Università degli Studi di Napoli Federico II

Scuola Politecnica e delle Scienze di Base

Area Didattica di Scienze Matematiche, Fisiche e Naturali

Dipartimento di Fisica

Corso di Laurea Triennale in Fisica

TESI DI LAUREA BIBLIOGRAFICA IN FISICA MEDICA

Il Centro Nazionale di Adroterapia Oncologica

Relatore Candidata

Prof. Paolo Russo Consiglia Piccolo

matr. N85/267

Anno Accademico 2013/2014

2

Indice

Introduzione 1

Capitolo 1. Introduzione all’adroterapia 3

1.1 La radioterapia convenzionale 3

1.1.1 Il trattamento del cancro 3

1.1.2 Il controllo locale del tumore 4

1.1.3 L’efficacia biologica relativa 6

1.2 L’adroterapia 7

1.2.1 I vantaggi dell’impiego di adroni nella terapia tumorale 7

1.2.2 Tecniche di irraggiamento 9

1.2.3 L’impiego degli ioni carbonio in adroterapia 11

1.2.4 Tumori trattabili con adroterapia 13

1.3. I centri di adroterapia 15

1.4 I Costi dell’adroterapia 18

Capitolo 2. Il Centro Nazionale di Adroterapia Oncologica (CNAO) 19

2.1 Il progetto del CNAO 19

2.1.1 Storia del centro 19

2.1.2 Struttura del centro 21

2.2 L’acceleratore del CNAO 23

2.3 Il protocollo clinico 34

2.3.1 Il posizionamento del paziente ed il sistema di controllo 35

2.3.2 La pianificazione ed il sistema di rilascio della dose 37

Conclusioni 40

La visita al CNAO 42

Ringraziamenti 43

Riferimenti bibliografici 45

Glossario 47

1

Introduzione

Il presente lavoro di tesi nasce dalla curiosità di approfondire, in seno alla fisica medica,

una tematica a me molto a cuore, l’adroterapia oncologica; il suo scopo è la descrizione del

Centro Nazionale di Adroterapia Oncologica (CNAO), con sede a Pavia.

Nell’ambito dei trattamenti radioterapici (che controllano localmente il tumore,

attraverso l’impiego di radiazioni ionizzanti che inducono la morte cellulare) l’adroterapia

si distingue dalla radioterapia convenzionale per efficacia di trattamento in particolari tipi

di tumori.

L’impiego di adroni consente un migliore controllo della deposizione di energia nei

tessuti attraversati, garantendo sia un danneggiamento più efficiente delle cellule tumorali,

sia una salvaguardia maggiore dei tessuti sani circostanti. Infatti, se il tumore è situato in

prossimità di organi sensibili (ad esempio nella regione testa-collo) questi potrebbero

essere danneggiati a seguito degli effetti collaterali della perdita di energia del fascio

impiegato.

Questo tipo di trattamento impiega normalmente acceleratori circolari, più grandi

degli acceleratori lineari utilizzati negli ospedali nella radioterapia convenzionale. In

adroterapia possono essere riutilizzati quelli costruiti a scopo di ricerca nella fisica

nucleare, per il costo elevato della loro realizzazione ex-novo; infatti il loro costo rende

l’adroterapia una pratica ancora poco diffusa: sono circa 50 gli acceleratori sparsi per il

mondo impiegati nei trattamenti di adroterapia, a fronte dei circa 10.000 acceleratori lineari

(il 40% degli acceleratori totali nel mondo) impiegati nei trattamenti di radioterapia

convenzionale.

Gli adroni impiegati maggiormente sono i protoni e gli ioni leggeri. Tali ioni

rilasciano nel tessuto un’energia 24 volte più alta rispetto ai protoni e possono di

conseguenza essere impiegati nel caso di trattamenti di tumori radioresistenti. D’altro canto

i fasci ionici radioterapeutici presentano un problema noto come frammentazione:

nell’attraversare la materia vengono prodotti frammenti ionici che penetrano

maggiormente il tessuto perché più leggeri, a danno dei tessuti sani che circondano il

tumore. Tra questi gli ioni carbonio sono quelli per cui il rapporto benefici-svantaggi è il

più alto, motivo per cui, dopo i protoni, sono quelli maggiormente impiegati.

2

In questo panorama scientifico il Centro Nazionale di Adroterapia Oncologica

(CNAO), con sede a Pavia ed operativo in via sperimentale dal 2012, si pone tra le

strutture d’avanguardia nel settore, poiché lavora attualmente con protoni e ioni carbonio e

potenzialmente con ioni elio, berillio, boro e ossigeno, rappresentando un’eccellenza

italiana nella scienza e nella tecnologia. Alla sua progettazione e costruzione ha partecipato

una fitta rete di collaborazioni internazionali, che ha coinvolto tra i principali il CERN di

Ginevra, l’INFN in Italia ed il GSI in Germania stanziando nel corso degli anni un

centinaio di milioni di euro.

In questa tesi, dopo aver fatto una panoramica sui principi di base dell’adroterapia

(primo capitolo), viene effettuata una descrizione del CNAO, seguendo il percorso dei

fasci lungo l’acceleratore, dalle sorgenti alle sale di trattamento, e descrivendo il

complesso meccanismo di preparazione ai trattamenti (secondo capitolo).

In occasione di uno stop di manutenzione programmata del centro, ho avuto la

possibilità di effettuare una visita del CNAO nel luglio 2014 insieme col gruppo di studenti

di fisica medica dell’Università. Questo lavoro, dunque, si arricchisce di un’esperienza sul

campo altamente formativa, nella quale ho avuto modo di “toccare con mano”

l’acceleratore in tutte le sue componenti e di assistere alla simulazione del processo di

preparazione ai trattamenti, che mi ha fatto conoscere le varie fasi preparatorie ai

trattamenti, nonché l’esperto gruppo di fisici e tecnici di laboratorio che ci hanno fatto

visitare il centro.

Foto e video ripresi durante la visita al CNAO si sono rivelati fondamentali per una

corretta e accurata descrizione del centro.

3

Capitolo 1. Introduzione all’adroterapia

1.1 La radioterapia convenzionale

1.1.1 Il trattamento del cancro

La malattia tumorale [1] è una classe di malattie caratterizzata da un’incontrollata

riproduzione di alcune cellule dell’organismo, che smettono di rispondere ai meccanismi

fisiologici di controllo cellulare a seguito di danni al loro patrimonio genetico. Nelle

società industrializzate circa il 30% della popolazione soffre di cancro e circa la metà di

questa muore a causa di tale malattia. Gli approcci impiegati attualmente per il trattamento

del cancro sono i seguenti:

Rimozione chirurgica del tessuto tumorale

Radioterapia

Chemioterapia

Immunoterapia.

Trattamento usato

Tumore primario Tumore con metastasi Totale

Solo chirurgia 22%

Solo radioterapia 12%

Chirurgia e radioterapia combinate 6%

Altri trattamenti (es. chemioterapia) 5%

Pazienti attualmente curabili 40% 5% 45%

Pazienti non curabili 18% 37% 55%

Figura 1.1. Trattamento del cancro.

Come mostrato in figura 1.1 le statistiche [2] rivelano che il 45% dei pazienti

guarisce, ha cioè un periodo di sopravvivenza esente da sintomi superiore ai cinque anni;

di questi circa il 90% (il 40% del totale) guariscono grazie ad interventi mirati, finalizzati

al controllo locale del tumore primario, che corrispondono essenzialmente a trattamenti

chirurgici e/o radioterapici, quasi sempre accompagnati dalla chemioterapia in modo da

prevenire l’insorgenza di metastasi. Gli altri trattamenti sistemici aumentano solo del 5% i

pazienti curati; da questo punto di vista c’è ampio margine di miglioramento poichè il 37%

dei tumori sono metastatizzati al momento della diagnosi e non possono essere curati con

soli trattamenti locali.

Implementare i controlli regionali è necessario innanzitutto perché, attualmente, il

18% dei pazienti muore a causa di un tumore primario senza metastasi. Questo implica

4

che, se tutti i tumori primari potessero essere controllati localmente, la percentuale dei

pazienti guariti potrebbe passare dal 45% ad un circa 65%.

1.1.2 Il controllo locale del tumore

Il controllo del tumore primario è dunque un prerequisito di base per la cura del cancro: un

trattamento fallimentare porta velocemente alla morte a causa della progressione del

tumore locale o dello sviluppo di metastasi, mentre un trattamento locale migliore porta ad

una cura migliore che evita la progressione incontrollata del tumore.

La radioterapia, come strumento di controllo locale del tumore, ha due obiettivi

ugualmente importanti:

Miglioramento nei risultati dei trattamenti locali esistenti;

Sviluppo di nuovi trattamenti locali.

A livello teorico qualsiasi tessuto può essere distrutto dalla radiazione, se vi si

deposita una dose1 di radiazione opportunamente elevata; nella pratica però la radioterapia

è limitata dalla tolleranza alla radiazione del tessuto sano che circonda il tumore. Essendo

il suo principale obiettivo il controllo locale del tumore, evitando di danneggiare i tessuti

sani circostanti, è necessario concentrare la dose di radiazione nel tessuto tumorale.

Bisogna sottolineare che è importante anche un seppur piccolo incremento della

dose massima: per un tipico tumore controllato col 50% di probabilità, un incremento del

10% della dose può aumentare la probabilità del 1520% così il controllo del tumore

aumenta dal 50% al 6570%. Questo è un effetto sostanziale perchè corrisponde ad una

riduzione della percentuale di fallimenti da 50% al 3035% [2].

In un tipico trattamento si fornisce al tumore in ogni sessione una dose di 22.5 Gy,

mentre si fornisce agli organi a rischio meno di 11.2 Gy. Poiché i trattamenti durano circa

30 sessioni, generalmente spalmate su 6 settimane, il tumore riceve generalmente 6075

Gy, mentre i tessuti sani circostanti ricevono fino a 3036 Gy, cioè circa la metà [2].

Come fonte di radiazioni della moderna terapia con raggi X i radioterapisti usano

acceleratori lineari di elettroni.

Tali acceleratori sono capaci di produrre, utilizzando potenziali di accelerazione di

molti MeV, sia un fascio di elettroni praticamente monocromatici (con energie variabili tra

1 La dose assorbita [14] è il rapporto tra la quantità di energia depositata in un volume di materia e la sua

massa. L'unita di misura internazionale è il Gray (Gy).

5

5 e 20 MeV) sia un fascio continuo di raggi X ottenuto rallentando gli elettroni accelerati

in un bersaglio metallico (radiazione di frenamento).

Gli elettroni ed i fotoni hanno lo stesso effetto biologico sulle cellule irradiate, ma

la dose rilasciata ha distribuzioni spaziali estremamente differenti. In figura 1.2 è mostrata

la percentuale di dose assorbita in acqua per fasci di elettroni e di fotoni prodotti da

elettroni di 8 MeV, insieme con le curve che rappresentano il deposito di energia nella

materia da parte di fasci di adroni.

