FARMACOLOGIACLÍNICA

Objetivos da aula

• Variabilidade de resposta ao medicamento;• Princípios de monitoração da concentração terapêutica;• Ajustes do regime terapêutico em condições especiais;

Farmacologia Clínica

MONITORAÇÃO TERAPÊUTICA

MONITORIZAÇÃODEFÁRMACOS

DEFINIÇÃO:Estratégia baseada em método científico que propicie uma melhoravaliação dos efeitos terapêuticos dos medicamentosOBJETIVO:

• Individualização da dosagem• Toxicidade / Falência da terapia• Mudança (forma farmacêutica/estado de saúde)• Interação medicamentosa• Diagnóstico de não adesãoFORMAS:• Farmacodinâmica: pressão arterial, glicemia.....• Farmacocinética: Cp

Monitorização:situações deuso• Fármacos com baixa índice terapêutico:

digoxina• Resposta farmacodinâmica difícil de quantificar:

agentes imunossupressores• Farmacocinética não linear:

fenitoína• Clearance instável:

patologias graves• Toxicidade confundidacom estado patológico:

ciclosporina:nefrotoxicidade vs rejeção de rim• Adesão tratamento crônico:

idade• Custo-efetividade:

aminoglicosídeos

É importante para avaliar a posologia do fármaco no organismo

T1/2 = 0,693 . VD/CL

EficáciaÉ a resposta máxima produzida por

um fármaco

PotênciaÉ a medida da concentração do

fármaco necessária para produzir determinada resposta

Monitoração de drogas terapêuticas (MDT)

Por que obter níveis sanguíneos terapêuticos de drogas?

• verificar se alcançou concentração sanguínea adequada;

• verificar se a concentração está próxima do nível tóxico ouultrapassou (é útil conhecer a medicação e o seu índiceterapêutico): redução da dose;

• verificar se alcançou ou não o limite inferior da janelaterapêutica: aumento da dose.

• sintomas de intoxicação com a posologia padrão: níveissanguíneos excessivos (provocados por outrosmedicamentos, insuficiência hepática, insuficiência renal);aumento dos níveis sanguíneos da droga livre (provocadospor alteração das proteínas plasmáticas, associação comoutros medicamentos);

• ausência de efeito terapêutico com a posologia padrão:níveis sanguíneos insuficientes (provocados por outrosmedicamentos, insuficiência renal);

Quais os fatores podem influenciar nos níveis sanguíneos das drogas?

ABSORÇÃO

VIA ORAL

Absorção limitada: hidrosolubilidade, vômitos, enzimas e PH, esvaziamento gástrico, motilidade intestinal

Intenso metabolismo de primeira passagem

Fatores individuais: glicoproteína P nos enterócitos

Forma farmacêutica

Estrógenos: diminui o esvaziamento gástrico

DISTRIBUIÇÃO

Vd = Q/Cp

Volume de distribuição: é o volume de líquido necessário para conter aquantidade total da droga no organismo (Q), na mesma concentração presenteno plasma (Cp).Reflete a extensão em que o fármaco está presente nos tecidosextravasculares.

Ligação às proteínas plasmáticas . Albumina

. Alfa 1 - glicoproteína ácida

Débito cardíaco

Fatores que alteram a distribuição

Conversão enzimáticaFígado (principalmente) e

rins, além de outros tecidos

Fármaco intacto ou metabólitosRins (principalmente) e fígado,

entre outras vias (leite materno, suor, saliva, lágrimas,

pulmonar)

Biotransformação Excreção ou depuração

ELIMINAÇÃO

AA(s) e seus derivados (cisteina e glicina);Carboidratos e seus derivados (Ácido glicurônico e glicose);

Compostos simples (sulfato, acetato)

Principal enzima envolvida na fase 1: citocromo P- 450;Metabolismo: mecanismo de ativação e desativação;INDUÇÃO (barbitúricos) e INIBIÇÃO (cetoconazol) ENZIMÁTICAS;Influência da metabolização na depuração.

