ATTUALITA’ E PROSPETTIVE

NELLA TERAPIA NON CHIRURGICA

DEI MIOMI

GIOVANNA TROPEANO

Dipartimento per la Tutela della Salute della Donna, della Vita Nascente, del Bambino e dell’Adolescente

Policlinico A. Gemelli

TERAPIA NON CHIRURGICA DEI MIOMI

GnRH-agonisti

Modulatori selettivi dei PR (SPRMs)

Estroprogestinici/Progestinici orali

Dispositivo a LNG

Danazolo

Acido tranexamico

Altri (aromatasi-inibitori, GnRH-antagonisti,

raloxifene, cabergolina, vit.D, EGCG)

Embolizzazione delle arterie uterine

Miolisi con radiofrequenza

Miolisi con ultrasuoni focalizzati

FARMACOLOGICHE

MINI-INVASIVE

NON INVASIVE

OPZIONI DISPONIBILI

Maturitas 2014

TERAPIA NON CHIRURGICA DEI MIOMI

INDICAZIONI

TERAPIE FARMACOLOGICHE

INDICAZIONI

ATTUALI:

FUTURE:

• Terapia sintomatica a breve termine in:

- donne in età perimenopausale

- donne ad alto rischio chirurgico

• Terapia pre-chirugica

Trattamento primario a lungo termine ?

TERAPIE FARMACOLOGICHE

GnRH-agonisti

Modulatori selettivi dei PR (SPRMs)

Estroprogestinici/progestinici orali

Dispositivo a LNG

Danazolo

Acido tranexamico

Potenziali: aromatasi-inibitori, GnRH-

antagonisti,raloxifene, cabergolina,

pirfenidone, vitamina D, EGCG, etc.

● Ligandi - steroidei o non steroidei - dei PR

● Modulano la trascrizione recettoriale inibendola o stimolandola

● La modulazione è tessuto-specifica

Hanno differenti effetti collaterali tessuto-specifici:

- endometriali

- metabolici (enzimi epatici) - da legame con altri R steroidei (GC)

SPRMs

Chabbert-Buffet 2005 Madauss 2007; Spitz 2006

SPRMs

Apparatodi

trascrizione

PR PR

PR PR

Co-activatori

Co-repressori

Elemento di risposta del Progesterone

Attivazione dellatrascrizione(agonismo)

Non attivazione della trascrizione

(antagonismo)

SPRMs

Mifepristone (RU-486)

SPRMs

ProgesteroneOnapristoneMifepristone

AsoprisnilTelapristone acetatoUlipristal acetato

AGONISTIANTAGONISTI MESOPROGESTINICI

Attività antagonista/agonistain base al tessuto bersaglio e all’assenza/presenza di progesterone

SPRMs

MODIFICAZIONI ENDOMETRIALI (PAEC)

Modern Pathology 2008

• Non-physiological secretory appearances and cystic glandular dilatation

are common dose-related changes

• An antiproliferative endometrial effect occurs which may differ between

compounds

• Variations in the histological “class effect” occur between compounds,

doses, durations, ethnicity etc.

• Histological appearances should not be confused with endometrial

hyperplasia

• Histopathologists need to be aware of the spectrum of PRM-associated

endometrial changes (PAEC)

Modificazioni benigne e reversibilicaratterizzate da:- bassa attività mitotica- vacuoli subnucleari abortivi- apoptosi- assenza di disgregazione stromale e addensamento ghiandolare

SPRMs

UPA MODE OF ACTIONInibizione proliferazione ( PCNA)Inibizione neoangiogenesi ( VEGF, ADN)Riduzione matrice EC ( TIMPs, MMPs)

Stimolo apoptosi ( caspasi-3, Bcl-2)

Inibizione parziale Gn

(E2 60-150 pg/ml)

Blocco parziale PR

(cell. perivascolari ?)