Figura 1.2: Deposizione di dose di elettroni, fotoni (raggi X prodotti per radiazione di

frenamento da elettroni accelerati ad 8 MV, o raggi gamma prodotti come risultato del

decadimento del Co-60) e fasci di adroni, in funzione della profondità di penetrazione in

acqua [3].

I fasci di elettroni sono caratterizzati da un massimo rilascio di dose all’inizio del tessuto,

ad una profondità che dipende dall’energia iniziale del fascio, ragion per cui sono

utilizzabili per i trattamenti di tumori superficiali o mediamente profondi e sono usati in

circa il 10% dei trattamenti convenzionali. I fasci di fotoni invece sono caratterizzati da

una curva di assorbimento a decrescita di tipo esponenziale dopo un massimo che è

raggiunto a 2 cm per fasci di energia massima 8 MeV [2].

Gli adroni invece interagiscono meno velocemente con la materia: i protoni in

particolare depositano un’ampia frazione della loro energia al termine del loro percorso,

6

comportando un’intensa ionizzazione locale che risulta più efficace nel combattere i tumori

radioresistenti [3].

1.1.3 L’efficacia biologica relativa

Gli effetti biologici delle radiazioni vengono solitamente misurati esponendo delle colture

cellulari monostrato a radiazioni dalle caratteristiche controllate; ciò che viene

effettivamente misurato è la perdita della capacità riproduttiva della cellula, che

impropriamente viene indicata come morte cellulare. Infatti, la radiazione causa la morte

cellulare per effetto delle ionizzazioni provocate, qualora queste portino ad un

danneggiamento della struttura del DNA. La rottura di solo uno dei filamenti che

compongono il DNA (Single Strand Break, SSB) non è generalmente sufficiente a

provocare l’inattivazione cellulare, a causa del fatto che le cellule possiedono dei

meccanismi di riparazione in grado di porvi rimedio. La rottura in punti ravvicinati di

entrambi i filamenti (Double Strand Break, DSB) rappresenta invece un danno più serio,

difficilmente riparabile.

Fissata la tipologia del tessuto cellulare e del fascio di ioni utilizzato si usa

quantificare l’effetto biologico tramite il concetto di efficacia biologica relativa (Relative

Biological Efficiency, RBE), definita come il rapporto tra la dose DX somministrata con i

raggi X e la dose D rilasciata da particelle che serve per ottenere lo stesso effetto biologico

provocato dai raggi X:

Dal momento che l’effetto biologico indotto da alte dosi di radiazioni ionizzanti è la

perdita della capacità riproduttiva della cellula, per comprendere nel dettaglio come diverse

radiazioni causino diversi effetti biologici definiamo la sopravvivenza cellulare in funzione

della dose, S(D).

Ad una stessa dose fornita da due radiazioni ionizzanti diverse non corrisponde uno

stesso effetto biologico, e lo stesso effetto biologico è indotto da dosi diverse a seconda che

si impieghi un fascio di particelle o una radiazione elettromagnetica: con riferimento alla

figura 1.3, una sopravvivenza del 10% corrisponde ad una dose rilasciata dai raggi X

maggiore rispetto alla dose rilasciata da un fascio di particelle.

7

Figura 1.3 Definizione dell'RBE, illustrato per curve di sopravvivenza cellulare [7].

1.2 L’adroterapia

1.2.1 I vantaggi dell’impiego di adroni nella terapia tumorale

I protoni e gli ioni leggeri (ad esempio carbonio, ossigeno e neon) mostrano un profilo di

dose diverso, noto come curva di Bragg, secondo cui la maggior parte dell’energia è

depositata verso la fine del loro percorso nella materia. La figura 1.4 mostra la curva di

Bragg dei protoni e quella degli ioni carbonio: gli ioni carbonio presentano un picco di

Bragg più pronunciato e più stretto di quello dei protoni, ma nella loro curva di Bragg è

presente una coda non trascurabile dovuta alla frammentazione in ioni secondari, problema

che verrà discusso in dettaglio nel paragrafo 1.2.3.

Tali particelle, che hanno interesse terapeutico per il trattamento di tumori situati in

profondità, devono avere profondità di penetrazione nel tessuto fino ai 30 cm.

Quest’obiettivo è raggiunto impiegando energie fino ai 250 MeV per i protoni ed a 400

MeV/n per gli ioni carbonio. In tali intervalli di energia gli ioni trasferiscono al mezzo

attraversato la maggior parte della loro energia attraverso collisioni anelastiche con gli

elettroni del mezzo.

8

Figura 1.4 Rappresentazione di due picchi di Bragg, per protoni (in alto) e per ioni

carbonio (in basso) [12].

La perdita di energia differenziale per unità di lunghezza -dE/dx è chiamato potere

frenante (stopping power) ed è descritto dall’equazione di Bethe Bloch:

[ (

( ))

]

In questa formula:

- E rappresenta l’energia cinetica della particella;

- x rappresenta il percorso della particella;

- z e sono carica e velocità (in unità c) della particella incidente;

- re ed me sono raggio classico e massa a riposo dell’elettrone;

9

- Tmax è la massima energia trasferibile attraverso una singola collisione con un

elettrone libero;

- Ne- ed I sono la densità elettronica ed il potenziale di ionizzazione del mezzo di

numero atomico Zt.;

- C è la correzione di shell, che tiene conto del fatto che per energie del fascio

incidente più basse decresce il contributo delle shell più interne;

- è la correzione per gli effetti di densità, trascurabile nel range di energie

utilizzate in ambito clinico.

La dipendenza dal mezzo attraversato viene evidenziata dalla presenza dei termini Zt, per

cui lo stopping power è proporzionale al numero di elettroni per unità di massa presenti nel

mezzo, ed I, che diminuisce lo stopping power all’aumentare del potenziale di

ionizzazione. La dipendenza dall’energia del fascio incidente è espressa dalla presenza del

termine che evidenzia l’aumento dello stopping power con il tendere della velocità

relativa della particella a zero (incremento che si massimizza in prossimità del picco di

Bragg). La presenza del termine in z2 indica invece che, a parità di velocità nel mezzo

attraversato, raddoppiando la carica lo stopping power è quattro volte maggiore.

1.2.2 Tecniche di irraggiamento

Le dimensioni di un fascio di protoni ad alta energia impiegato nei trattamenti adronici

sono circa 10 mm, e la larghezza del loro picco di Bragg è circa 20 mm; quindi, per

depositare la dose richiesta sull’intero volume del tumore da trattare, di dimensioni

certamente maggiori di quelle appena considerate, è necessario regolare opportunamente la

geometria di irraggiamento. Questa è la necessità alla base dello sviluppo della

Radioterapia conformazionale (CRT) [13], un trattamento radiante per fasci esterni che si

conforma alla reale estensione e sviluppo della massa tumorale.

Consideriamo il profilo della dose in funzione della profondità di un fascio di

protoni monoenergetico, che mostra il picco di Bragg alla fine del range. Dalla

sovrapposizione di fasci di protoni di diverse energie adeguatamente pesati si ottiene la

formazione dello SOBP (spread-out Bragg-peak) [2], che provvede a fornire una dose

uniforme sopra l’intera regione del tumore (figura 1.5).

Per formare lo SOBP si utilizzano due strategie di irraggiamento [2]:

Sistema di irraggiamento passivo

Sistema di irraggiamento attivo

10

Il primo, più comunemente diffuso, consente di ottenere la variazione delle

caratteristiche dell’irraggiamento mediante l’inserzione di materiali assorbenti (sistemi di

filtri interposti tra l’acceleratore ed il volume da trattare); tali materiali, provocando

fenomeni di scattering e di perdita di energia, deviano le particelle e causano la

modulazione delle loro velocità. Il fascio ad energia fissata proveniente dall’acceleratore

viene innanzitutto allargato lateralmente tramite l’utilizzo di diffusori, ad un’energia

sufficiente a ricoprire il volume del bersaglio, e ne viene poi modulata la velocità così da

ottenere un SOBP il più possibile conforme alla sezione longitudinale del tumore.

Figura 1.5 Profilo della dose in funzione della profondità di un fascio di protoni

monoenergetico (linea rossa). Dalla sovrapposizione di fasci di protoni di diverse energie

(linee nere) risulta la formazione dell'SOBP (linea blu) [2,5].

La tipologia di irraggiamento passivo ha il pregio di non necessitare di acceleratori

in grado di variare la velocità delle particelle durante l’irraggiamento (si possono utilizzare

acceleratori lineari), con conseguente risparmio sui costi di realizzazione dell’impianto.

L’inserzione di materiali assorbenti e di collimatori lungo la linea del fascio aumenta però

gli effetti di frammentazione nucleare. Questo, unitamente al fatto che la deposizione viene

effettuata contemporaneamente su un’ampia zona, non consente un’alta qualità della

radioterapia conformazionale dell’irraggiamento. Un altro difetto della tecnica è che i

compensatori devono essere progettati e realizzati specificatamente per ogni trattamento, a

seconda della particolare forma del tumore.

Il sistema di irraggiamento attivo consiste nel variare direttamente l’energia del

fascio incidente tramite l’utilizzo di acceleratori più potenti (i sincrotroni). La deflessione

del fascio avviene tramite un sistema di deviazione magnetica, come mostrato in figura 1.6.

11

Tale modalità, seppure di gran lunga più costosa, consente di aumentare il controllo e

l’ottimizzazione dell’irraggiamento. La zona da trattare viene virtualmente divisa in

volumetti cubici, detti spot, che vengono irraggiati singolarmente. Gli spot sono

normalmente raggruppati in fette, disposte trasversalmente rispetto alla direzione d’arrivo

dei fasci, e sono scansionate in sequenza. Ogni spot viene colpito dal fascio collimato

fornito dall’acceleratore, calibrando l’energia in modo da dare luogo ad un picco di Bragg

localizzato nel suo punto centrale. Il tempo di permanenza sullo spot regola l’altezza del

picco di Bragg e di conseguenza la dose depositata.

Figura 1.6 Schema dell'irraggiamento attivo: il tumore viene suddiviso in fette ed ognuna

di queste in punti bersaglio (spot).

Il metodo di irraggiamento attivo presenta dunque il vantaggio di non avere

restrizioni di sorta per quanto riguarda la forma del bersaglio e, a livello teorico, si può

generare qualsiasi distribuzione di dose tridimensionale. Inoltre minimizza le perdite del

fascio e la contaminazione di esso da parte di frammenti dovuti al metodo passivo. La dose

è depositata con la precisione del millimetro, preservando quindi gli organi critici posti

nelle vicinanze della regione tumorale. Risulta un metodo particolarmente adatto alla cura

di tumori alla testa ed al collo, caso in cui il paziente viene immobilizzato attraverso l’uso

di opportune maschere.

1.2.3 L’impiego degli ioni carbonio in adroterapia

Sperimentalmente gli ioni carbonio hanno mostrato i migliori requisiti possibili su impiego

in radioterapia: ad alte energie questi possiedono nella regione di entrata una densità di

ionizzazione sufficientemente bassa e si comportano come i fotoni, producendo danni

riparabili al DNA. Nelle vicinanze del picco di Bragg invece la densità di energia di

ionizzazione cresce significativamente, con conseguenti danni irreparabili e quindi alto

12

potere di distruzione della cellula, come è evidente nella figura 1.7 che rappresenta la dose

rilasciata dagli ioni carbonio e la corrispondente probabilità di sopravvivenza in funzione

della profondità in acqua.

