lo svolgimento di
attività di ricerca per migliorare i risultati dell’adroterapia ed aumentarne il campo di
applicazione.
Il 13 febbraio 2014 l’INFN ha comunicato, attraverso un comunicato stampa
riferimento, di aver siglato un importante accordo con il CNAO [27], proseguendo la
collaborazione cominciata in fase di costruzione del sincrotrone, per la realizzazione di una
nuova linea di fascio che consentirà di disporre di altri tipi di particelle per il trattamento di
tumori che ancora non hanno cura.
In conclusione, in questo lavoro di tesi sono stati descritti gli aspetti fisici
dell’adroterapia ed è stato descritto il CNAO, con particolare attenzione all’acceleratore e
al sistema di preparazione ai trattamenti. Per approfondire tali aspetti, nel luglio 2014 ho
effettuato una visita al Centro. Questo lavoro ha lo scopo di sottolineare la validità
scientifica dei trattamenti adroterapici, che una volta riconosciuta apre le porte a sempre
più innovative frontiere, ampliando il ventaglio di ioni leggeri impiegati e dei tipi di tumori
trattabili.
43
Ringraziamenti
Ringrazio il mio relatore per avermi sempre consigliato ed indirizzato al meglio, per
avermi guidato durante la stesura del mio lavoro di tesi e per essere diventato un punto di
riferimento del mio percorso di studi.
Ringrazio il Professor Vaccaro e la Dottoressa Masullo per gli insegnamenti preziosi e
spontanei con cui hanno arricchito la mia preparazione.
Ringrazio il Dottor Campajola, che ha accolto a braccia aperte la mia irruzione al Tandem
per “cercare di capirci qualcosa di acceleratori”.
Ringrazio Antonio per il preziosissimo lavoro da fotografo svolto durante la visita al
CNAO, senza non sarei riuscita a ricostruire una descrizione all’altezza della visita.
Ringrazio Giulio e Francesca, per il supporto tecnico e morale senza il quale mi sarei
sentita persa in più di un’occasione.
Ringrazio la mia famiglia che con pazienza e discrezione ha osservato i miei progressi;
ringrazio mia madre, che non si stanca mai di trattarmi da “piccolina” e tutte le mattine
viene a buttarmi giù dal letto; mio padre, che aspetta la fine di ogni esame per “premiarmi”
e dirmi che sono stata brava; mio fratello, che sopporta i miei momenti d’ansia e cerca di
assecondare le mie richieste folli.
Ringrazio per ultimi i miei più cari amici, quelli che mi conoscono abbastanza da sapere
che questa è per me la parte più difficile, e da sapersi riconoscere in ogni descrizione senza
il bisogno di essere citati esplicitamente… a chi ascolta le mie ansie ed asciuga le mie
lacrime; chi mi viene in soccorso con le spiegazioni dell’ultimo minuto; chi mi
accompagna agli esami per non farmi sentire sola; chi gioisce dei miei successi come se
fossero i suoi; chi sclera con me dopo pranzo, perché si, la vita è fatta di equilibrio; chi ha
voluto leggere questa tesi per il puro piacere di farlo, chi lo ha fatto perché sono stata io a
chiederglielo e chi con sincerità non lo ha fatto perché non gli andava; chi ha ascoltato la
mia presentazione, chi mi ha ascoltato urlare e sbraitare nelle ultime settimane (oltre che
negli ultimi quattro anni…), e chi alle 9:12 della mattina della mia stampa mi sta aiutando
a finire di scrivere i miei ringraziamenti.
44
E’ difficile trovare le parole per dire a tutti voi quanto per me siete stati importanti, e
quanto credo che questo traguardo sia merito, oltre che mio, anche un po’ vostro. Le più
adatte forse sono le più semplici: grazie, e vi voglio bene.
P.S. Federica, devo dirti SPONTANEAMENTE grazie di tutto: della tua spalla su cui ho
pianto, della tua mano che hai sempre allungato per venirmi in soccorso, della tua testa che
ogni tanto mi ha dato buoni consigli, del tuo cuore che ha trovato un posticino anche per
me e dei tuoi splendidi occhi che odio veder piangere perché quando tu piangi è come se lo
facessi anch’io. Grazie. Sai che questo ringraziamento te lo faccio ogni giorno della mia
vita e non avrei bisogno di scriverlo qui in una pagina della tesi che leggeranno tutti,
perché questi grazie sono solo e soltanto per te.
45
Riferimenti bibliografici
[1] http://it.wikipedia.org/wiki/cancro(medicina)
[2] U. Amaldi “Cancer therapy with particle accelerators” Nuclear Physics A654 375-399
(1999).