ULIPRISTAL ACETATO

EFFETTI

MIOMA

ASSEIPOTALAMO-

IPOFISI

ENDOMETRIO

ULIPRISTAL ACETATO

RCTs

PLAC

n=48

UPA 5

n=96

UPA 10

n=98

LA

n=101

UPA 5

n=97

UPA 10

n=103

UPA 10

n=132

UPA 5

n=228

UPA 10

n=225

PABC < 75

fine 1° ciclo

fine 2° ciclo

fine 3° ciclo

fine 4° ciclo

19 % 91 % 92 % 89 % 90 % 98 % NR

NR

NR

NR

81 % 86 %

Amenorrea

fine 1° ciclo

fine 2° ciclo

fine 3° ciclo

fine 4° ciclo

6 % 73 % 82 % 80 % 75 % 89 % 79 %

89 %

88 %

90 %

62 % 73 %

Δ vol. miomi

fine 1 °ciclo

fine 2° ciclo

fine 3° ciclo

fine 4° ciclo

+3 % -21 % -12 % -53 % -35 % -42 % -50 %

-63 %

-67 %

-72 %

-38 %

-54 %

-38 %

-58 %

I II IVIIIPEARL

ULIPRISTAL ACETATO

EFFICACIA

0

20

40

60

80

100

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100Tempo (gg)

Pa

zie

nti

(%

)

PEARL IPEARL I

0

20

40

60

80

100

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

UPA 5 mg

UPA 10 mg

GnRHa depot

3.75 mg

7 gg

CONTROLLO DEL SANGUINAMENTO

Tempo (gg)

PEARL IIPEARL II

7 gg 30 gg

entro 7 gg nel 76% delle pz del gruppo UPA 5 mg e nell’ 83% delle pz del gruppo

UPA 10 mg

più rapido rispetto al GnRHa (7 gg vs 30 gg)

ULIPRISTAL ACETATO

10gg

Entro i primi 10 gg nel 50% delle pz delgruppo UPA 5 mg

Entro i primi 7 gg nel 50% delle pz trattate con UPA vs 21 gg con GnRHa

ULIPRISTAL ACETATO

TEMPO ALL’AMENORREAPEARL IPEARL I PEARL IIPEARL II

TASSO DI AMENORREA ALLA FINE DI OGNI CICLO UPA 10 mg

% d

i paz

ien

ti

79.5%

89.7%88.2%88.5%

ULIPRISTAL ACETATO

PEARL IIIPEARL III

ULIPRISTAL ACETATO

Pro

po

rzio

ne

di p

azie

nti

(%)

(n=1

32)

Tempo (giorni)

4th course3rd course2nd course1st course

0

20

40

60

80

100

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Effetto più rapido dopo il 1° ciclo e stabile al

2°, 3° e 4° ciclo di UPA 10 mg

TEMPO ALL’ AMENORREA

PEARL III

ULIPRISTAL ACETATO

PEARL III

va

ria

zio

ne

(%

) m

ed

ian

a d

el vo

lum

e d

ei t

re

fib

rom

i p

iù g

ran

di

0

-10

-20

-30

-40

-50

-60

LAUPA 5 mg UPA 10 mg

-53.45

-42.05

-35.55

-70

-60

-50

-40

-30

-20

-10

0EOT

Follow-upEOT

Follow-upEOT

Follow-up3-m 6-m 3-m 6-m 3-m 6-m

ULIPRISTAL ACETATO

VOLUME DEI MIOMI

LA

PEARL IIPEARL II

VOLUME DEI MIOMI

I ciclo

n=130

II ciclo

n=119

III ciclo

n=106

IV ciclo

n=96

72.1%

Va

ria

zio

ne

% d

al b

asa

le

de

l v

olu

me

de

i 3

fib

rom

i più

gra

nd

i

A 3 mesi

n=97

-49.9

-67.0

ULIPRISTAL ACETATO

PEARL III

ULIPRISTAL ACETATO

SICUREZZA

Complicanze

PLAC

n=48

UPA 5

n=96

UPA 10

n=98

LA

n=101

UPA 5

n=97

UPA 10

n=103

UPA 10

n=132

UPA 5

n=228

UPA 10

n=225

Maggiori

metrorragia

espulsione

6 %

2 %

2 %

2 %

1 %

-

2 %

2 %

-

2 %

1 %

-

2 %

-

-

1 %

-

1 %

0-3 %

2 %

NR

NR

-

1 %

NR

<1 %

-

Minori

vampate

cefalea

dolore addom.