Dal momento che gli ioni carbonio hanno una massa maggiore rispetto ai protoni, il

potere di ionizzazione locale, a cui corrisponde una maggiore efficacia biologica, risulta

più elevato. La scelta di ioni carbonio piuttosto che di particelle a più alto numero atomico

è dovuta alla loro facilità di produzione ed accelerazione, alle caratteristiche di

assorbimento da parte dell’organismo ed alla deposizione di energia espressa dalla

relazione di Bethe-Bloch.

Figura 1.7 a) Profilo della dose calcolato per fasci di C a 195 MeV/n. b) Sopravvivenza

delle cellule CHO in funzione della profondità in acqua [8].

Uno svantaggio legato all’uso degli ioni rispetto alla terapia con fasci di protoni è

dovuto alla loro frammentazione, che porta alla formazione di particelle secondarie in

seguito alle collisioni del fascio incidente con il bersaglio. I frammenti prodotti, poiché

possiedono la stessa velocità del fascio primario e sono più leggeri, a causa del numero

atomico inferiore, penetrano più in profondità nella materia e danno luogo ad un aumento

della dose assorbita in profondità dopo il picco che non è possibile trascurare, come

mostrato in figura 1.8. Inoltre la presenza di altre specie ioniche influisce sulle proprietà

del fascio, modificandone l’efficacia biologica. In generale dunque la frammentazione

tende a deteriorare la precisione della dose accrescendo la diffusione (scattering) laterale e

longitudinale del fascio primario. Questo fatto non risulta essere tanto importante nel

canale di entrata, ma è di grande influenza oltre il picco di Bragg, a livello della coda

13

prodotta dai frammenti leggeri. Poiché all’aumentare del numero atomico del fascio di ioni

utilizzato aumenta il numero di frammenti prodotti, tale frammentazione risulta essere un

fattore discriminante nella scelta del numero di massa del nucleo da utilizzare nel fascio.

Trattando gli ioni carbonio con metodi di irraggiamento attivo, questi presentano un

numero accettabile di frammentazioni, rendendo i vantaggi derivanti dal loro impiego

maggiori degli svantaggi.

Figura 1.8 Dose depositata in acqua per effetto di un fascio di ioni carbonio di 270 MeV/u.

In rosso i contributi degli ioni primari, in blu quelli dei frammenti primari ed in verde

quelli dei frammenti secondari. La dose è stata normalizzata rispetto alla dose di ingresso.

1.2.4 Tumori trattabili con adroterapia

Essendo l’adroterapia un tipo di terapia relativamente recente, le indicazioni consolidate

sono ancora limitate a tumori solidi, non infiltranti e fissi ed a tumori rari scarsamente

responsivi alle tecniche di radioterapia convenzionale [11]. L’adroterapia non sostituisce la

radioterapia convenzionale, ma si pone come indicazione ideale per quei tumori in cui la

radioterapia convenzionale non fornisce vantaggi significativi: in particolare i tumori

radio-resistenti e quelli localizzati vicino ad organi a rischio.

I cordomi2 e i condrosarcomi

3 sono stati trattati con successo mediante fasci di

protoni, e risultati ottenuti su casistiche più limitate indicano che la radioterapia con ioni

carbonio è ugualmente sicura e potrebbe consentire di ottenere risultati anche superiori a

quelli ottenibili con i protoni. 2 Il cordoma è un raro tumore maligno del tessuto osseo, che rappresenta meno del 1% di tutti i tumori

intracranici e approssimativamente il 3% di tutti i tumori delle ossa [15]. 3 Con il termine condrosarcoma vengono indicati diversi tipi di tumore che prendono il via dalle cellule della

cartilagine [16].

14

La ragione dell’impiego dell’adroterapia nel trattamento dei meningiomi4 atipici,

dei meningiomi maligni e recidivanti va principalmente ricercato nella sua elevata

selettività spaziale: la frequente sede d’insorgenza del meningioma a livello della base del

cranio, in stretta adiacenza a strutture come le vie ottiche e il tronco encefalico (organo di

vitale importanza) rende impraticabile, nella maggior parte dei casi, una chirurgia

risolutiva. La presenza dell’eventuale residuo tumorale dopo chirurgia giustifica

ampiamente l’uso di tale tecnica.

La radioterapia con protoni per la cura del melanoma5 uveale rappresenta ormai

un’alternativa consolidata ai trattamenti chirurgici demolitivi, che prevedono

l’enucleazione dell’occhio.

I sarcomi del tessuto osseo ad insorgenza in sedi difficili quali la colonna

vertebrale, le pelvi e le ossa del cranio, dove la presenza rispettivamente del midollo

spinale, dei visceri interni e dell’encefalo rendono particolarmente rischioso il trattamento

chirurgico, giustificano ampiamente l’utilizzo della nuova tecnica; la nota radioresistenza

di questo tipo di tumori li rende adatti ad un trattamento con ioni carbonio, che appaiono

allo stesso modo lo strumento ideale per il trattamento dei sarcomi dei tessuti molli retro

peritoneali non operabili o operati non radicalmente o recidivanti.

I tumori delle ghiandole salivari sono radioresistenti e il loro trattamento d’elezione

è rappresentato dalla chirurgia, associata alla radioterapia in caso di resezione incompleta,

o nei tumori in stadio avanzato o di alto grado. Sebbene tale approccio terapeutico abbia

migliorato i risultati in termini di controllo locale rispetto alla sola chirurgia, i risultati

ottenuti con le radiazioni sono ancora insufficienti. La radioresistenza di questi tumori ha

portato all’utilizzo dei neutroni in ragione della loro capacità a vincerne la radioresistenza;

purtroppo i dati relativi a tale utilizzo hanno rilevato una elevata tossicità di questo tipo di

trattamento. Gli ioni carbonio invece, grazie alla loro proprietà radiobiologica intrinseca,

che permette di abbattere la radioresistenza del tumore senza dare rilevanti effetti

collaterali, hanno dato risultati migliori.

La radioterapia con protoni ha suscitato grande interesse per il suo possibile utilizzo

nella terapia pediatrica. Negli ultimi decenni, grazie al miglioramento dell’efficacia dei

nuovi protocolli terapeutici, si è osservato un notevole aumento dei tassi di sopravvivenza

che, allo stesso tempo, hanno permesso di valutare l’entità degli effetti collaterali tardivi

4 Il meningioma è un tumore cerebrale estrinseco o extra-assiale che origina dalle cellule delle meningi [17].

5 Il melanoma è un tumore maligno che origina dal melanocita, cellula della cute che è preposta alla sintesi

della melanina [21].

15

relativi al trattamento radioterapico: sono ormai noti i deficit neurosensoriali ed endocrini,

ritardo della crescita, malformazioni estetiche ed altri effetti collaterali che si manifestano

in maniera più o meno tardiva dal termine delle terapie, e che rendono inefficace l’impiego

di tali terapie su pazienti in età pediatrica.

I tumori della regione testa-collo sono oggetto di rilevante interesse: il potenziale

beneficio dell’adroterapia nel trattamento di questi tumori deriva dalla loro sede

d’insorgenza. Se insorgono, come spesso accade, nella base del cranio o in prossimità di

essa, le strutture sane sono rappresentate da organi vitali come il midollo spinale e il tronco

cerebrale e, non meno importanti, i lobi temporali dell’encefalo, le vie uditive, le vie

ottiche, l’ipofisi. La localizzazione vicina ad organi così importanti rende impossibile la

somministrazione di dosi elevate tali da eradicare il tumore. Studi pre-clinici e clinici

suggeriscono un potenziale vantaggio per quei tumori caratterizzati da bassa

radiosensibilità e da localizzazione critica se trattati con adroterapia.

Carcinomi6 dei seni paranasali, carcinoma adenoideo cistico, alcuni selezionati

tumori del rinofaringe, sarcomi dell’osso e dei tessuti molli sono oggetto di studio. Nel

caso dei sarcomi7 della testa e del collo l’impiego dell’adroterapia appare giustificato per

quelle situazioni anatomiche in cui tecniche basate sull’uso dei fotoni non siano in grado di

ottenere distribuzioni di dose adeguate.

1.3. I centri di adroterapia

Vista la complessità ed il costo degli acceleratori usati per l’adroterapia, nonché delle linee

di trasporto del fascio e dei sistemi di distribuzione della dose, l’adroterapia è stata

inizialmente condotta utilizzando acceleratori dedicati in precedenza alla ricerca in fisica

nucleare e delle particelle. Attualmente nel mondo i centro in funzione costruiti a scopi

clinici adroterapici sono circa 50, di cui la tabella in figura 1.9 riporta un elenco

dettagliato.

Nazione Centro Particella S/C/SC*

Max. Energia

(MeV)

Inizio

dei trattamenti

Totale dei

pazienti trattati

Data di

aggiornamento

del totale

Canada TRIUMF,

Vancouver p C 72 1995 175 Dec-13

Czech Rep. PTC Czech r.s.o., Prague

p C 230 2012 140 Dec-13

6 Con il termine carcinoma si identifica un tumore maligno

di origine epiteliale, sia esso tessuto di

rivestimento o ghiandolare [19]. 7 I sarcomi sono tumori del tessuto connettivo [18].