[3] R. Orecchia and al. “Particle Beam Therapy (Hadrontherapy):Basis for Interest and
Clinical Experience” PII: S0959-8049(97)10044-2
[4] S. Rossi “The status of CNAO” Eur. Phys. J. Plus 126, 78 (2011).
[5] A. Panfili, “Uso della PET-in vivo come strumento di controllo dosimetrico in
trattamenti di adroterapia con ioni carbonio” Tesi di laurea triennale, Università degli
studi di Milano (2009).
[6] L. Sihver, D. Schardt, T. Kanai, “Depth dose distribution of light-energy carbon,
oxygen and neon beams in water” Jpn. J. Med. Phys. 18, n. 1, pp 1-21 (1998).
[7] G. Kraft “Tumor therapy with high-energy carbon ion beam” Nuclear Physics A 787
633-641 (2007).
[8] M. Kramer and M. Scholz, "Treatment planning for heavy-ion radiotherapy: calculation
and optimization of biologically effective dose", Phys. Med. Biol. 45, 3319 (2000).
[9] http://ptcog.web.psi.ch/ptcentres.html
[10] M. C. Cantone et al. “Application of failure mode and effect analysis to treatment
planning in scanned proton beam radiotherapy” Rad. Oncol. 8, 127 (2013).
[11] http://www.cnao.it/index.php/it/i-tumori-trattabili.html
[12] IAEA, “Absorbed Dose Determination in External Beam Radiotherapy”, Technical
Report Series 398 (2000).
[13] http://www.cro.sanita.fvg.it/azienda/rdt2.asp?id=82&scheda=4000115
[14] http://it.wikipedia.org/wiki/Dose_assorbita
[15] http://www.acoi.it/medicinaelegalita/glossario-medico/cordoma
[16] http://www.airc.it/cancro/tumori/tumore-ossa/condrosarcoma/
[17] http://it.wikipedia.org/wiki/Meningioma
[18] http://it.wikipedia.org/wiki/Sarcoma
[19] http://it.wikipedia.org/wiki/Carcinoma
[20] http://it.wikipedia.org/wiki/Adenoma
46
[21] http://it.wikipedia.org/wiki/Melanoma
[22] E. Wilson “An introduction to Particle Accelerators”, Oxford University Press
[23] C. Biscari “CNAO Commissioning and Operation”
[24] M. Pullia “the design of CNAO”
[25] F. Grespan “Stabilizzazione del campo accelerante nel quadrupolo a radiofrequenza
del progetto SPES: caratterizzazione teorica e risultati sperimentali” Tesi di laurea
magistrale, Università degli Studi di Padova (2005).
[26] S. Meneghello, direzione della fondazione CNAO, corrispondenza privata.
[27]http://www.infn.it/comunicazione/index.php?option=com_content&view=article&id=3
89:cnao-e-infn-insieme-per-la-ricerca-in-adroterapia&catid=37&Itemid=861&lang=it
[28]http://www.wikipedia.it/glioblastoma/
47
Glossario
Dose assorbita rapporto tra la quantità di energia depositata in un volume di materia e la
sua massa. L'unita di misura internazionale è il Gray (Gy) [14].
Cordoma raro tumore maligno del tessuto osseo, che rappresenta meno del 1% di tutti i
tumori intracranici e approssimativamente il 3% di tutti i tumori delle ossa [15].
Condrosarcoma diversi tipi di tumore che prendono il via dalle cellule della cartilagine
[16].
Meningioma tumore cerebrale estrinseco o extra-assiale che origina dalle cellule delle
meningi [17].
Melanoma tumore maligno che origina dal melanocita, cellula della cute che è preposta
alla sintesi della melanina [21].
Carcinoma tumore maligno
di origine epiteliale, sia esso tessuto di rivestimento o
ghiandolare [19].
Sarcoma tumore del tessuto connettivo [18].
Adenoma tumore epiteliale benigno le cui cellule assumono l'aspetto di una ghiandola, o
che derivano dall'epitelio ghiandolare di un organo [20].
Glioblastoma tumore più comune e più maligno tra le neoplasie della glia, cellule che
assieme ai neuroni costituiscono il sistema nervoso [28].
Sincrotrone acceleratore circolare che accelera solo le particelle sincrone con il campo da
esso generato.
Rigidità magnetica di una particella quantità
. Due particelle con la stessa
carica (il protone e l’elettrone per esempio) che si muovono alla stessa velocità vengono
distinte per rigidità magnetica a seconda della loro massa.
Emittanza area nello spazio (x,x’), dove x è la coordinata della particella ed x’ la sua
deviazione rispetto all’orbita circolare, misurata in mm mrad. E’ definita nello spazio