mastodinia

costipazione

nausea

Endom.>16 mm

PAEC

53 %

NR

4 %

4 %

-

2 %

NR

2 %

6 %

46 %

NR

4 %

2 %

2 %

4 %

NR

11 %

62 %

49 %

NR

10 %

3 %

6 %

-

NR

8 %

57 %

84 %

65 %

29 %

14 %

2 %

NR

6 %

1 %

12 %

77 %

26 %

26 %

6 %

5 %

NR

6 %

12 %

58 %

77 %

24 %

18 %

11 %

3 %

NR

7 %

15 %

59 %

55-35 %

5-1 %

14-7 %

5-2 %

3-1 %

NR

3-1 %

9-7 %

26-25 %

NR

7 %

10 %

NR

2 %

<1%

2 %

10 %

16 %

NR

3 %

2 %

NR

-

-

-

10 %

19 %

PEARL I II III IV

ULIPRISTAL ACETATO

QUESTIONI APERTE

• Quali miomi ?

• Quali gli effetti su successiva chirurgia ?

• Possibile integrazione con altre terapie non chirurgiche ?

• Quali gli effetti endometriali a lungo termine ?

TERAPIA NON CHIRURGICA DEI MIOMI

Embolizzazione delle arterie uterine

Miolisi con ultrasuoni focalizzati

MINI-INVASIVA

NON INVASIVA

1995 Alternativa a isterectomia e miomectomia

EMBOLIZZAZIONE DELLE ARTERIE UTERINE

NICE GUIDANCE “ When surgery for fibroids is felt necessary, then UFE, myomectomy and hysterectomy must all be considered, discussed and documented…UFE is recommended for women who want to retain their uteri or avoid surgery.”

ACOG PRACT BULL “ Based on level A evidence, UFE is a safe and effective option for appropriately selected women who wish to retain their uteri..”

Adiuvante pre–isterectomia/miomectomia1994

2007

2008

Embosphere500-900 µm

PVA350-700 µm

Pre

Pre

Post

Post

Aortografia

Durata: ~ 60 minT. fluoroscopia: ~ 10 minDose ovarica: ~ 10 mSv

Cateterismo

EMBOLIZZAZIONE DELLE ARTERIE UTERINE

PROCEDURA

▪ Profilassi antibiotica ev▪ Catetere vescicale▪ Anestesia locale ▪ Sedazione ev▪ Dosimetria in tempo reale

▪ Fasciatura compressiva (8-12 h)▪ Osservazione (12-24 h)▪ Analgesia:

- ev (morfina, FANS) per 6-8 h- po (FANS) per 5 gg

▪ Antiemetici ev/po per 12 h

PRE/INTRAPROCEDURA

POSTPROCEDURA

DIMISSIONE 4-6 h dopo sospensione analgesia ev

EMBOLIZZAZIONE DELLE ARTERIE UTERINE

EMBOLIZZAZIONE DELLE ARTERIE UTERINE

VASCOLARIZZAZIONE DEI MIOMI

~8%

~0.5%

EMBOLIZZAZIONE DELLE ARTERIE UTERINE

VASCOLARIZZAZIONE DEI MIOMI

Ischemia acuta

InfarcimentoNecrobiosiSclerosi ialina

Riduzione del volume

Controllo dei sintomi

Ischemia acuta

Riperfusione dacollaterali

Preservazione

anatomo-funzionale

MIOMETRIO MIOMA

EMBOLIZZAZIONE DELLE ARTERIE UTERINE

EFFETTI

Pre

EMBOLIZZAZIONE DELLE ARTERIE UTERINE

a 1 h

a 48 h

a 5 m

EFFETTI

QUALI PAZIENTI

● sintomi moderati/gravi

● rifiuto della chirurgia

● rifiuto di trasfusioni

● recidiva dopo terapia medica e/o chirurgica

●alto rischio chirurgico

● PID, endometrite

● sospetto di neoplasia

● adenomiosi diffusa

● endometriosi severa

● patologie annessiali

● infertilità unico sintomo

Indicazioni Controindicazioni

EMBOLIZZAZIONE DELLE ARTERIE UTERINE

0

1

7

8

2

3

4

5

6

2 - 5

1 (≥ 5 cm)

8 (cerv.)

QUALI MIOMI

EMBOLIZZAZIONE DELLE ARTERIE UTERINE

CASISTICA UCSCEtà (aa) 43± 6 26 – 55

Parità (n) 1 ± 1 0 – 4

Pregr. chirurgia (n pz.) 117 (34%)

Stato mestruale (n pz.)premenopausapostmenopausa

3398

(98%)(2%)

Sintomi (n pz.)menorragiadisturbi da massadolore pelvico

321301250

(93%)(87%)(72%)

N miomi/pz. 4 ± 4 1 – 20

Vol. mioma domin. (cm3) 169 ± 168 (10–1456)

Vol. uterino totale (cm3) 429 ± 335 (84-3142)

Sede mioma domin. (n)transmuraleintramurale/sottosierosaintramurale/sottomucosasottosierosa

160907626

(46%)(26%)(22%)(6%)

EMBOLIZZAZIONE DELLE ARTERIE UTERINE

EFFETTI COLLATERALI

EAU unilaterale (n) 8 (2%)EAU bilaterale (n) 339 (98%)Durata media (min.) 45 (20-165)Complicanze 0 Durata fluoroscopia (min) 16 (11-24)Dose ovarica equiv. (mSv) 11.8 (6-27)

ESITI PROCEDURALI

In ospedale

▪Dolore (VAS) 5.9 a 12 h 2.4 a 18 h

▪Nausea/vomito (n) 130 (38%)

▪Febbre (n) 43 (12%)

Degenza: 24 h (18-36)

▪Dolore moder/lieve (n) 310 (89%)

▪Febbre intermitt. (n) 91 (26%)

▪Spotting (n) 264 (76%)

Convalescenza: 9 gg (3-18)

A casa

EMBOLIZZAZIONE DELLE ARTERIE UTERINE

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

m l

pre-EAU

3mesi

6mesi

12mesi

24mesi

volume utero

volume mioma

RIDUZIONE DIMENSIONALE

EMBOLIZZAZIONE DELLE ARTERIE UTERINE

3 mesi 6 mesi 12 mesi 24 mesi

Menorragia n=321 n=298 n=250 n=203

miglior./risoltainvar./peggiorata

303 (94%)18

292 (98%)6

246 (98%)4

200 (98%)3

Disturbi da massa 301 n=271 n=239 n=175

miglior./risoltiinvar./peggiorati

258 (86%)43

249 (92%)22

230 (96%)9

172 (98%)3

Dolore pelvico n=250 n=238 n=212 n=158

miglior./risoltoinvar./peggiorato

222 (89%)28

220 (92%)18

199 (94%)13

153 (97%)5

OUTCOME CLINICO

EMBOLIZZAZIONE DELLE ARTERIE UTERINE

Autore

N

pz

F-up

(anni)

Δ %

mioma

Successo clinico (%)

Reinterventi %

(isterect. %)

Spies

(2005)

200 1

3

5

- 58

NR

NR

87

83

73

5 (4)

11 (10)

20 (14)

Katsumori

(2006)

96 1

3

5

- 70

NR

NR

96

87

87

4 (1)

5 (4)

10 (4)

Goodwin

(2008)

1278 1

3

- 60

NR

94

85

4 (3)

13 (10)

Lohle

(2008)

100 1

4.5

- 61

NR

86

72

7 (4)

23 (11)

Scheuring-Muenkler

(2011)