16

China WPTC,

Wanjie/Zibo p C 230 2004 1078 Dec-13

China IMP-CAS,

Lanzhou C-ion S 400/u 2006 213 Dec-13

China Fudan

University CC, Shanghai

C-ion S 430/u 2014 first patient Jun-14

England Clatterbridge p C 62 1989 2446 Dec-13

France CAL, Nice p C165 1991 4936 Dec-13

France CPO, Orsay p S 250 1991 6432 Dec-13

Germany HZB, Berlin p C 250 1998 2312 Dec-13

Germany RPTC, Munich p C 250 2009 1811 Dec-13

Germany HIT,

Heidelberg p S 250 2009, 2012 503 Dec-13

Germany HIT,

Heidelberg C-ion S 430/u 2009, 2012 1368 Dec-13

Germany WPE, Essen p C 230 2013 32 Dec-13

Italy INFN-LNS,

Catania p C 60 2002 350 Dec-13

Italy CNAO, Pavia p S 250 2011 76 Dec-13

Italy CNAO, Pavia C-ion S 480/u 2012 105 Dec-13

Japan HIMAC, Chiba C-ion S 800/u 1994 8073 Dec-13

Japan NCC, Kashiwa p C 235 1998 1226 Mar-13

Japan HIBMC,

Hyogo p S 230 2001 4223 Dec-13

Japan HIBMC,Hyogo C-ion S 320/u 2002 1935 Dec-13

Japan PMRC 2,

Tsukuba p S 250 2001 2967 Dec-13

Japan Shizuoka

Cancer Center p S 235 2003 1590 Dec-13

Japan STPTC,

Koriyama-City p S 235 2008 2306 Dec-13

Japan GHMC,

Gunma C-ion S 400/u 2010 985 Dec-13

Japan MPTRC,

Ibusuki p S 250 2011 919 Dec-13

Japan Fukui Prefectural

Hospital PTC,

Fukui City

p S 235 2011 428 Dec-13

Japan Nagoya PTC,

Nagoya City, Aichi

p S 250 2013 199 Dec-13

Japan SAGA-

HIMAT, Tosu C-ion S 400/u 2013 62 Dec-13

Poland IFJ PAN,

Krakow p C 60 2011 39 Dec-13

Russia ITEP, Moscow p S 250 1969 4320 Dec-13

Russia St.Petersburg p S 1000 1975 1386 Dec-12

Russia JINR 2, Dubna p C 200 1999 995 Dec-13

South Africa NRF -

iThemba Labs p C 200 1993 521 Dec-13

South Korea NCC, IIsan p C 230 2007 1158 Dec-13

Sweden Uppsala p C 200 1989 1356 Dec-13

Switzerland PSI, Villigen p C 250 1984, 1996, 2013 7045 Dec-13

USA, CA. Loma Linda p S 250 1990 17829 Dec-13

17

USA, CA. UCSF p C 60 1994 1621 Dec-13

USA, MA. NPTC, MGH

Boston p C 235 2001 7345 Dec-13

USA, IN. IU Health

PTC,

Bloomington

p C 200 2004 1927 Dec-13

USA, TX. MD Anderson

Cancer Center, Houston

p S 250 2006 4746 Dec-13

USA, FL. UFPTI,

Jacksonville p C 230 2006 5085 Dec-13

USA, OK. ProCure PTC,

Oklahoma City p C 230 2009 1364 Dec-13

USA, PA. UPenn,

Philadelphia p C 230 2010 1744 Dec-13

USA, IL. CDH Proton

Center, Warrenville

p C 230 2010 1329 Dec-13

USA, VA. HUPTI,

Hampton p C 230 2010 767 Dec-13

USA, NY. ProCure Proton

Therapy

Center, New Jersey

p C 230 2012 512 Dec-13

USA, WA. SCCA ProCure

Proton Therapy

Center, Seattle

p C 230 2013 86 Dec-13

USA, MO. S. Lee Kling PTC, Barnes

Jewish

Hospital, St. Louis

p SC 250 2013 first patient Dec-13

USA, CA. Scripps Proton

Therapy

Center, San

Diego

p C 250 2014 first patient Feb-14

Figura 1.9 Centri di Adroterapia nel mondo, aggiornati al 10 Agosto 2014. *S/C

=Sincrotrone (S) o Ciclotrone (C) oSincroCiclotrone (SC) [9].

Come si vede, la maggior parte utilizza protoni (in USA, Russia, Giappone ed

Europa), mentre la terapia con ioni carbonio è ancora di frontiera tra la ricerca e la pratica

clinica.

Le energie di accelerazione dei fasci nei centri di protonterapia vanno dai 60 ai 250

MeV, che corrispondono a profondità di penetrazione nel tessuto tra 5 cm e 38 cm, come

richiesto per il trattamento sia di tumori dell’occhio che di tumori profondi. Le cifre

relative al numero di pazienti trattati mostrano come la protonterapia possa ormai

considerarsi avviata; i dati clinici disponibili ne dimostrano inequivocabilmente le

potenzialità curative. La scarsa diffusione di centri che utilizzano ioni è indice delle

maggiori difficoltà tecnologiche che si incontrano nel costruirli, relative al costo degli

acceleratori del tipo sincrotrone, e alle difficoltà realizzative della macchina.

18

Il costo stimato per la costruzione di un centro che utilizza ioni carbonio è di circa

100 milioni di euro, circa il doppio del costo di un centro di terapia con protoni. Le

difficoltà realizzative sono legate alla struttura della macchina: per accelerare ioni carbonio

a 400 MeV/u (energia che permette di raggiungere i 25 cm di profondità di penetrazione)

occorre un sincrotrone di circa 30 m di diametro. L’esistenza di queste problematiche fa di

questo tipo di irraggiamento una terapia ad ancora scarsa diffusione.

1.4 I Costi dell’adroterapia

Il 5% del budget globale di oncologia è destinato alla radioterapia convenzionale, di cui un

trattamento costa mediamente 8000 euro per paziente.

La radioterapia con particelle è 2.4 volte più costosa del più sofisticato trattamento

di radioterapia. Basti pensare che i soli costi di una struttura si aggirano dai 100 ai 140

milioni di euro, e sono dovuti principalmente alla sua costruzione, ai costi operativi

(personale, manutenzione…) e ai costi dei trattamenti (che dipendono dai costi di

costruzione/manutenzione).

Il costo di una singola seduta di trattamento radioterapico è 232,80 euro, mentre

una singola seduta di trattamento con protoni costa 742,69 euro, a fronte dei 1128,07 euro

di una singola seduta con protoni e ioni carbonio combinati.

Il costo di un intero trattamento di radioterapia convenzionale, che si compone di

35 sedute, è di circa 8.000 euro, quello di un intero trattamento di protonterapia è di 12.000

euro (10 sedute) e quello di un trattamento con ioni carbonio circa 10.000 euro (4 sedute).

Tali valutazioni portano alla considerazione che sebbene l’adroterapia sia di gran lunga più

costosa della radioterapia confrontando ogni singola seduta di trattamento, i costi vengono

ammortizzati quando venga valutato l’intero ciclo di trattamenti.

19

Capitolo 2. Il Centro Nazionale di Adroterapia Oncologica (CNAO)

2.1 Il progetto del CNAO

2.1.1 Storia del centro

Il centro nazionale di adroterapia oncologica (CNAO), costruito nelle vicinanze

dell’ospedale San Matteo a Pavia ed inaugurato il 15 febbraio 2012, è una struttura

dedicata alla ricerca radiobiologica ed all’assistenza medica nel campo dell’adroterapia,

fornita in convenzione con il servizio sanitario nazionale. Alla sua realizzazione, basata su

studi compiuti in sede del progetto Proton and Ion Medical Machine Study (PIMMS),

hanno partecipato diversi enti italiani e stranieri quali l’INFN (Italia), il CERN (Svizzera),

il GSI (Germania) ed il politecnico di Milano, oltre che l’Università di Milano e

l’Università di Pavia. Nel periodo 2010-2013 il CNAO porta a termine la cosiddetta fase di

sperimentazione clinica durante la quale vengono trattati un centinaio di pazienti scelti tra

una ventina di patologie elettive per l’adroterapia [2]. Questa fase ha permesso di validare

scientificamente l’adroterapia nell’ambito ospedaliero italiano e di gettare le basi per la

fase di avvio a regime della struttura.

Al CNAO è possibile usare fasci di ioni leggeri ad alta energia, come protoni e ioni

carbonio, e nel futuro altre particelle come gli ioni elio, litio, berillio, bromo, ossigeno,

usando il metodo di irraggiamento attivo in 3D (irraggiamento attivo nel piano ortogonale

alla direzione dei fasci, combinato con la variazione attiva di energia punto per punto). I

fasci di particelle accelerate nell’anello di sincrotrone vengono estratti ed utilizzati in una

delle tre sale di trattamento; in particolare i fasci di protoni hanno un range in energia

compreso tra 60 e 250 MeV, mentre gli ioni carbonio hanno un energia compresa tra 120 e

400 MeV/u. L’energia di tali fasci corrisponde ad un range in acqua di 27 cm, con un

passo di modulazione di 1 mm, coerente con la richiesta di un utilizzo clinico.

La storia del centro nazionale di adroterapia oncologica nasce dalla pubblicazione,

nel maggio 1991, del report “For a center of teletherapy with hadrons” a cura di Ugo

Amaldi e Giampiero Tosi; all’epoca Tosi era direttore del servizio di fisica medica

dell’ospedale Niguarda a Milano ed era il più famoso fisico medico italiano: nel corso del

50°anniversario della istituzione della IOMF, G. Tosi è stato riconosciuto come uno dei

fisici medici che più hanno influenzato la disciplina negli ultimi 50 anni. Ugo Amaldi,

fisico delle particelle, per quindici anni membro dell’Istituto Superiore di Sanità, era al

CERN a Ginevra, dove dirigeva una collaborazione di circa 500 fisici per la creazione e

20

l’utilizzo di uno dei quattro maggiori esperimenti del LEP (Large Electron Positron

Collider).

Il report del 1991 attirò l’attenzione di Nicola Cabibbo, presidente dell’INFN; così

nel 1992 fu stanziato un primo finanziamento per studiare un nuovo acceleratore sia per

ioni che per protoni da usare nella nuova terapia per tumori profondi.

Nel 1992, per ottenere i fondi ed il personale necessari per il centro, fu istituita la

fondazione TERA a Novara. In circa 20 anni hanno lavorato alla fondazione più di 170

fisici, ingegneri, informatici e tecnici.

Tra il 1992 ed il 2002 furono completati tre diversi progetti del centro, basati su

sincrotroni con differenti caratteristiche, realizzabili prima a Novara (negli anni 1993-

1995) e poi a Milano (1996-1999). Nel 1995, per sviluppare l’adroterapia in Europa e non

solo in Italia, Amaldi convinse il CERN a costruire, a livello europeo, un sincrotrone per

protoni e ioni carbonio ottimizzati per la terapia. Questo studio fu chiamato PIMMS e fu

completato nel 2000. TERA si ispirò a questo progetto per una versione più compatta,

chiamata il PIMMS/TERA, che successivamente evolse nella versione CNAO realizzata a

Pavia.

Umberto Veronesi, ministro della salute nel maggio 2000, decise di finanziare la

costruzione del CNAO, che aveva conosciuto già nel 1992. Così nella primavera del 2001

fu fondata la fondazione CNAO. Il neoministro Girolamo Sirchia indisse una commissione

per analizzare il progetto e, non appena il consiglio diede parere favorevole, nominò

Erminio Borloni come presidente. Egli introdusse un approccio di management per

l’implementazione del centro e, in aggiunta alle entità fondatrici incluse nella fondazione

per decreto ministeriale, si curò di creare intorno al progetto un network di collaborazioni

nazionali ed internazionali che sono ancora oggi l’anima del CNAO. Il Presidente ha anche

acquisito dal TERA uno staff giovane, qualificato e molto motivato che ha condiviso con

le istituzioni collaborative per seguire la fase costruttiva e per renderlo il motore interno

per le successive fasi del CNAO.

Gli anni dal 2002 al 2004 furono essenziali per la costruzione della struttura

manageriale, la realizzazione di un interfaccia con le istituzioni, l’acquisizione di solide

basi di contribuzione al progetto e la finalizzazione, in ambiente tecnico, del design e delle

specifiche tecniche sia degli edifici e delle piante che dell’alta tecnologia. Con una tale

organizzazione schierata in campo, nel 2005 cominciò la costruzione del CNAO con la

21

cerimonia della posa della prima pietra il 5 Marzo e l’effettivo inizio dei lavori nell’estate

dello stesso anno.

