II tumoritumori neuroendocrinineuroendocrinideldel trattotratto gastrogastro--enteroentero--pancreaticopancreatico (GEP(GEP--NET)NET)

Stefano La Rosa, SilviaStefano La Rosa, Silvia UccellaUccellaAnatomiaAnatomia PatologicaPatologica,, OspedaleOspedale didi CircoloCircolo ee UniversitàUniversità dell’Insubriadell’Insubria

VareseVarese

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Histological characteristics

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Tumori ben differenziati Carcinomi scarsamentedifferenziati

Cellule monomorfeMitosi: assenti o rareNecrosi: assente o focaleStruttura: trabecolare, nidi,

acinare, solida

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Cellule atipichePiccole vs grandi celluleMitosi: numeroseNecrosi: presenteStruttura solida

stomachstomach

GEP systemGEP system

MidgutMidgut--hindguthindgut

J Natl Cancer Inst 104:764,2012J Natl Cancer Inst 104:764,2012

Tumore NeuroendocrinoTumore Neuroendocrino(NeuroEndocrine Tumor(NeuroEndocrine Tumor –– NET)NET)

Tumore NeuroendocrinoTumore Neuroendocrino(NeuroEndocrine Tumor(NeuroEndocrine Tumor –– NET)NET)

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Aspetti istologici caratteristici di sedeAspetti istologici caratteristici di sede

NET duodenale a celluleNET duodenale a celluleproducenti somatostatinaproducenti somatostatina

NET a cellule EC ilealeNET a cellule EC ileale

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NET a cellule L rettaleNET a cellule L rettale

S100

NET a cellule ECNET a cellule ECappendicolareappendicolare

Quali colorazioniQuali colorazioni immunoistochimicheimmunoistochimiche eseguire?eseguire?

Marcatori recettorialiMarcatori recettoriali

Recettore 2A della somatostatinaRecettore 2A della somatostatina

Marcatori neuroendocrini generaliMarcatori neuroendocrini generali

SinaptofisinaSinaptofisinaCromograninaCromogranina AA

EnolasiEnolasi neurononeurono specificaspecificaCD56CD56PGP 9.5PGP 9.5

Marcatori di aggressività biologicaMarcatori di aggressività biologica

CK19CK19CD117CD117

Marcatori neuroendocrini specificiMarcatori neuroendocrini specifici

Correlati alla sede della neoplasiaCorrelati alla sede della neoplasia

PDX1 (pancreas)PDX1 (pancreas)Isl 1 (pancreas)Isl 1 (pancreas)CDX2 (ileoCDX2 (ileo--appendice)appendice)TTF1 (polmone)TTF1 (polmone)

Marcatori di sedeMarcatori di sede

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Dept. of Pathology, Ospedale di Circolo, Varese, ItalyDept. of Pathology, Ospedale di Circolo, Varese, Italy

Quali colorazioniQuali colorazioni immunoistochimicheimmunoistochimiche eseguire?eseguire?

Marcatori recettorialiMarcatori recettoriali

Recettore 2A della somatostatinaRecettore 2A della somatostatina

Marcatori neuroendocrini generaliMarcatori neuroendocrini generali

SinaptofisinaSinaptofisinaCromograninaCromogranina AA

EnolasiEnolasi neurononeurono specificaspecificaCD56CD56PGP 9.5PGP 9.5

Marcatori di aggressività biologicaMarcatori di aggressività biologica

CK19CK19CD117CD117

Marcatori neuroendocrini specificiMarcatori neuroendocrini specifici

Correlati alla sede della neoplasiaCorrelati alla sede della neoplasia

PDX1 (pancreas)PDX1 (pancreas)IslIsl 1 (pancreas)1 (pancreas)CDX2 (ileoCDX2 (ileo--appendice)appendice)TTF1 (polmone)TTF1 (polmone)

Marcatori di sedeMarcatori di sede

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Somatostatin receptor 2ASomatostatin receptor 2A

ADept. of Pathology, Ospedale di Circolo, Varese, ItalyDept. of Pathology, Ospedale di Circolo, Varese, Italy

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Aspetti istologici di rilievo da riportare comunque nel referto diagnosticoAspetti istologici di rilievo da riportare comunque nel referto diagnostico