82 1

6

NR

NR

74

83

8 NR

15 (8)

EMBOLIZZAZIONE DELLE ARTERIE UTERINE

EFFICACIA A LUNGO TERMINE

15%7%18%14%

ESPERIENZA UCSC

EMBOLIZZAZIONE DELLE ARTERIE UTERINE

EFFICACIA A LUNGO TERMINE

Età ≤40 aa HR= 5.89, P=.023

Miomectomia HR: 3.79, P=.037

EMBOLIZZAZIONE DELLE ARTERIE UTERINE

COMPLICANZE

ESPERIENZA UCSC

13%

17%18%

n=288, f-up: 5 aa

Morbidità complessiva: 16.7%

Complicanze: -maggiori: 3.5%

-minori: 13.2%

Re-interventi per compl.: 2.8%

Mioma SMHR: 2.28, p=.008

Amenorrea

COMPLICANZE

EMBOLIZZAZIONE DELLE ARTERIE UTERINE

Espulsione: complicanza o cura ?

39 aa, menorragia e anemia, mioma SM 5.5 cm

Espulsione graduale tra 3 e 12 mesi

COMPLICANZE

EMBOLIZZAZIONE DELLE ARTERIE UTERINE

50 aa, meno-metrorragia, mioma TM 14 cm

AUB e dolori crampiformi a 23 mesi

Espulsione spontanea a 24 mesi

23 mesi 25 mesi

Espulsione: complicanza o cura ?

EMBOLIZZAZIONE DELLE ARTERIE UTERINE

COMPLICANZE

IST

(n=68)

MIOM (n=200)

EMB

(n=52)

Diretti 887 801 1.460 *

Indiretti 2.857 2.857 810 *

Totali 3.744 3.658 2.270 *

DRG° Costo DRG/costo

IST 2.523 3.744 - 1.221

MIOM 2.523 3.658 - 1.135

EMB 2.523 2.270 + 253

IST MIOM EMB

Degenza (gg) 4.5 4.0 1.1

Convalesc. (gg) 30.7 22.1 7.7

C. medi 5.184 3.844 1.296*

C. Ospedalieri (€)

° Reg. Lazio 2012

DRG°/ C. Ospedalieri (€)

C. Sociali ° (€)

°gg deg. e convalesc. x retribuzione giornaliera lorda media (ISTAT 2008)

(Tropeano 2014)

COSTI

ESPERIENZA UCSC

EMBOLIZZAZIONE DELLE ARTERIE UTERINE

� Ripresa di regolare ciclicità mestruale nella maggior parte delle donne

� Nessun effetto sulla riserva ovarica ovarica in donne < 40 aacon cicli regolari

� Documentate >500 gravidanze spontanee con decorso normale e parto a termine

▪ Rischio età-correlato (> 45aa) di menopausa

▪ Rischio (?) di isterectomia d’urgenza per complicanze ischemiche/infettive

▪ Rischio di danno endometriale (vascolare e/o funzionale)

▪ Rischio di complicanze ostetriche

IMPATTO RIPRODUTTIVO

EMBOLIZZAZIONE DELLE ARTERIE UTERINE

� Preservazione dell’utero

� Trattamento simultaneo di � tutti i miomi

� No anestesia generale o incisioni � chirurgiche

� Breve ospedalizzazione

� Rapida convalescenza

� Bassa morbilità e alta efficacia � anche nel lungo termine

VANTAGGI

EMBOLIZZAZIONE DELLE ARTERIE UTERINE

LIMITI

Nessun riscontro istologico (RM, LDH tot.e iso 3)

LMS in presunto mioma:0.14% (0.49-0.015%)

Gynec Surg 2015

Rischio di danno endometriale(miomi Sm)

Rischio di re-intervento

Luglio 1999 - gennaio 2015 no. pz= 347 no. miomi= 1952 dg LMS=1

GC, anni 41, 3G 1P; Diagnosi di mioma in gravidanza (2004)2010: Meno-metrorragie ingravescenti e anemia severa (emotrasfusioni).