Gli anni dal 2005 al 2009 furono una corsa contro il tempo per completare i lavori

col massimo rapporto qualità-prezzo: più di 400 firme lavorarono al CNAO, di cui 350

italiane; più di 1000 gli ordini e i contratti; 15 gli appalti pubblici banditi in Europa; più di

70 le licenze che furono ottenute in aree collegate alla costruzione, alla sicurezza ed alla

protezione dalle radiazioni.

Con l’inaugurazione del CNAO, il 15 febbraio 2010, è terminata la fase di

costruzione del centro ed è cominciata la seconda fase, quella degli studi clinici, che ha

portato al trattamento di alcune centinaia di pazienti selezionati tra circa quindici malattie

trattabili con adroterapia. Questa fase, che ha avuto luogo nel biennio 2010-2012, ha

portato alla conferma scientifica della validità dell’adroterapia negli ospedali italiani ed ha

posto le basi per la fase seguente di avvio e di piena operazione della struttura che tratta un

migliaio di pazienti per anno portando avanti ricerche cliniche e radiobiologiche.

La realizzazione del CNAO è basata su una forte collaborazione tra il CNAO ed i

più importanti istituti in Italia ed all’estero. In particolare per la realizzazione delle opere di

alta tecnologia l’INFN ha contribuito al completamento di 15 progetti e ne ha condiviso la

direzione. Questo network ha garantito attraverso gli anni la collaborazione di personalità

insigni ed esperti nel programma della fondazione CNAO, ed inoltre è stato fondamentale

per la formazione di persone che al CNAO sono diventate esperte uniche in Italia ed anche

nel mondo [4].

2.1.2 Struttura del centro

La costruzione della struttura del CNAO, mostrata in figura 2.1, è stata completata

all’inizio del 2010 a Pavia; il centro si trova in un area che circonda altri ospedali ed il

campus universitario, in modo da creare sinergie e collaborazioni.

All’interno della struttura sono presenti le seguenti aree:

il servizio ospedaliero;

il servizio di imaging;

il servizio per la terapia;

il dipartimento amministrativo e gli uffici del personale;

servizi generali, come il bar, la sala conferenze, la sala meeting e la sala

lettura;

22

un’area tecnologica, che include una quadro elettrico, uno termomeccanico

ed uno speciale quadro per le operazioni della struttura, come l’unità centrale per la

trasformazione elettrica e l’area tecnica dedicata al servizio dell’alta tecnologia.

L’organizzazione dello spazio della struttura ospedaliera è stata pensata in modo

che all’interno di un unico spazio siano localizzate tutte le funzioni necessarie agli utenti.

Questa scelta è giustificata dall’immediata accessibilità dall’esterno e dalla necessità di

garantire un’appropriata protezione dalle radiazioni per le stanze usate per il trattamento

dei tumori.

Figura 2.1 Visione dall'alto della struttura del CNAO. Nella parte anteriore la struttura

ospedaliera e l'entrata, nel retro la zona di controllo e la zona del sincrotrone.

Al primo ed al secondo piano sono localizzati gli uffici del personale, la sala

conferenza, la sala riunioni ed altre aree di servizio.

Il personale medico è scelto per eseguire i trattamenti degli studi clinici inclusi nei

programmi sperimentali. Durante la fase delle operazioni di routine sono necessarie circa

80 persone. Il dipartimento di accelerazione è completato ed il personale è presente nella

macchina 7 giorni a settimana 24 ore su 24.

Il servizio medico è situato al piano terra e consiste di sei ambulatori, uno dei quali

è controllato contro il rischio di malattie infettive.

Le pratiche di trattamento in questa struttura si compongono principalmente di

attività cliniche, in particolare visite mediche per i consulti iniziali e visite di controllo

periodiche. Sono previste visite specialistiche nel caso di malattie di particolare rilevanza

23

in ambito di otorinolaringoiatria, urologia, neurochirurgia, chirurgia generale, pediatria e

pneumologia.

Al piano terra si trova inoltre il servizio di medicina nucleare e quello di

diagnostica per immagini, che si compone di una sala per la risonanza magnetica da 3 T,

due sale per la tomografia computerizzata, ognuna equipaggiata con un appropriata sala di

controllo con uno spazio tecnico e, disponibile per ogni sala, un’area riservata per le

emergenze e due corridoi allestiti per gli utenti.

Sullo stesso piano c’è anche una stanza per l’immagazzinamento dei file dei

pazienti trattati, così come un’area riservata per la preparazione e il deposito di congegni di

immobilizzazione usati nella fase preparatoria ai trattamenti.

Il centro di diagnostica per immagini contiene inoltre un’unità di medicina

nucleare, dedicata agli esami PET-CT. Questo settore occupa la porzione nord del piano

terra.

La sala di attesa generale si apre all’area dove si svolge la simulazione ed a quella

dedicata ai trattamenti. La prima area consiste di due ingressi per la simulazione (con -

frapposta- la sala di controllo) ognuno servito da due corridoi. Il servizio prevede anche

due aree adiacenti ad ogni sala per fronteggiare le emergenze o per far sostare i pazienti in

barella e due vani contenti i dispositivi di immobilizzazione usati per la simulazione.

L’area per i trattamenti è organizzata in maniera funzionale in zone multiple

distinte: a partire dalla sala d’attesa gli utenti entrano attraverso una stanza nel corridoio,

poi attraverso il corridoio in una delle cinque sale di preparazione distribuite lungo una L

sui due lati della sala d’attesa, da cui sono indirizzati in una delle tre sale di trattamento.

Gli utenti in barella fanno tappa in una sala dedicata all’attesa dei trattamenti, in uno spazio

annesso alle sale di trattamento. Sullo stesso piano sono disponibili altri servizi, una sala

chirurgica molto equipaggiata per le emergenze ed uno spazio di post-trattamento dove i

pazienti possono rilassarsi dopo la terapia [4].

2.2 L’acceleratore del CNAO

L’acceleratore del CNAO, mostrato in foto in figura 2.2, è un sincrotrone8, un acceleratore

circolare di circa 25 m di diametro; all’interno dell’anello si trovano le sorgenti, due linee

di iniezione e l’acceleratore lineare. All’esterno dell’anello si trovano quattro linee di

8 Un sincrotrone è un acceleratore circolare che accelera solo le particelle sincrone col campo da esso

generato.

24

estrazione, di circa 50 m l’una, che portano il fascio estratto in tre sale di trattamento [4].

Figura 2.2 Foto dell'acceleratore del CNAO.

Nelle due sale laterali viene portato un fascio orizzontale, mentre nella sala centrale viene

portato, oltre al fascio orizzontale, anche uno verticale. Tale acceleratore è progettato per

lavorare con ioni di numero atomico compreso tra 1 e 6, e potenzialmente con ioni

ossigeno, nonostante con penetrazione ridotta. Il fascio è capace di raggiungere, in acqua,

profondità tra i 3 ed i 27 g cm-2

e la sua intensità è capace di depositare circa 2 Gy in un

volume di 1 l in circa 1 minuto. La dose è rilasciata al tumore con un sistema di

irraggiamento attivo con un’uniformità di +2.5%.

Schematizziamo i principali componenti dell’acceleratore:

- sorgenti;

- linea di trasporto a bassa energia (LEBT line);

- quadrupolo a radiofrequenza (RFQ);

- acceleratore lineare (LINAC);

- linea di trasporto a media energia (MEBT line);

- sincrotrone;

- linea di trasporto ad alta energia (HEBT line).

La posizione di tali componenti è mostrata schematicamente in figura 2.3.

25

Figura 2..3 Schema dell'intero complesso di accelerazione del CNAO.

Le tabelle in figura 2.4 e 2.5 mostrano rispettivamente i principali parametri fisici

dell’acceleratore del CNAO i valori di energia nei diversi componenti dell’acceleratore per

i protoni e per gli ioni carbonio.

Fasci di particelle utilizzati p, He2+

, Li3+

, Be4+

, B5+

, C6+

, O8+

Intervalli di energia 60-250 MeV per i protoni

120-400 MeV/u per gli ioni carbonio

Step di energia 0.02 MeV

p/pmax 1.7 x 10-5

Dimensione del fascio Da 4 a 10 mm FWHM* per ogni direzione

Step della dimensione del fascio 1 mm

Errore sulla dimensione del fascio < + 0.2 mm

Step sulla posizione del fascio 0.1 mm

Errore sulla posizione del fascio < + 0.05 mm

Dimensione del campo Da 5 a 34 mm (diametro per i trattamenti oculari)

Da 2 x 2 cm2 a 20 × 20cm

2 (per fasci misti di H e V)

Distanza fonte-superficie (SSD) > 3 m

Numero massimo di particelle per spill**

al paziente 1010

per i protoni

4x108 per gli ioni carbonio

Numero minimo di particelle per spill al paziente 108 per i protoni

4x106 per gli ioni carbonio

Numero nominale di spill e tempo di trattamento 60 spill in 23 minuti

Figura 2.4 Principali parametri fisici al CNAO. *Full Width at Half Maximum, larghezza a

metà altezza. **spill, fascio estratto dall’acceleratore. [4].

26

Energia (MeV/n)

LEBT line MEBT line Sincrotrone HEBT line

Protoni

< 1010

per spill

0.008 7 7-250 60-250

Ioni carbonio

< 4 1010

per spill

0.008 7 7-400 120-400

Figura 2.5 Le energie dei fasci nel passaggio nei vari componenti dell'acceleratore.

I fasci vengono prodotti da due sorgenti identiche di tipo ECR (Electron Cyclotron

Resonance), che producono ioni H3+ e ioni C

4+ lavorando con un gas rispettivamente di

trizio o di anidride carbonica e sono mostrate in figura 2.6. Il gas viene iniettato in una

camera di ionizzazione, intorno alla quale un sistema di confinamento magnetico mantiene

il campo assiale nei valori 0.4 - 1.2 T e quello radiale al valore 1.1 T, permettendo la

focalizzazione del gas ed aumentando il numero delle collisioni necessarie a rompere i

legami molecolari tra gli atomi. Attraverso un secondo tubo di iniezione nella camera di

ionizzazione arrivano delle microonde, che alla frequenza di 14.5 GHz rompono i legami

molecolari e contestualmente ionizzano gli atomi del gas a seguito di eccitazioni per

risonanza. Il potenziale del plasma, la nube di gas ionizzato, viene progressivamente

aumentato aggiungendo elettroni, in modo che gli ioni prodotti si muovano nella differenza

di potenziale generata tra il plasma e l’ingresso del dispositivo, messo a terra, dirigendosi

verso il dispositivo di estrazione, la cui apertura circolare è del diametro di 7 mm [23].

