GENETICA, STILE DI VITA E

TUMORI

Prof. Pasquale BattistaDipartimento di Scienze Sperimentali e

Cliniche

Liceo Scientifico L. Da Vinci - Pescara, 23 Novembre 2012

1919 scoperta del primo virus oncogeno

anni ‘60 individuazione del I° gene virale responsabile dell’induzione del tumore (v-onc)

1976 dimostrazione che nel genoma di cellule umane normali che non sono mai state a contatto con il virus sono presenti geni omologhi ai v-onc

denominati c-onc (o proto-oncogeni), sono espressi da cellule normali e svolgono funzioni fisiologiche essenzialianti-oncogeni ( o tumor suppressor genes) controllo negativo sulla crescita cellulare

- proto-oncogene

mutageno

- anti-oncogene

oncogene possibile crescita tumorale

mutageno

perdita del controllo possibile crescita tumorale

- geni dei sistemi di riparo del danno al DNA (fenotipi mutatori)

45% <55 aa

I tumori sono da considerare malattie ereditarie?

NO

Che cosa si eredita nell’ambito dei tumori a carattere familiare?

Maggiore suscettibilità ad ammalare rispetto alla popolazione in generale

Forma Sporadica (non familiare)

Poliposi Familiare Infiammatoria

HNPCC:Lynch I and IIPoliposi Familiare Giovanile

Sindrome di Peutz-Jeghers

Sindromi di Turcot e GardnerSindrome di Cowden

FAP

NEOPLASIE FAMILIARI DEL COLON

Criteri di Amsterdam - HNPCC

– 1. Un tumore del colon-retto deve essere diagnosticato (con documentazione clinica) in almeno tre membri del nucleo familiare; uno di questi deve essere parente di I° grado degli altri due.

– 2. Tumori colorettali devono verificarsi in almeno due generazioni successive.

– 3. In almeno uno dei pazienti la diagnosi di deve essere posta prima dei 50 anni.

Poliposi Adenomatosa Familiare (FAP)

- polipi colorettali multipli >100-1000 - esordio clinico precoce (3-35 anni)

(forma attenuata - rara)

- macchie retiniche (CHRPE)

- polipi gastrici e duodenali

- vari tumori extracolonici

Clinical Features of FAP• Estimated penetrance

for adenomas >90%

• Risk of extracolonic tumors (upper GI, desmoid, osteoma, thyroid, brain, other)

• CHRPE may be present

• Untreated polyposis leads to 100% risk of cancer

Ipertrofia Congenita Epitelio Pigmentato della Retina (CHRPE)

The Unusual Origin of the Polymerase Chain Reaction.

A surprisingly simple method for making unlimited copies of DNA fragments was conceived under unlikely circumstances-during a

moonlit drive through the mountains of California

By Kary B. Mullis

Scientific American April 1990

PCR: i primi tre cicli di amplificazione

Mutations of APC and MYH in Unrelated Italian Patients with Adenomatous Polyposis ColiG Aceto, MC Curia, S Veschi1, L De Lellis,S Mammarella, T Catalano, L Stuppia, G Palka, R Valanzano, F Tonelli, V Casale, V Stigliano, F Cetta, P Battista, R Mariani-Costantini,A CamaHUM MUTAT Mutation in Brief #841 (2005) Online

APC GENE MUTATIONS AND COLORECTAL ADENOMATOSIS IN FAMILIAL ADENOMATOUS POLYPOSIS. Ficari F, Cama A, Curia MC, Palmirotta R, Aceto G, Esposito DL, Crognale S, Lombardi A, Valanzano R, Mariani-Costantini R, Battista P. Brit J Cancer, 2: 348-353, 2000.

BRCA1 and BRCA2 status in a Central Sudanese series of breast cancer patients: interactions with genetic, ethnic and reproductive factors.Awadelkari K, Aceto , Veschi S, Æ , Elhaj A, Morgano A, Abdalla Mohamedani A, Abdalla Eltayeb E, Abuidris D, Di Gioacchino M, Battista P, Verginelli F, Cama A, Eldin Elwali N, Mariani-Costantini R.Breast Cancer Res Treat (2007) 102:189–199

MOLECULAR ANALYSIS OF BRCA1/BRCA2 MUTATIONS IN 68 FAMILIES WITH BREAST OR OVARIAN CANCER FROM CENTRAL ITALY.Stuppia L, Di Fulvio P, Pintor S, Aceto G, Veschi S, Gatta V, Colosimo A, Cianchetti E, Cama A, Battista P, Mariani-Costantini R, Palka G.Recent Advances Research Updates, 4: 176-183, 2003.