•Angio-linfoinvasione

•Neuroinvasione

•Presenza di necrosi•Livello di infiltrazione della parete

Endocr Pathol 8:87-90,1997

•Angio-linfoinvasione

•Neuroinvasione

•Presenza di necrosi•Livello di infiltrazione della parete

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NovitàNovità

GradingGrading

G1G1

G2G2

G3G3

MitosesMitoses

m<2m<2

2< m <202< m <20

m >20m >20

Ki67Ki67 indexindex

Ki67<2%Ki67<2%

3%3%<< Ki67Ki67<<20%20%

Ki67 >20%Ki67 >20%

G1

G2

G3

G1G1

G2G2

G3G3

MitosesMitoses

m<2m<2

2< m <202< m <20

m >20m >20

Ki67Ki67 indexindex

Ki67<2%Ki67<2%

3%3%<< Ki67Ki67<<20%20%

Ki67 >20%Ki67 >20%

G1

G2

G3

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GradingGrading

G1G1

G2G2

G3G3

MitosesMitoses

m<2m<2

2< m <202< m <20

m >20m >20

Ki67Ki67 indexindex

Ki67<Ki67<33%%

3%3%<< Ki67Ki67<<20%20%

Ki67 >20%Ki67 >20%

G1

G2

G3

NovitàNovità

G1G1

G2G2

G3G3

MitosesMitoses

m<2m<2

2< m <202< m <20

m >20m >20

Ki67Ki67 indexindex

Ki67<Ki67<33%%

3%3%<< Ki67Ki67<<20%20%

Ki67 >20%Ki67 >20%

G1

G2

G3

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StagingStaging

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StomachStomachGEP systemGEP system

PancreasPancreas

MidgutMidgut--hindguthindgut

ENETS TNM staging and survivalENETS TNM staging and survival

MidgutMidgut--hindguthindgut

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Dept. of Pathology, Ospedale di Circolo, Varese, ItalyDept. of Pathology, Ospedale di Circolo, Varese, Italy

J Natl Cancer Inst 2012J Natl Cancer Inst 2012

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Dept. of Pathology, Ospedale di Circolo, Varese, ItalyDept. of Pathology, Ospedale di Circolo, Varese, Italy

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Carcinoma neuroendocrinoCarcinoma neuroendocrino(NeuroEndocrine Carcinoma(NeuroEndocrine Carcinoma –– NEC)NEC)

Carcinoma neuroendocrinoCarcinoma neuroendocrino(NeuroEndocrine Carcinoma(NeuroEndocrine Carcinoma –– NEC)NEC)

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SYN CgACgA

Ki67 p53

Kang et al. 2007

Small cellSmall and large cellLarge cell

stomachstomach MidgutMidgut--hindguthindgut

J Natl Cancer InstJ Natl Cancer Inst104:764,2012104:764,2012

Heetfeld et al. 2015

Shia et al. 2008

Proliferation and differentiationProliferation and differentiation

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Milione et al.,2016

MMS

MSI

MLH1

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Morphological featuresMorphological featuresMSI vs MSS NECsMSI vs MSS NECs

Large cell subtypeAngionvasionI-LIP-LICD117-IRStage IV

MSI

54%54%20.4117.6

00

MSS

45%78%7.1355.340%40%

Large cell subtypeAngionvasionI-LIP-LICD117-IRStage IV

MSI

54%54%20.4117.6

00

MSS

45%78%7.1355.340%40%

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MSI status p=0.0048

0 100 200 3000

20

40

60

80

100 MSI (n=10)MSS (n=72)

months

Perc

ent s

urvi

val

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Milione et al., 2016

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Aspetto morfologico (ben vs poco differenziato) Indice proliferativo Ki67-correlato Espressione dei marcatori neuroendocrini generali Espressione delle proteine MMR Livelli di infiltrazione Angioinvasione Stadio

Requisiti minimi di refertazioneRequisiti minimi di refertazione

Aspetto morfologico (ben vs poco differenziato) Indice proliferativo Ki67-correlato Espressione dei marcatori neuroendocrini generali Espressione delle proteine MMR Livelli di infiltrazione Angioinvasione Stadio

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MixedMixed adenoneuroendocrineadenoneuroendocrine carcinomacarcinoma(MANEC)(MANEC)

MixedMixed adenoneuroendocrineadenoneuroendocrine carcinomacarcinoma(MANEC)(MANEC)

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MixedMixedneuroendocrineneuroendocrine--nonneuroendocrinenonneuroendocrine

neoplasmneoplasm ((MiNENMiNEN))

Gland forming and neuroendocrine neoplasmBoth components are malignantAn arbitrary established 30% of either

component should be identifiedAdenocarcinoma with scattered NE cells is

not categorized as MANEC

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Volante et al. Virchows Arch 449:499–506,2006

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MiNENs are a heterogeneousgroup of neoplasms

1. Adenoma2. Adenocarcinoma3. Signet ring cell carcinoma4. Squamous cell carcinoma5. Acinar cell carcinoma

1. NET G12. NET G23. NET G34. NEC

Exocrine component Neuroendocrine componentExocrine component Neuroendocrine component

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NovitàNovità

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