Esempio di importanza della farmacocinetica:MORFINA ED EROINA

farmaco

Farmaco attivo

Assorbimento,Distribuzione,metabolismo

Metabolismo,Escrezione,etc

R

risposta

cinetica

dinamica

Specifico? Niente e’ specifico

[amitriptilina]

Antagonista H1

Inibitore ricaptazione catecolamine

Antagonista muscarinico

|antagonista H2

Inib. fosfodiesterasi

Antagonista 1

-8 -7 -6 -5 -4 -3 -2

Farmacocinetica

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

[far

mac

o]

tempo

inefficace

efficace

effetti collaterali

tossicita’

Dose massima tollerataDose minima efficace

Dose letale 50

Dose efficace 50

Indici terapeutici

Farmaco

Torrente circolatorio

Cellule bersaglioRecettorebersaglio

Degradazione edescrezione

Concentrazionesufficiente

farmacocinetica

Somministrazione enterale•Orale•Sublinguale•Rettale

Somministrazione parenterale•Intravenosa•intramuscolare•Sottocutanea

Somministrazione polmonare•aerosol

Applicazione topica

TIPI DI SOMMINISTRAZIONI IN FARMACOLOGIA

Assorbimento

3 meccanismi principali:

- Diffusione passiva

- Diffusione facilitata (e.g. levodopa)

- Trasporto attivo (e.g. 5-fluorouracile)- anche cianuro, paraquat, DDT- anche inverso - proteine MDR

LipidiSoluz. acquosa Soluz. Acquosa

Farmaco

Diffusione passiva

Grandezza della molecola Spessore della membranaConcentrazione del farmaco Superficie della membranaPreparazione farmaceutica VascolarizzazioneIonizzazione TempoLipofilia

Legge di FickVd = k a (c2 - c1)

La pKa determina la tendenza di una molecola a trovarsi in forma ionizzata

Equazione di Henderson - Hasselbach

Per gli acidi: pKa - pH = log [non-ionizzata][ionizzata]

Per le basi: pKa - pH = log [ionizzata][non-ionizzata]

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• Quando il pKa di un farmaco è uguale al pH del liquido circostante, saranno presenti in uguale misura molecole ionizzate e non ionizzate.

• Se il pKa è uguale al pH a cui avviene il 50% della ionizzazione.• Se un farmaco ha pKa di 4, vuol dire che a pH 4 il 50% del farmaco sarà

ionizzato etc.

pKa: misura della forza di interazione di una molecola con un protone

pKa = acido forte

pKa = base forte

Acidoionizzato

Acido nonionizzato

pH basso

pH alto

Baseionizzata

Base non ionizzata

pH alto

pH basso

Non permeabile permeabile

Il naprossene come esempio (pKa = 5)

Mucosagastrica

Succogastrico plasma

pH 1.4 pH 7.4

HA HA

A-A-

Acidoionizzato

acido non ionizzato

pH alto

pH basso

[1]

[252]

[1]

[.001]

Per acidi deboli: maggiore il pH, maggiore la ionizzazione

L’intestino e’ il sito principale per l’assorbimento

La morfina come esempio (pKa = 8)

Mucosaintestino plasma

pH 5.3 pH 7.4

BA BA

B+B+

Baseionizzata

Base non ionizzata

pH alto

pH basso

[1]

[501]

[1]

[4]

Per basi deboli: maggiore il pH, maggiore l’assorbimento

E’ molto importante la solubilità del farmaco nel doppio strato lipidico, dato dal

che indica come un farmaco si distribuisce

in una soluzione contenente H2O e olio (o n-ottanolo):

Se > 1 il farmaco è lipofilo e diffonde facilmenteSe < 1 il farmaco è idrofilo e non diffonde facilmente

COEFFICIENTE DI [farmaco] nella fase oleosa = -----------------------------------RIPARTIZIONE [farmaco] nella fase acquosa