BIOTRANSFORMAÇÃO

EXCREÇÃODEPURAÇÃO OU EXCREÇÃO RENAL

Filtração glomerular, reabsorção tubular ativa, passiva e secreção tubular ativa

Recém-nascidos e idosos: função renal menor

Reabsorção é dependente de PH

DEPURAÇÃO OU EXCREÇÃO BILIAR OU FECAL

Secreta tanto o fármaco quanto o metabólito na bile

Pode ocorrer circulação entero-hepática: benefício (medicamento), maleficio (Cannabis sativa, mercúrio, dentre outros); flora bacteriana

FATORES QUE INTERFEREM NA DEPURAÇÃO

Patologias: insuficiência renal, hepática e cardíaca

Ligação às proteínas plasmáticas

Volume de distribuição

FATORES TÉCNICOS DE LABORATÓRIO

Momento da coleta

Erro laboratorial

ADESÃO DO PACIENTE

Uso posológico incorreto (alta taxa)

Omissão total do medicamento

Causa mais freqüente em pacientes submetidos a terapia prolongada

DOSAGEM DE PICO OU DO NÍVEL RESIDUAL

Deve ter alcançado o estado de equilíbrio dinâmico: requer emmédia 5 meias-vidas

Dosagem do Nível Residual: 15 minutos antes da próxima dose

Dosagem de Pico: 1-2 horas para via oral / 1 hora para IM e 30minutos para IV

GRÁFICOS DE CINÉTICA CLÍNICA

Quando obter amostras para Monitorização de DrogasTerapêuticas (MDT)?

• pacientes com sinais e/ou sintomas de intoxicação: duranteeste período;

• caso não seja possível: procurar colher a amostra a fim dedeterminar o pico máximo (deve saber o horário que foiadministrada a dose anterior);

• para saber se a posologia está adequada para produzir oefeito desejado: determinar o nível residual;

• tanto o pico máximo quanto o nível residual devem estardentro da janela terapêutica.

Monitorização de drogas terapêuticas no laboratório

• o médico dever fornecer ao laboratório a amostra do pacientecom certas informações: droga(s) a serem determinadas, idadedo paciente, tempo decorrido desde a última dose até aobtenção da amostra, dose, via de administração e possíveismedicamentos que o paciente esteja utilizando;

• métodos de análise: Cromatografia líquida/gasosa,Cromatografia de camada delgada e Imunológico;

• MDT (aceitação em crescimento) muitas variáveisinfluenciando;

• laboratório deve ser altamente especializado.

DROGAS ANTICONVULSIVANTES

ØFenitoína (Dilantin®); Primidona (Mysoline®); Fenobarbital(Gardenal ®); Carbamazepina (Tegretol®);

• geralmente são associadas;

• necessidade de ajuste posológico (nível residual);

• Primidona se transforma parcialmente em Fenobarbital(dosagem de ambas as substâncias);

• crises convulsivas freqüentes: melhor visualização da eficáciada medicação.

• método de análise: Cromatografia gasosa/líquida

DROGAS ANTIDEPRESSIVAS

Ø Carbonato de Lítio (Carbolitium®) (depressão bipolar)

• método de análise (fotometria de chama);

Ø Antidepressivos Tricíclicos (Imipramina (Tofranil®),Amitriptilina (Elavil®) (depressão unipolar)

• método de análise (HPLC);

DROGAS ANTIARRITÍMICAS

Ø Procainamida (anestésico)• administração via oral

Ø Lidocaína (Cloridrato de xilocaína®) (anestésico)• administração via IV

Ø Digoxina (Digox ®) (efeito inotrópico positivo)• o número de pedidos e a relativa facilidade de execução(imunoensaio) faz com que seja facilmente determinada emlaboratório de pequeno porte;

• uso disseminado, o índice terapêutico estreito e a naturezainespecífica dos sinais e/ou sintomas tóxicos leves a moderados(visão turva, confusão mental, diarréia, arritmias e alteração doECG) contribuem para a determinação dos níveis séricos da droga.