All’uscita di ogni sorgente una linea di trasporto a bassa energia (LEBT line),

mostrata in figura 2.7, trasporta i fasci mentre gli stessi vengono focalizzati da un

quadrupolo magnetico e ne vengono rimosse le contaminazioni: all’uscita dalla sorgente

infatti i fasci ionici, composti sia dagli ioni da accelerare perché necessari ai trattamenti,

sia da ioni formatisi durante la ionizzazione ma che non devono proseguire lungo

l’acceleratore, vengono separati per rigidità magnetica da un magnete che funge da

spettrometro di massa. Il fascio depurato da questo spettrometro si dirige, attraversando

una fenditura, verso un tripletto di quadrupoli magnetici che lo focalizza nuovamente.

27

Figura 2.6 Foto (in alto) e schema (in basso) di un ECR [23].

28

Figura 2.7 Schema della LEBT line [24].

Le due LEBT lines che trasportano ognuna un fascio vengono entrambe dirette

verso un magnete che, lavorando da spettrometro, produce un campo magnetico e lo

modula in modo da far attraversare la fenditura posta alla sua uscita da un fascio di ioni o

dall’altro.

Il fascio così selezionato entra in un chopper, che lo taglia in porzioni selezionate in

modo da raggrupparlo in pacchetti (bunch) e da dirigerlo verso un quadrupolo a

radiofrequenza (RFQ), mostrato in figura 2.8, che mantiene i bunch raggruppati, li

focalizza e ne accelera le particelle.

Il modulo RFQ utilizza un campo elettrico, dal momento che la bassa velocità delle

particelle richiederebbe per l’accelerazione l’uso di magneti di difficile realizzazione

perché troppo grandi.

29

Figura 2.8 Foto del Quadrupolo a Radiofrequenza (RFQ).

Il modulo RFQ, mostrato schematicamente in figura 2.9, è composto da quattro

elettrodi lunghi 1.35 m disposti simmetricamente intorno alla direzione del fascio, con

polarità alternate tra loro, e viene alimentato con una tensione alternata del tipo V = + V0/2

cos t, con V0 = 70 kV. Il fascio viene collimato lungo la direzione z del suo moto da un

campo elettrico alternato a simmetria quadrupolare, che compie alternativamente la

focalizzazione nelle due direzioni trasversali x ed y, mentre viene accelerato modulando gli

elettrodi in modo che il campo elettrico lungo la direzione z non sia nullo. Una forma

opportuna in prima approssimazione per gli elettrodi è una sinusoide con la sinusoide degli

elettrodi orizzontali sfasata di 180° rispetto a quella degli elettrodi verticali: in questo

modo si realizza il sincronismo tra il campo a radiofrequenza, di frequenza 217 MHz, e le

particelle, che vengono sia accelerate che collimate [25].

I fasci di particelle sincrone col campo escono dalla RFQ e si dirigono verso un

acceleratore lineare, il LINAC, entrambi mostrati in foto in figura 2.11, che genera un

campo a radiofrequenza. Il LINAC è lungo 3.77 m ed è composto da tre tripletti di

quadrupoli magnetici per collimare il fascio e da 56 unità di accelerazione che lo portano

da 0.4 MeV/u a 7 MeV/u. All’uscita c’è un quarto tripletto di quadrupoli magnetici che

collima il fascio dirigendolo verso gli stripping foils, sottili foglietti di carbonio del

diametro di 15 mm, tre volte maggiore del diametro del fascio, capaci di strappare per

30

cattura elettronica gli elettroni alle particelle del fascio in modo da fornire un fascio di

protoni o un fascio di ioni C6+

[23].

Figura 2.9 Schema della struttura dell'RFQ, in cui le frecce rosse rappresentano la forza a

cui è sottoposta una particella del fascio in moto lungo l'asse z [25].

Il fascio viene trasportato all’ingresso del sincrotrone da una linea di trasporto a

media energia (MEBT line), composta da tre componenti fondamentali [4]:

- un debuncher, che ha il compito di compattare i pacchetti minimizzando lo spread

di energia;

- un intensity degrader (figura 2.10), che ha il compito di selezionare l’intensità

della corrente filtrando il fascio per mezzo di una griglia trasparente in cui la

dimensione del forellini determina il livello di trasmissione;

Figura 2.10 Schema dei filtri dell’intensity degrader.

- un bumper, composto da un sottile setto magnetico che inietta i fasci nel

sincrotrone indirizzandoli per mezzo del forte campo magnetico che genera per la

durata di 30 s.

L’iniezione deve essere effettuata seguendo un preciso schema temporale: l’intero ciclo del

sincrotrone ha una durata di 2-3 s, mentre il pacchetto emesso dal LINAC dura al massimo

200 s. Bisognerebbe perciò aspettare ad impulsare il nuovo pacchetto finchè il sincrotrone

31

non sia libero da quello precedente, ma l’uso così sporadico del LINAC comporterebbe

delle variazioni in temperatura dello stesso (e quindi di frequenza di risonanza), che

comprometterebbero la produzione di particelle sincrone. Per evitare quest’inconveniente

viene fatto lavorare il LINAC ad intervalli regolari di 0.2s, dal momento che è il chopper

della LEBT line che permette il passaggio del fascio solo quando questo è necessario,

consentendo al dispositivo di iniezione di inviare il fascio nel sincrotrone ogni 2-3s.

Figura 2.11 Foto dell'RFQ (la struttura di acciaio) e del LINAC (la struttura in rosa).

Il bumper inietta i fasci all’interno del sincrotrone secondo uno schema di iniezione

cosiddetto multiturn injection, che risponde alla necessità di aumentare l’emittanza9

verticale del fascio nel sincrotrone in modo da avere una dimensione opportuna per il

fascio in uscita. Il fascio viene iniettato facendolo ruotare intorno all’orbita circolare che

percorre all’interno del sincrotrone, così da fargli aumentare la sua emittanza. Le particelle

che a seguito dell’iniezione sono all’esterno dell’area desiderata vengono eliminate usando

due scraper, dei setti magnetici che deviano le particelle mandandole fuori dall’orbita.

L’efficienza dell’iniezione è di 1.9 giri equivalenti per i protoni e 2.6 giri equivalenti per

gli ioni carbonio: la ragione di questa differenza è dovuta al fatto che l’emittanza verticale

del fascio in circolo desiderata è 21.2 mm mrad per i protoni e 30.5 mm mrad per gli

ioni carbonio [24].

9 Si definisce emittanza l’area nello spazio (x,x’), dove x è la coordinata della particella ed x’ la sua

deviazione rispetto all’orbita circolare, ed è misurata in mm mrad.

32

Il sincrotrone è capace di accelerare i protoni da 7 a 250 MeV e gli ioni carbonio da

7 a 400 MeV/u. E’ costituito da 16 dipoli disposti in serie che curvano il fascio

mantenendolo lungo la traiettoria circolare, da 24 quadrupoli disposti in tre famiglie di 8

quadrupoli ciascuna che lo mantengono collimato, e da due famiglie di sestupoli che ne

correggono le discromie. Lungo il sincrotrone, localizzato nella regione opposta a dove si

trovano gli elementi di iniezione ed estrazione, c’è una singola cavità a radiofrequenza,

mostrata in figura 2.12, composta da una lega Co-Fe che lavora nel range di frequenze

0.43 MHz con un intervallo di tensione picco-picco di 408000 V [23].

Figura 2.12 Foto della cavità a radiofrequenza situata nel sincrotrone.

Tale cavità svolge quattro funzioni:

- cattura del fascio;

- accelerazione;

- preparazione del fascio all’estrazione;

- stabilizzazione del fascio estratto.

33

La cattura e l’accelerazione si ottengono portando la cavità alla frequenza di

rivoluzione del fascio e sincronizzando lo stesso con i valori dell’incremento di campo

elettrico.

Dopo aver accelerato il fascio, per rendere efficace lo schema di estrazione scelto, è

necessario aumentare la dispersione sul momento a più dello 0.2%: si varia velocemente la

cavità RF dalla fase stabile a 0° alla fase instabile a 180° e poi nuovamente alla fase

stabile.

L’estrazione del fascio, effettuata da un betatron-core, è di tipo risonante e sfrutta

la variazione di B per deviare il fascio dall’orbita circolare. Il fascio viene diretto verso un

setto elettrostatico attraverso il quale esce dal sincrotrone ed entra nella linea di trasporto

ad alta energia (HEBT line) [4].

La HEBT line, mostrata in figura 2.13, comincia con tre dipoli magnetici che

indirizzando il fascio verso il chopper HEBT, un dispositivo composto da quattro dipoli

magnetici disposti in serie secondo lo schema (+B, -B, -B, +B), il cui scopo è accendere e

spegnere il fascio con un tempo di reazione di 260 s, in modo da somministrare ad un

voxel (volume of pixel) meno del 2.5% di dose, limite fissato dal piano di trattamento.

Quando il chopper è spento il fascio non viene irraggiato al paziente perché, non essendo

deviato, prosegue lungo la sua traiettoria colpendo un ostacolo, il dump, che ne misura

dimensione ed intensità; quando invece è acceso, il fascio viene deflesso evitando il dump

e resta correttamente indirizzato verso il paziente [24].

I fasci vengono indirizzati nelle tre sale di trattamento attraverso quattro coppie di

dipoli a scansione. La coppia di dipoli di scansione deflette il fascio di adroni sui piani

orizzontale e verticale indirizzandolo direttamente alla zona tumorale. Questi magneti

richiedono un’ottima uniformità di campo magnetico ed operano in regime rapidamente

variabile in modo da minimizzare i tempi di trattamento. Sviluppati in ambito INFN e

costruiti dalla Danfysik, sono operanti al CNAO quattro coppie di tali magneti (tre coppie

nelle linee orizzontali di trattamento ed una nella linea verticale).

La linea verticale include un dipolo a 90 gradi a grande apertura. Questo enorme

magnete (128 tonnellate includendo la struttura meccanica di supporto) è equivalente ad ⅓

dell’acceleratore e serve a dirigere il fascio sul paziente dall’alto. La sezione di Genova

dell’INFN ne ha curato la progettazione e la costruzione ed ha infine supervisionato

l’installazione.

34

Figura 2.13 Schema della HEBT line, che da un primo tratto comune si dirama in tre linee di

trasporto dirette nelle tre sale di trattamento [24].

2.3 Il protocollo clinico

La caratterizzazione dosimetrica dei fasci di particelle disponibili nel centro è essenziale

nella prospettiva del trattamento dei pazienti. La conoscenza accurata delle caratteristiche e

delle peculiarità dei fasci, l’implementazione di procedure standardizzate, così come la

preparazione di un rigido e metodico protocollo, sono condizioni essenziali per sfruttare

appieno i fasci di particelle, salvaguardando la salute dei pazienti sottoposti ai trattamenti.

Ad oggi presso il centro possono essere trattati casi che rientrano nei protocolli

clinici autorizzati dal Ministero della Salute [11], per le seguenti patologie:

• Cordomi e condrosarcomi della base del cranio e del rachide;

• Carcinomi adenoideo cistici delle ghiandole salivari;

• Adenomi10

pleomorfi delle ghiandole salivari;

• Sarcomi della testa e del collo;

• Sarcomi del rachide e del distretto pelvico;

• Melanomi maligni delle prime vie aerodigestive;

• Tumori della prostata;

• Meningiomi intracranici.