COEFFICIENTE DI RIPARTIZIONE

Il coefficiente di ripartizione non è un parametro fisso, ma può variare in diverse situazioni, per esempio:• la maggior parte dei farmaci sono acidi o basi deboli, quindi il coefficiente varia a seconda del pH dell’ambiente nel quale si trovano (questa variabile può essere sfruttata anche per aumentare la velocità di eliminazione: alcalinizzazione delle urine in caso di avvelenamento da barbiturici)

COEFFICIENTE DI RIPARTIZIONE

Ionizzazione e coefficiente di ripartizione non sono identici

Esempio: Barbitale (pKa = 7.8; coefficiente di ripartizione 1)

assorbimento: 5% della dose dallo stomaco in 1 oraSecobarbitale (pKa = 7.9; coeffiente di ripartizione 52)

assorbimento: 30% della dose dallo stomaco in 1 oraTiopentale (pKa 7.6; coefficiente di ripartizione 580)

assorbimento: 50% della dose dallo stomaco in 1 ora

Mannitolo: (coefficiente di ripartizione 0.02)assorbimento: 1% o meno

CINETICHE DI ASSORBIMENTO

CINETICA DI I ORDINE: LA QUANTITA’ DI FARMACO ASSORBITA NELL’UNITA’ DI TEMPO E’ UNA % COSTANTE DI QUELLA CHE RIMANE DA ASSORBIRE

La maggior parte dei farmaci diffonde per diffusione passiva, seguendo una cinetica di I ordine

CINETICA DI ORDINE 0: LA QUANTITA’ DI FARMACO ASSORBITA NELL’UNITA’ DI TEMPO E’ COSTANTE

Per alcuni farmaci l’assorbimento avviene attraverso meccanismi di trasporto attivo saturabili (la velocità di assorbimento dipende dal numero di trasportatori), seguendo una cinetica di ordine 0

Effetto di primo passaggio

Farmaco

Lume intestinale

Cellule intestinali

Fegato

Polmone

PROPRIETA’ CHIMICHE E VARIABILI FISIOLOGICHE IMPORTANTI CHE INFLUENZANO L’ASSORBIMENTO

DI UN FARMACO

Proprietà chimiche natura chimica peso molecolare solubilità coefficiente di ripartizione

Variabili fisiologiche mobilità gastrica presenza di cibo nello stomaco pH nel sito di assorbimento area della superficie assorbente flusso ematico eliminazione presistemica

VIE DI SOMMINISTRAZIONE ENTERALI

• corretta assunzione del farmaco

• Aumentato rischio di effetti collaterali

•utilizzata in emergenza

•evita l’effetto di primo passaggio

•assorbimento rapido

• l’effetto compare dopo pochi minutiSUBLINGUALE

•parziale effetto di primo passaggio

•ha una latenza d’azione minore rispetto alla via per os

•assorbimento variabile e incompleto

RETTALE

•il pz deve essere sveglio e collaborante

•l’assorbimento incompleto può non permettere il raggiungimento della concentrazione minima efficace

•effetto di primo passaggio

•è la via più economica

e più sicura

•possibilità di utilizzo di

PREPARAZIONI RETARD

• assorbimento variabile, che dipende da molti fattori

•gli effetti compaiono dopo almeno 45-60 minuti

PER OS

VIE DI SOMMINISTRAZIONE PARENTERALI

•non utilizzabile per grossi volumi

•dolore o necrosi (rara) utilizzando sostanze irritanti

•è utilizzata per soluzioni

insolubili e per l’impianto di

pellet solidi

•assorbimento rapido per le

soluzioni acquose

•lento e prolungato per

le preparazioni a lento rilascio

SOTTOCUTANEA

•non utilizzabile se il pz. è in terapia con anticoagulanti

•dolore o necrosi (rara) utilizzando sostanze irritanti

•si possono utilizzare volumi

moderati

•si utilizza per somministrare

sostanze oleose

•assorbimento rapido per le

soluzioni acquose

•lento e prolungato per le

preparazioni a lento rilascio

INTRAMUSCOLO

•aumentato rischio di effetti collaterali

•l’infusione deve essere lenta

•non utilizzabile per sostanze oleose o insolubili

•utilizzata in emergenza

•possono essere iniettati grossi volumi

•si possono somministrare

sostanze irritanti diluite (KCl)