Perché i tumori a carattere familiare o “cosiddetti ereditari” in realtà non si ereditano come altre malattie ereditarie?

Es. distrofia muscolare Duchenne, talassemia, anemia falciforme,……………

……..quali sono i motivi di ..quali sono i motivi di ostacolo…………..?ostacolo…………..?

Alfred Knudson

Negli individui che ereditano una mutazione in un gene onco-soppressore, il 1° colpo viene ereditato come mutazione germinale e il 2° colpo si verifica in una cellula somatica

Modello del “double-hit” di Knudson

Retinoblastoma: rare childhood eye tumor

White pupil (leukocoria) resulting from intracocular tumor that shows typical rosettes of cells on histology.

Knudson’s “two-hit” hypothesis of retinoblastoma formation

Stadi di sviluppo di un Tumore

Iperplasia Displasia

Tumore in situ

Tumore invasivo

APCA

AM u t a z i o n i

Multistep colorectal Multistep colorectal carcinogenesiscarcinogenesis

PMS2

MSH6

MLH1

MSH2

PMS2

MSH3

MLH1

MSH2

MLH3

MSH3

MLH1

MSH2

Prima

Dopo

5’-TAGGATCATCT- 3’ 5’-CATCATCGCGCGCGCGCGCGCCAACT- 3’3’-ATCCTGGTAGA-5’ 3’-GTAGTAGCGCGCGCGCGCGCGGTTGA-5’

Mismatch a singola baseMismatch a singola base

Loop inserzione-delezioneLoop inserzione-delezione

5’-TAGGACCATCT- 3’ 5’-CATCATGCGCGCGCGCGCGCCCAACT- 3’3’-ATCCTGGTAGA-5’ 3’-GTAGTACGCGCGCGCGCGCGGGTTGA-5’

GCGC

Peltomaki Hum Mol Genet, 2001

Complesso proteico MMR e specificità di riparazione

Complesso proteico MMR e specificità di riparazione

Fattori di Fattori di rrischio per ischio per ccancroancro

• Età ( > 50 aa )• Predisposizione

familiare

Non modificabili• Dieta• Sedentariet

à • Fumo e

alcool• Obesità

Modificabili

Stile di vita e fattori di rischio

Errata alimentazione Fumo e alcol

ObesitàSedentarietà

•OMS – Organizzazione Mondiale Sanità

•WCRF– World Center Research Foundation

•AIRC – American Institute for Cancer Research

•EPIC – European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (500.000 soggetti)

Alimentazione e tumori

25/1

10/1

100/1

Forlì, Ravenna. Firenze vs. Centrosud (stomaco) 4/1

grassigrassi

L’elevato consumo di carni rosse induce un

aumento significativo (3 volte) dei NOC

(Composti Azotati Organici) fecali, simile a quello dei NOC tabacco-

specifici nel fumo di sigaretta.

Dieta ricca di carni rosse(manzo, agnello, maiale)

O R

— C — C — NH — H

Ossidazione endogena(succhi gastrici)

ossidazione esogena (esposizione al fuoco)

O R

— C — C — NO H

composti nitrosi organici

proteine

dieta ricca di carni rosse (manzo, agnello, maiale)

composti nitrosi organici (NOC)

alchilazione

cancro del colon

ossidazioneendogena

mutazione del K-ras

ossidazione esogena

Renaissance mummies in Italy. Fornaciari G. Medicina nei Secoli, 11:85-105,1999.

The mummy of Ferrante I of Aragona, King of Naples (1431-1494)

revealed an infiltrating adenocarcinoma of the colon……

A molecular study of the neoplastic tissue evidenced a typical mutation

of the K-ras gene codon 12: GGT→GAT ……………

The alimentary "environment" of the Neapolitan court of the XV century,

with its abundance of natural alimentary alkylating agents (red meat), well explains this acquired

mutation……………

Prevenzione dei tumori fra i principali obiettivi del XXI sec. in termini di salute pubblica e pratica

medica

Chemioprevenzione dei tumori

I° OBIETTIVO Individuare percorsi-chiave nel processo evolutivo del tumore e quindi possibili bersagli d’azione

II° OBIETTIVO Identificare potenziali agenti chemiopreventivi a bassa

tossicità

grassigrassi

L’attività fisica ha effetti nella prevenzione e nel trattamento adiuvante di almeno alcuni tipi

di tumori?