Un trattamento adroterapico avviene secondo una linea guida precisa proposta dalla

World Health Organization (WHO). In generale è possibile suddividere un periodo di

trattamento in dieci step principali [10]:

1. prima valutazione del paziente;

2. accertamento della possibilità di un trattamento adroterapico;

10

L'adenoma è un tumore epiteliale benigno le cui cellule assumono l'aspetto di una ghiandola, o che

derivano dall'epitelio ghiandolare di un organo [20].

35

3. prescrizione di un protocollo per il trattamento;

4. fase di studio per il posizionamento e l’immobilizzazione del paziente;

5. simulazione ed esami diagnostici per la determinazione dei volumi;

6. pianificazione di un piano di trattamento;

7. trasferimento delle informazioni al sistema di controllo dell’irraggiamento;

8. preparazione del paziente come da studi effettuati;

9. trattamento;

10. verifica e fase di monitoraggio.

Tra i punti descritti, specifico interesse del fisico medico è occuparsi di effettuare

esami diagnostici per la determinazione dei volumi e più di tutto pianificare un piano di

trattamento adeguato al tumore da trattare.

Prima di concentrarci su quest’ultimo punto però è istruttivo approfondire le

dinamiche della fase di studio per il posizionamento e l’immobilizzazione del paziente, che

è un passaggio essenziale per il successo di un trattamento adroterapico.

2.3.1 Il posizionamento del paziente ed il sistema di controllo

Il sistema di irraggiamento attivo in uso al CNAO per il trattamento del tumore prevede

come schema di principio la divisione dello stesso in fette, raggiunte ognuna dal picco di

Bragg di pacchetti di adroni isoenergetici. E’ evidente come sia di cruciale importanza, una

volta individuata la profondità del tumore, non permetterne variazioni in seguito ai

movimenti del paziente durante l’irraggiamento (respirazione, motilità cardiaca, etc…).

In quest’ottica un controllo qualitativo della posizione del paziente e della

localizzazione del volume tumorale è un punto cruciale nella terapia con fasci di adroni.

La maggior parte del tempo che un paziente spende durante una sessione di

trattamento non è tempo di irraggiamento, ma tempo di immobilizzazione: la posizione del

tumore deve essere verificata con tecnica radiografica a raggi X ed il paziente deve essere

allineato nel rispetto dei piani di trattamento. Quest’attività richiede circa 20-30 minuti,

mentre il trattamento vero e proprio con i fasci di adroni richiede solo qualche minuto.

Le sale di trattamento sono equipaggiate con posizionatori per pazienti, sistemi di

verifica dell’allineamento e sistemi di rilascio della dose. La scelta di un sistema di

posizionamento efficace è un fattore importante per il successo del trattamento: fuori dalla

sala di trattamento si prepara e posiziona il paziente su di un lettino in grado di traslare e

ruotare, o su una sedia, servendosi di appositi dispositivi di immobilizzazione disegnati

36

apposta per il paziente da trattare, e si porta il paziente immobilizzato nella sala di

trattamento utilizzando un carrello che si aggancia ai dispositivi di immobilizzazione.

Il sistema utilizzato al CNAO per il posizionamento di pazienti, la verifica

dell’immobilità e il puntamento del tumore è mostrato in figura 2.14.

Figura 2.14 Il posizionamento del paziente ed il sistema di imaging con stereoscopia a

raggi X. Il pannello superiore mostra la sala di trattamento quando il sistema di raggi X

non è in uso, mentre il pannello in basso mostra il tubo a raggi X ed i pannelli [4].

Esso si basa sull’utilizzo del Computer Aided Positioning System in Hadrontherapy

(CAPH), che include tre sottosistemi [4]:

- Un Robotic Pantographic Patient Positioning System (PPS) che fornisce

una capacità di movimento a sei gradi di libertà (tre traslazionali e tre rotazionali) e

combina un largo intervallo di movimenti lineari e rotatori con un’elevata

accuratezza di posizionamento (< 0.3 mm, <0.1°). Il dispositivo esegue un aggancio

automatico con il lettino e la sedia dedicati ai trattamenti, che scivolano

muovendosi su un piano di grafite in modo da minimizzare attriti ed urti e di

conseguenza la possibilità di un disallineamento del paziente, e dispone il paziente

in ognuna delle specifiche posizioni indicate nel piano di trattamento.

37

- Un isocentric in-room imaging system (PVS) basato sulla stereoscopia a

raggi X. Il sistema può ruotare lungo l’asse verticale della macchina secondo le

posizioni del piano di trattamento. Il tubo a raggi X ed i rivelatori digitali (flat

panel) sono in uso solo durante l’imaging, quando il tubo ruota ed i pannelli

scorrono in posizione. Il moto rotatorio e la deflessione del tubo e dei pannelli

hanno una precisione (0.3 mm lineare, 0.1° rotazionale) così da ottenere la massima

qualità di registrazione di immagini.

- Un sistema di traccianti ottici ad infrarossi che fornisce una localizzazione

in tempo reale dei punti di controllo dislocati sul paziente e il riallineamento della

superficie del paziente attraverso una proiezione del percorso dei raggi laser.

Il CAPH permette di operare una verifica veloce ed agile dell’assetto del paziente,

di stimare e applicare sei vettori di correzione per minimizzare gli errori di

posizionamento e per migliorare la stima della posizione del target.

2.3.2 La pianificazione ed il sistema di rilascio della dose

La fase di pianificazione si avvale del Treatment Planning Sistem (TPS), un software

basato su codici analitici in grado di calcolare una configurazione della dose richiesta in

termini di parametri utili per la gestione dell’acceleratore, stabilendo di fatto un

trattamento [5]. Il TPS operativo al CNAO è il Syngo® RT Planning System (Siemens AG

Healthcare, Erlangen, Germania), in grado di impostare un trattamento sia con protoni sia

con ioni carbonio con rilascio attivo della dose. Sono numerosi i processi e i sotto-processi

che portano alla generazione di un piano di trattamento da parte del TPS, che devono

essere eseguiti dallo Specialista in Fisica Medica, il quale ricopre un ruolo attivo in fase di

pianificazione. E’ sua responsabilità stabilire ad esempio la migliore configurazione di

irraggiamento proposta dal TPS per il volume di interesse, includendo eventualmente

vincoli che salvaguardino gli organi a rischio limitrofi al target tumorale individuati dal

radioterapista. Il TPS genererà una struttura basandosi sulle informazioni raccolte in fase di

diagnosi (punto 5) e sui vincoli imposti stabilendo il numero di fette, la posizione degli

spot, le energie del fascio ed il numero di particelle per spot. Concluso il calcolo sarà lo

stesso TPS a trasferire il piano, una volta approvato, all’ Oncology Information System

(MOSAIQ, versione 2.30, Elekta Medical Systems, Sunnyvale, CA) il quale trasferirà a sua

volta tutte le informazioni ai sistemi di controllo dell’acceleratore. Per portare a termine

una pianificazione di un trattamento adroterapico il TPS si avvale di importantissimi

38

strumenti di supporto: le immagini diagnostiche della Computer Tomography (CT) e della

Magnetic Resonance Imaging (MRI) specifiche per ogni paziente, un database che

contiene le informazioni per la descrizione delle interazioni tra il fascio e l’acqua, ed un

algoritmo commerciale per il computo della dose assorbita basato sul modello cosiddetto

single pencil beams.

Una volta stabilito un piano di trattamento è possibile dare il via alla fase di

irraggiamento del paziente. Il principio di funzionamento dell’irraggiamento attivo

utilizzato al CNAO è illustrato in figura 2.15:

Figura 2.15 Il principio dell'irraggiamento attivo del CNAO [4].

L’energia è variata dal sincrotrone in modo da scegliere la fetta e, all’interno di questa, il

fascio si muove grazie ad un sistema di magneti devianti, con velocità massima 20 m/s. La

posizione del fascio è controllata in tempo reale grazie ad un sistema di monitor, che

misurano inoltre il numero di particelle ricevute da ogni voxel. Questo sistema è usato sia

per decidere quando è raggiunta la dose richiesta ad ogni voxel, sia per correggere la

posizione del fascio agendo sui magneti devianti.

Uno schema del meccanismo di irraggiamento che stiamo descrivendo è fornito

dalla figura 2.16. Il sistema di misura è duplice ed ognuno dei due detector (Box1 e Box2)

in sequenza misura e controlla separatamente i parametri dei fasci: posizione, profili e

39

numero di particelle. La discrepanza nelle misure porta ad una interruzione dei fasci veloci

agendo sul chopper in breve tempo.

Figura 2.16 Schema del sistema di monitoraggio del CNAO [4].

Lungo tutto il percorso del fascio ci sono sensori che misurano e controllano le

caratteristiche dei fasci di particelle. Inoltre l’intero complesso è gestito da un sistema di

controllo che è progettato per controllare irraggiamenti automatici al paziente e impedire

tutte le azioni umane che sono fonte di potenziali errori. Infine un triplo sistema di

controllo progettato per proteggere i componenti (Device Interlock System), per assicurare

gli operatori (Safety Interlock System), e per proteggere il paziente (Patient Interlock

System) monitora i parametri di trattamento ed interviene per fermare il fascio in caso di

problemi ed errori [4].

40

Conclusioni

Come conclusione del mio lavoro di tesi riporto un confronto tra i risultati clinici della

radioterapia convenzionale e dell’adroterapia, al fine di evidenziare l’efficacia di

quest’ultima tipologia di trattamento nella cura dei tumori.

Ogni anno nel mondo circa 750.000 malati di cancro vengono trattati con

radioterapia convenzionale e solo 65.000, il 9% di questi, con adroterapia (60.000 con

protoni e 5.000 con ioni carbonio).

Il motivo di un rapporto così basso, nonostante i vantaggi clinici discussi nel corso

di questo lavoro di tesi, sta innanzitutto nel ristretto ventaglio di tumori trattabili, ed in

secondo luogo nei costi elevati dei trattamenti (quattro volte maggiori dei trattamenti di

radioterapia convenzionale).

Ad oggi l’adroterapia è dedicata alla classe di tumori solidi, non infiltranti e fissi e

a tumori rari scarsamente responsivi alle tecniche di radioterapia convenzionale. Tra

questi: i melanomi dell’uvea, i tumori della base del cranio e della colonna (cordomi,

condrosarcomi a basso grado, meningiomi) ed alcuni tumori solidi pediatrici.

Per tali tipi di tumori i risultati clinici sono molto soddisfacenti, come mostra la

seguente tabella in figura C.1:

Tipo di tumore Obiettivo Percentuale di

successo con

radioterapia

convenzionale

Percentuale di

successo con

adroterapia

Cordoma Controllo locale 30-50% 65%

Condrosarcoma Controllo locale 33% 88%

Carcinoma nasale Cinque anni di

sopravvivenza

40-50% 63%

Glioblastoma11

Tempo di

sopravvivenza

12 mesi 16 mesi

Tumore paranasale Controllo locale 21% 63%

Carcinoma

pancreatico

Tempo di

sopravvivenza

6.5 mesi 7.8 mesi

Tumori al fegato Cinque anni di

sopravvivenza

23% 100%

Tumori delle

ghiandole salivari

Controllo locale 24-28% 65%

Carcinomi dei

tessuti molli

Cinque anni di

sopravvivenza

31-75% 52-83%

Melanoma oculare Controllo locale 95% 96%

Figura C.1 Percentuale di successo nel raggiungimento degli obiettivi indicati per diversi

tipi di tumore.