•100% assorbimento

•effetti immediatiENDOVENA

Altre vie parenterali sono definite: VIE D’ORGANO

BIODISPONIBILITA’: e’ la frazione del farmaco/tossico somministratoche raggiunge la circolazione sistemica in forma immodificata.

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Si determina confrontando i livelli plasmatici di un farmaco somministrato peruna certa via con quelli che si ottengono dopo somministrazione per endovena per la quale l’entita’ di assorbimento e’ del 100%.

• Metabolismo epatico• Solubilita’ del farmaco• Instabilita’ chimica• Forma farmaceutica

Farmaco

Torrente circolatorio

Cellule bersaglioRecettorebersaglio

Degradazione edescezione

Concentrazionesufficiente

Capillari

Distribuzione

Perfusione relativa degli organi

totale ml min-1 100g-1

Polmoni 100 1000Rene 23 450Fegato 25 75Intestino 20 60Cervello 15 55Muscolo scheletrico 16 3Grasso 2 1

Volume di distribuzione

= (quantita’ di farmaco nel corpo)/(concentrazione plasmatica)

uomo di 70 Kg

sangue 5.5 litri 0.1extracellulare 12 litri 0.2Liquido totale 42 litri 0.6

Eparina 0.1 L/Kg ?Warfarin 0.1 L/Kg ?Gentamicina 0.2 L/Kg Fenitoina 0.6 L/Kg Etanolo 0.6 L/Kg Imipramina 23 L/Kg ?

L/Kg

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100 mg

100 mg /1 L(100 mg/L)

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100 mg /1 L+ 1 L(50 mg/L)

E’ il rapporto tra la dose somministrata e la concentrazione massima risultante raggiunta nel plasma

= (quantita’ di farmaco nel corpo)/(concentrazione plasmatica)

VOLUME DI DISTRIBUZIONE

warfarin

Proteine plasmatiche(e.g. albumina)

Interazione tra farmaci(e.g. albumina)

90%

10%

80%

20%Nuovo farmacosomministrato

WarfarinIbuprofenFenitoinaaspirinaFurosemide

Volume di distribuzione alto

Accumulo in specifici tessutigrassocervello

Tiopentale:

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

0.1 1 10 100 1000

sangue

cervello

Altri tessuti

Tessutoadiposo

ipnosi

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Placenta: meno impermeabile del cervello

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Farmaco

Torrente circolatorio

Cellule bersaglioRecettorebersaglio

Degradazione edescezione

Concentrazionesufficiente

Metabolismo

Puo’ portare a:

Perdita di attivita’Diminuzione di attivita’Aumento di attivita’Diversa attivita’Attivazione (profarmaco - farmaco)

Farmaci lipofilici sono piu’ difficilmente eliminabili(via urinaria, fecale e biliare).

Metabolismo

Fase 1 - funzionalizzazioneFase 2 - coniugazione

Principalmente nel fegato, ma anche nei polmoni, nellaparete intestinale o nel plasma

Fegato

OH O - SO3-

1 2

Reazioni metaboliche di Reazioni metaboliche di Fase 1 e 2Fase 1 e 2

Fase 1Fase 1

AssorbimentoAssorbimento

Metabolita conMetabolita conAttivita’ modificataAttivita’ modificata

Metabolita inattivoMetabolita inattivo

MetabolismoMetabolismo

LipofilicoLipofilico IdrofilicoIdrofilico

Fase 2Fase 2

coniugatoconiugato

coniugatoconiugato

escrezioneescrezione

Farmaco

Contributo relativo di vari enzimi al metabolismo di fase 1 e 2

Citocromo P450(e.g. ossidazioneidrossilazione)

GlucuronatoSolfatoMetilicoAcetatoglutationeAnche enzimi specifici: alcol-deidrogenasi

Citocromo P450

Uomo: 18 famiglie di CYP450, con 42 sottofamiglie e 57 geniArabidopsis:249 CYPRiso: 324

Classificazione:

CYP1A1

classesottoclasse

Substrati endogeni: acidi grassi,steroidi, acidi biliari,vitamina D,

Substrati esogeni: sopratuttoCYP1, CYP2, CYP3.