Come l’attività fisica e l’esercizio fisico intervengono nella prevenzione ai tumori?

Attività fisica

Esercizio fisico

Sport

Effetti dell’esercizio fisico

Diminuisce il tempo di transito Diminuisce il tempo di transito

intestinaleintestinale

Galva˜o DA, Nat Clin Pract Urol 2008

colon uomo

colon donna

mammella

rene

endometrio

esofago

Stati Uniti Europa

Percentuale di tumori adulti attribuibili al sovrappeso e obesità negli Stati Uniti e nell’Europa. La ”population attribuitable fraction “ indica la percentuale di malattia che potrebbe essere prevenuta in una data popolazione se il fattore di rischio sovrappeso/obesità viene eliminato.

Calle and Kaaks 2004.

• Ormone sintetizzato e secreto principalmente dagli adipociti e la cui produzione è strettamente correlata alla massa adiposa

•La sua funzione è essenziale per il normale sviluppo della ghiandola mammaria (Hu 2002, Neville 2002)

• Capace di indurre trasformazione e aumento della crescita di numerose linee cellulari tumorali (BjorbaeK C.1997, Dieudonne M.N.

2002)

• Nel tumore mammario enfatizza la correlazione esistente tra obesità ed insorgenza del tumore, amplificando enormemente il

segnale estrogenico che sostiene l’attività proliferativa cellulare (Wehling M 1997, Garcia Dos Santos E 2002, Catalano S 2003, 2004)

LEPTINA (lepthos-magro)

Insulin ReceptorInsulin Growth

Factor Receptor 1

1980: primi studi indicativi che l’attività fisica costituisce un importante modificabile fattore di salute che ha un ruolo nella prevenzione di almeno alcuni tipi

di tumore

2005: primo lavoro scientifico che esaminava l’incidenza dell’attività fisica sulla sopravvivenza dopo una diagnosi

di tumore

2012: The AMERICAN CANCER SOCIETY and the AMERICAN COLLEGE OF SPORTS MEDICINE hanno

recentemente redatto le Linee Guida per i “cancer survivors”, al fine di motivare fortemente i clinici e gli oncologi a raccomandare l’esercizio fisico ai loro

pazienti

(Editor: Melinda L Irwin, Yale School of Medicine, Human Kinetics)

massa muscolare nausea

forza e potenza muscolare grasso corporeo

fitness cardiorespiratorio fatica

massima distanza a piedi depressione e ansia

sistema immunitario (cell NK) stress psicologico ed emotivo

capacità funzionale durata del ricovero

flessibilità frequenza cardiaca

emoglobina pressione sistolica a riposo

qualità della vita Osteopenia ed osteoporosi

Effetti su pazienti affetti o liberi da malattia

Galva o DA: Review of exercise intervention studies in cancer patients. J Clin Oncol 2005

Un’attività fisica regolare e vigorosa è in grado di prevenire e contrastare il cancro con un potenziale di riduzione dell’incidenza fino al 40%.

Risultati

Esercizi regolari post-diagnosi possono attualmente aumentare la sopravvivenza del 50%–60% (mammella e colon)

Effetti dell’esercizio fisico

1.1. Riduce la ricomparsa di neoplasie Riduce la ricomparsa di neoplasie

2. Riduce gli effetti negativi della 2. Riduce gli effetti negativi della

chemioterapiachemioterapia

Galva˜o DA, Nat Clin Pract Urol 2008

Strategia di chemioprevenzione dei tumori

I° OBIETTIVO Individuare percorsi-chiave nel processo evolutivo del tumore e quindi possibili bersagli d’azione

II° OBIETTIVO Identificare potenziali agenti chemiopreventivi a bassa

tossicità

RICERCA strategia sistematica:

•evidenze epidemiologiche•evidenze sperimentali (es.

modelli animali)•evidenze da trattamenti terapeutici