11

E’ il tumore più comune e più maligno tra le neoplasie della glia, cellule che assieme ai neuroni

costituiscono il sistema nervoso [28].

41

Nel complesso, l’adroterapia garantisce un periodo di sopravvivenza esente da sintomi

superiore ai cinque anni a circa il 75% dei pazienti trattati, a fronte del circa 40% dei

pazienti trattati con radioterapia convenzionale.

Il CNAO opera in via sperimentale dal 22 settembre 2011, quando è stato trattato

con protoni un condrosarcoma situato alla base del cranio; il 9 novembre 2011 il primo

paziente ha terminato con successo il primo ciclo di sedute. Nel dicembre 2013 si è

conclusa la fase di sperimentazione clinica e dal gennaio 2014 il Centro opera a pieno

regime.

Secondo i dati ricevuti dalla direzione della fondazione CNAO [26], aggiornati al

26/09/2014, i pazienti trattati fino ad ora sono 366, di cui 18 in fase di trattamento. Del

totale, il 71% è trattato con ioni carbonio ed il 28% con protoni, mentre il restante 1% è

trattato con entrambi i fasci.

Tra gli obiettivi futuri del CNAO c’è l’ampliamento del ventaglio di tumori

trattabili, con estensione anche ai tumori al polmone e pediatrici, e lo svolgimento di

attività di ricerca per migliorare i risultati dell’adroterapia ed aumentarne il campo di

applicazione.

Il 13 febbraio 2014 l’INFN ha comunicato, attraverso un comunicato stampa

riferimento, di aver siglato un importante accordo con il CNAO [27], proseguendo la

collaborazione cominciata in fase di costruzione del sincrotrone, per la realizzazione di una

nuova linea di fascio che consentirà di disporre di altri tipi di particelle per il trattamento di

tumori che ancora non hanno cura.

In conclusione, in questo lavoro di tesi sono stati descritti gli aspetti fisici

dell’adroterapia ed è stato descritto il CNAO, con particolare attenzione all’acceleratore e

al sistema di preparazione ai trattamenti. Per approfondire tali aspetti, nel luglio 2014 ho

effettuato una visita al Centro. Questo lavoro ha lo scopo di sottolineare la validità

scientifica dei trattamenti adroterapici, che una volta riconosciuta apre le porte a sempre

più innovative frontiere, ampliando il ventaglio di ioni leggeri impiegati e dei tipi di tumori

trattabili.

42

La visita al CNAO

43

Ringraziamenti

Ringrazio il mio relatore per avermi sempre consigliato ed indirizzato al meglio, per

avermi guidato durante la stesura del mio lavoro di tesi e per essere diventato un punto di

riferimento del mio percorso di studi.

Ringrazio il Professor Vaccaro e la Dottoressa Masullo per gli insegnamenti preziosi e

spontanei con cui hanno arricchito la mia preparazione.

Ringrazio il Dottor Campajola, che ha accolto a braccia aperte la mia irruzione al Tandem

per “cercare di capirci qualcosa di acceleratori”.

Ringrazio Antonio per il preziosissimo lavoro da fotografo svolto durante la visita al

CNAO, senza non sarei riuscita a ricostruire una descrizione all’altezza della visita.

Ringrazio Giulio e Francesca, per il supporto tecnico e morale senza il quale mi sarei

sentita persa in più di un’occasione.

Ringrazio la mia famiglia che con pazienza e discrezione ha osservato i miei progressi;

ringrazio mia madre, che non si stanca mai di trattarmi da “piccolina” e tutte le mattine

viene a buttarmi giù dal letto; mio padre, che aspetta la fine di ogni esame per “premiarmi”

e dirmi che sono stata brava; mio fratello, che sopporta i miei momenti d’ansia e cerca di

assecondare le mie richieste folli.

Ringrazio per ultimi i miei più cari amici, quelli che mi conoscono abbastanza da sapere

che questa è per me la parte più difficile, e da sapersi riconoscere in ogni descrizione senza

il bisogno di essere citati esplicitamente… a chi ascolta le mie ansie ed asciuga le mie

lacrime; chi mi viene in soccorso con le spiegazioni dell’ultimo minuto; chi mi

accompagna agli esami per non farmi sentire sola; chi gioisce dei miei successi come se

fossero i suoi; chi sclera con me dopo pranzo, perché si, la vita è fatta di equilibrio; chi ha

voluto leggere questa tesi per il puro piacere di farlo, chi lo ha fatto perché sono stata io a

chiederglielo e chi con sincerità non lo ha fatto perché non gli andava; chi ha ascoltato la

mia presentazione, chi mi ha ascoltato urlare e sbraitare nelle ultime settimane (oltre che

negli ultimi quattro anni…), e chi alle 9:12 della mattina della mia stampa mi sta aiutando

a finire di scrivere i miei ringraziamenti.

44

E’ difficile trovare le parole per dire a tutti voi quanto per me siete stati importanti, e

quanto credo che questo traguardo sia merito, oltre che mio, anche un po’ vostro. Le più

adatte forse sono le più semplici: grazie, e vi voglio bene.

P.S. Federica, devo dirti SPONTANEAMENTE grazie di tutto: della tua spalla su cui ho

pianto, della tua mano che hai sempre allungato per venirmi in soccorso, della tua testa che

ogni tanto mi ha dato buoni consigli, del tuo cuore che ha trovato un posticino anche per

me e dei tuoi splendidi occhi che odio veder piangere perché quando tu piangi è come se lo

facessi anch’io. Grazie. Sai che questo ringraziamento te lo faccio ogni giorno della mia

vita e non avrei bisogno di scriverlo qui in una pagina della tesi che leggeranno tutti,

perché questi grazie sono solo e soltanto per te.

45

Riferimenti bibliografici

[1] http://it.wikipedia.org/wiki/cancro(medicina)

[2] U. Amaldi “Cancer therapy with particle accelerators” Nuclear Physics A654 375-399

(1999).

[3] R. Orecchia and al. “Particle Beam Therapy (Hadrontherapy):Basis for Interest and

Clinical Experience” PII: S0959-8049(97)10044-2

[4] S. Rossi “The status of CNAO” Eur. Phys. J. Plus 126, 78 (2011).

[5] A. Panfili, “Uso della PET-in vivo come strumento di controllo dosimetrico in

trattamenti di adroterapia con ioni carbonio” Tesi di laurea triennale, Università degli

studi di Milano (2009).

[6] L. Sihver, D. Schardt, T. Kanai, “Depth dose distribution of light-energy carbon,

oxygen and neon beams in water” Jpn. J. Med. Phys. 18, n. 1, pp 1-21 (1998).

[7] G. Kraft “Tumor therapy with high-energy carbon ion beam” Nuclear Physics A 787

633-641 (2007).

[8] M. Kramer and M. Scholz, "Treatment planning for heavy-ion radiotherapy: calculation

and optimization of biologically effective dose", Phys. Med. Biol. 45, 3319 (2000).

[9] http://ptcog.web.psi.ch/ptcentres.html

[10] M. C. Cantone et al. “Application of failure mode and effect analysis to treatment

planning in scanned proton beam radiotherapy” Rad. Oncol. 8, 127 (2013).

[11] http://www.cnao.it/index.php/it/i-tumori-trattabili.html

[12] IAEA, “Absorbed Dose Determination in External Beam Radiotherapy”, Technical

Report Series 398 (2000).

[13] http://www.cro.sanita.fvg.it/azienda/rdt2.asp?id=82&scheda=4000115

[14] http://it.wikipedia.org/wiki/Dose_assorbita

[15] http://www.acoi.it/medicinaelegalita/glossario-medico/cordoma

[16] http://www.airc.it/cancro/tumori/tumore-ossa/condrosarcoma/

[17] http://it.wikipedia.org/wiki/Meningioma

[18] http://it.wikipedia.org/wiki/Sarcoma

[19] http://it.wikipedia.org/wiki/Carcinoma

[20] http://it.wikipedia.org/wiki/Adenoma

46

[21] http://it.wikipedia.org/wiki/Melanoma

[22] E. Wilson “An introduction to Particle Accelerators”, Oxford University Press

[23] C. Biscari “CNAO Commissioning and Operation”

[24] M. Pullia “the design of CNAO”

[25] F. Grespan “Stabilizzazione del campo accelerante nel quadrupolo a radiofrequenza

del progetto SPES: caratterizzazione teorica e risultati sperimentali” Tesi di laurea

magistrale, Università degli Studi di Padova (2005).

[26] S. Meneghello, direzione della fondazione CNAO, corrispondenza privata.

[27]http://www.infn.it/comunicazione/index.php?option=com_content&view=article&id=3

89:cnao-e-infn-insieme-per-la-ricerca-in-adroterapia&catid=37&Itemid=861&lang=it

[28]http://www.wikipedia.it/glioblastoma/

47

Glossario

Dose assorbita rapporto tra la quantità di energia depositata in un volume di materia e la

sua massa. L'unita di misura internazionale è il Gray (Gy) [14].

Cordoma raro tumore maligno del tessuto osseo, che rappresenta meno del 1% di tutti i

tumori intracranici e approssimativamente il 3% di tutti i tumori delle ossa [15].

Condrosarcoma diversi tipi di tumore che prendono il via dalle cellule della cartilagine

[16].

Meningioma tumore cerebrale estrinseco o extra-assiale che origina dalle cellule delle

meningi [17].

Melanoma tumore maligno che origina dal melanocita, cellula della cute che è preposta

alla sintesi della melanina [21].

Carcinoma tumore maligno

di origine epiteliale, sia esso tessuto di rivestimento o

ghiandolare [19].

Sarcoma tumore del tessuto connettivo [18].

Adenoma tumore epiteliale benigno le cui cellule assumono l'aspetto di una ghiandola, o

che derivano dall'epitelio ghiandolare di un organo [20].

Glioblastoma tumore più comune e più maligno tra le neoplasie della glia, cellule che

assieme ai neuroni costituiscono il sistema nervoso [28].

Sincrotrone acceleratore circolare che accelera solo le particelle sincrone con il campo da

esso generato.

Rigidità magnetica di una particella quantità

. Due particelle con la stessa

carica (il protone e l’elettrone per esempio) che si muovono alla stessa velocità vengono

distinte per rigidità magnetica a seconda della loro massa.

Emittanza area nello spazio (x,x’), dove x è la coordinata della particella ed x’ la sua

deviazione rispetto all’orbita circolare, misurata in mm mrad. E’ definita nello spazio

48

delle fasi, a differenza dell’accettanza che è un parametro definito allo stesso modo ma

nello spazio fisico.