Tetracicline e cationi

e.g. Ca2+, Al3+, Mg2+ or Fe2+

.

- Fe2+

Antacidi - Al3+, Mg2+ etcLatte, formaggio - Ca2+

Effetto significativo. e.g. gli antacidi possono ridurre l’assorbimento dell’80%

Soluzione: Intervallo di somministrazione

Esempi benefici: carbone attivo

Farmaci che alterano lo svuotamento gastrico

• Analgesici (e.g. morfina petidina) Rallentamento sostanziale

• Antimuscarinici (e.g. atropina, propantelina) Rallentamento

• antidepressivi triciclici (e.g. imipramina) rallentamento

• Agonisti muscarinici (e.g. Bethanechol) Aumento motilita’

Fast

Slow

Un assorbimento ritardato porta ad un picco ematico minore e spostato nel tempo.

Significato clinicodose singola

Interazione tra farmaci(e.g. albumina)

90%

10%

80%

20%

Nuovo farmacosomministrato

WarfarinIbuprofenFenitoinaaspirinaFurosemide

e.g. 99.9% legato 0.1% libero farmaco A50.0% legato 50% libero farmaco B

0.1

1

10

100

1000

0 1 2 3 4 5 6

Range terapeutico

tossico

Legame a proteineplasmatiche

Fenitoina e cabamazepina

paz 1 2 3

Interazione albumina- farmaco

Interazione farmaco-albumina(1 2 siti)

Sito 1 Sito 2

MICOTOSSINE

• La tossicità organospecifica (nel fegato) delle aminitina e falloidina deriva dalla penetrazione facilitata nell’epatocita delle tossine legate all’albumina. Quando le tossine sono legate all’albumina, la loro tossicità è aumentata di 10 volte circa.

S.B.2003

TERAPIA DELLA INTOSSICAZIONE.2

• Penicillina G (sodica) ad alte dosi 1 milione Unità/kg peso/die per via e.v. (ovviamente, fare prima il pomfo). Questo perché la penicillina si lega ad albumina, e compete per il legame con le tossine, spiazzando le tossine (N.B. : quando legate all’albumina, le micotossine sono 10 volte più potenti). Nei bambini, per labilità della BEE la penicillina può dare convulsioni; nei bambini si debbono usare dosi ridotte di penicillina. Nei pazienti allergici alla penicillina, si può usare la rifampicina, che però è meno efficiente in questo contesto.

• Terapia va protratta per 7-10 giorni

S.B.2003

Metabolita glucuronidatoMa anche a. salicilurico

Fase I

Fase II

Idrolisi

L’aspirina

Fase 1

OssidazioneIdrossilazioneDealchilazioneDeaminazioneIdrolisi

Fase 2

Coniugazione con: glucuronatosolfatometileacetatoglicina

Ruolo degli enzimi CYP450 nel metabolismo dei farmaci

Rogers JF et al. Am J Med 2002; 113: 746-750

Enzima Farmaci metabolizzati (%)