Terapia progestinica orale. Eco Tv: mioma SM polilobato, 7x5 cm 2011: Screening per EAU:

- Eco TV 20/4: mioma posteriore IM-SS-SM, 8.5x7.6x7.8, endometrio n.v.- ISC 20/4: cc esplorabile fino all’istmo, mioma posteriore di circa 6 cm - RM 9/5: mioma fundico, 8-9 cm, in parziale degenerazione ialinaEAU 24/5: immediata risoluzione dei sintomi, mioma non vascolarizzato eridotto del 52% a 2 mesi, 58 % a 5 mesi, 98% a 12 mesi e99% (1.9x1.7x1.6 cm) a 20 mesi.

2013: ISC di controllo 24/5: cu regolare per dimensioni e morfologia, mucosa regolare e sincrona, mioma posteriore G2 di 2 cm

17/6 (25 mesi post EAU) recidiva di menometrorragia. - RM 3/7: mioma posteriore intramurale, 5 cm, vascolarizzato. Programmazione di miomectomia.3/8: ricovero d’urgenza per meno-metrorragia, isterectomia,

diagnosi di LMS

EMBOLIZZAZIONE DELLE ARTERIE UTERINE

ESPERIENZA UCSC

TERAPIE NON INVASIVE

MIOLISI CON ULTRASUONI AD

ALTA INTENSITA’ FOCALIZZATI

(HIFU)

HIFU

65-85°C

denaturazione proteicanecrosi coagulativa

ablazione (~ 0.5 cm³)

FOCUS(2-10 mm)

Guida RM� centraggio del target� controllo termico (±2°C) in tempo reale � controllo immediato dell’effetto ablativo

II.Piano di trattamento

Centraggio target e definizione area di

trattamento

Pianificazione no. sonicazioni

Verifica 3D del percorso HIFU

T2 cor

T2 cor

I.Preparazione della paziente

• Depilazione addome• Catetere vescicale • Sedazione ev• Posizione prona

HIFU

IV. Controllo dell’esito ablativo

Valutazione 3D (T1 w) del volume non perfuso (NPV)

III.Trattamento

IV.Controllo

Sonicazioni (20”) alternate apause di raffreddamento (90”)

Feedback termometricoin tempo reale

HIFU

• Dolore pelvico (30%)

• Nausea (10%)

• Febbre (6%)

• Dolore lombo-sacrale

• Spotting (10%)

Effetti collaterali Complicanze

HIFU

• Ustioni cutanee (6%)

• Neuropatie (sciatico) (<1%)

• TVP (< 1%)

• Lesioni viscerali (<1%)

• Espulsione (1%)

• Mioma/i di 3-10 cm

• Sintomi moderati/gravi

• Rifiuto della chirurgia

• Alto rischio chirurgico

• ≥ 5 miomi e/o vol. utero >24 sett.

• Miomi peduncolati

• Miomi inaccessibili a US e/o vicini

a vescica, retto, sacro

• Miomi ipercellulari o necrotici

• Ampie cicatrici cutanee

• PID in atto o recente

• Patologie pelviche associate

• Controindicazioni a RM

• (Desiderio di gravidanza)

Indicazioni Controindicazioni

HIFU

HIFU

RISULTATI

FERTILITA’ SUCCESSIVA

Rabinovici 2008

HIFU

EFFICACIA A LUNGO TERMINE

HIFU

Safety and 5-y re-intervention following MRgFUS for uterine fibroids

Quinn SD et al., Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2014

n= 280

n= 180 at 3 y

n= 162 at 5 y 3-5 y satisfaction rate: 54%

VANTAGGI SVANTAGGI

• Non invasiva

• Assenza di radiazioni

• Minori effetti collaterali

• Eseguibile in DH

• Recupero più rapido

• Indicazioni più limitate

• Procedura più lunga

• Meno efficace a breve e

lungo termine

• Costi più elevati

HIFU

vs EMBOLIZZAZIONE