ØCont. Digoxina

• interferentes no teste imunoensaio: substâncias que promovemreação cruzada;(terceiro trimestre da gravidez lactentes até seis meses de idade,pacientes com insuficiência renal e com hepatopatia grave)

DROGA BRONCODILATADORA

ØAminofilina ou Teofilina (tratamento da asma)

• janela terapêutica estreita;

• via oral ou IV;

• efeito cronotrópico positivo.

ANTIBIÓTICOS

Ø Gentamicina (Garamicina®)

• praticamente não é absorvida via oral;

• ativos contra Pseudomonas aeruginosa;

• ototoxicidade e nefrotoxicidade;

• método de análise: imunoensaio.

Ø Vancomicina (®)

• praticamente não é absorvida via oral;

• ativas contra bacterias gram +;

• associada a gentamicina (sinergismo).

CICLOSPORINA

Ø Ciclosporina A

• derivado fúngico e atividade imunosupressora;

• utilizada para evitar rejeição;

• via oral ou IV;

• método de análise: cromatografia líquida e imunoensaio.

Ø OPIÁCEOS E OPIÓIDES

• morfina, codeína e heroína;

• geralmente injetadas, exceto a codeína;

• tempo detectável: 36-60 horas;

• metabólito da heroína e codeína = morfina;

• métodos de análise: mesmo das anfetaminas.

Ø BARBITÚRICOS

• fenobarbital (gardenal®);

• via oral e IV;

• muito utilizado em suicídio;

• sangue ou urina juntamente como conteúdo estomacal;

• CCD método de triagem;

• Método confirmatório: Cromatografia líquida.

Ø ACETAMINOFENO OU PARACETAMOL

• adultos: evitar doses acima de 4 g/dia (metabólito extremamentetóxico - N-acetil-p-benzoquinona );

• raros efeitos colaterais gástricos, renais e plaquetários;

• janela terapêutica relativamente estreita – suicídios;

• morte geralmen te: acima de 15 gramas;

• análise da droga: 4 horas após a ingestão da dose, a fim de atingiro pico máximo;

• métodos de análise: kits (métodos colorimétricos);

• dosa-se AST (TGO) para avaliar a função hepática.

ØÁCIDO ACETILSALICÍLICO (aspirina®)

• toxicidade grave: acima de 50 mg/100 mL – acidose metabólica;efeitos gástricos, renais e plaquetários;

superdosagem: provoca piloroespasmo: retarda a absorção;

• análise da droga: 6 horas após a ingestão da superdosagem;

• CCD método de triagem;

• método confirmatório: Cromatografia líquida.

FarmacogenéticaFarmacogenômica

Farmacogenômica Farmacogenética

Estudo da variabilidade daexpressão individual de genesrelevantes a suscetibilidadede uma doença bem como areposta a uma determinadadroga em nível celular,tecidual, individual oupopulacional. Esse termo éamplamente aplicável aodesign de drogas, descobertae desenvolvimento clínico.

Estudo das variaçõesinterindividuais na sequênciade DNA que está relacionada àresposta a uma determinadadroga.

DOENÇAS COM COMPONENTE GENÉTICO

Identificação do defeito genético

Diagnóstico

Medicina preventiva

Farmacogenética

Terapêutica

Alvos do medicamento

Transporta-dores

Enzimas metabolisadoras

Farmacodinâmica Farmacocinética

Variabilidade na eficácia ou toxicidade

Farmacogenética

Farmacogenômica

Afinidade do receptor pela droga

Droga atuando em produtos gênicos

ExcreçãoDistribuição

Absorção

Farmacogenética

• Diferenças étnicas na distribuição dos alelos• Individualização terapêutica• Riscos x benefícios• Custos x benefícios• Desenvolvimento de medicamentos

Farmacogenética

Principais vias que podem ser alteradas pelos polimorfismos

Alterações

-Absorção-Metabolismo-Transporte-Ligação do fármaco com os receptoresalvo

Possuem proteínas que realizam diversasfunções

Moléculas codificadas pelo DNA

Podem apresentar polimorfismos

Alteram a respostafarmacológica

Farmacogenética

SeguroEfetivo

SeguroNão Efetivo

Não Seguro

Não Efetivo

Não SeguroEfetivo

O DNA afeta a nossa resposta aos fármacos