CYP2A6 3CYP2B6 3CYP2E1 4CYP2C19 8CYPA1/2 11CYP2C8/9 16CYP2D6 19CYP3A4/5 36

Anche enzimi specifici: e.g. alcool deidrogenasi, colinesterasi

Principali interazioni tra farmaci a livello del CYP

Inibizione veloce, spesso farmaco-specifica

Induzione lenta, spesso non farmaco-specifica

Inibizione del CYP

• Competezione tra due substrati dello stesso CYP

• Competizione tra due sostanze di cui una non e’ metabolizzata dall’enzima

• Inattivazione dell’enzima

• Possibilita’ di potenziamento

Induzione ed inibizione della P450

Induttori: etanolo, omeprazolo, fenobarbital,rifampicina, tabacco

Inibitori: cimetidina, succo di pompelmo

CYP3A4

Enzyme InductionEnzyme Induction

No inductionNo induction

PhenobarbitalPhenobarbital inductioninduction

BenzopyreneBenzopyreneinductioninduction

Time (hrs)Time (hrs)11

1010

100100

Pla

sma

Lev

elZ

oxa

zola

min

e (

g/m

l)

(Classic barbiturate(Classic barbiturate effect)effect)

(Generated from(Generated fromgrilling meat)grilling meat)

Gene CYPx

nucleo

protmRNA

Tempo (giorni)

Meccanismo di induzione enzimatica

TCDD AhR Arnt CYP1ABarb. CAR RxR CYP2B

5’5’3’3’AGGTCA TATAAGGTCA NNN NNN

Possibili livelli di controllo dei livelli di CYP

ATG

mRNA

Proteina (CYP)

tessu

tale

basale

xenobiotic

i

pol

stimoli

TranscrizioneStabilita’ del mRNAStabilita’ della proteina

Induzione e regolazione di CYP3Aiperforina, ingrediente naturale dell‘erba di S. Giovanni (Johanniskraut, Hypericum perforatum) possiede elevata affinità per i PXR (Kd = 27 nM).

O

O

OH

O

Applicazioni: rimedio contro la colestasi, antidepressivo moderato.

Interazioni:

OCsOCs (estroprogestinici): Figli dell‘iperico!!!Figli dell‘iperico!!!

AntiviraliAntivirali

ViagraViagra

Glutathione Transferase

Inactive

NECROSI EPATICA

Case report

(Ahmad S. Diltiazem myopathy. Ann Heart J. 1993;126:1494-1495).

Un uomo di 53 anni con ipertensione, coronopatia e ipercolesterolemia era in trattamento con nitrati, enalapril e lovastatina. In seguito aggiunge diltiazem alla terapia. Avendo seguito il trattamento per alcuni mesi con questi farmaci, il paziente cominciò a manifestare segni e sintomi di miopatia. Egli lamentava dolore alle gambe ed alle braccia così violento da impedirgli di lavorare. Un elettromiogramma rivelò una miopatia con valori di CK di 4000 U/L. Una settimana dopo aver sospeso l'assunzione di lovastatina e diltiazem, la miopatia del paziente migliorò. Fu iniziata nuovamente la terapia con lovastatina senza alcun sintomo di miopatia. Quando fu reintrodotto in terapia il diltiazem i livelli di CK aumentarono nuovamente e comparve nuovamente la miopatia.

• il diltiazem, inibendo l'isoforma 3A4 del citocroma P-450, provoca un innalzamento della concentrazione plasmatica della lovastatina

• l'attribuzione (errata) al diltiazem dell'evento indesiderato è un buon esempio della tendenza ad identificare l'ultimo farmaco aggiunto in terapia come quello nocivo

• la stessa attribuzione al diltiazem mette in evidenza quanto spesso siano sottovalutate le interazioni tra farmaci

Case report: commento

(Ahmad S. Diltiazem myopathy. Ann Heart J. 1993;126:1494-1495).

(basandosi sul razionale che la miopatia del paziente non si era presentata fino a quando il diltiazem non era stato aggiunto al regime terapeutico, l'autore attribuisce al diltiazem la responsabilità della miopatia)

CYP1A2

Ad una donna di 63 anni in terapia di mantenimento con imipramina (100 mg/die) fu somministrato un altro antidepressivo, la fluvoxamina (100 mg/die), nel tentativo di potenziare la risposta. Dopo alcuni giorni comparvero tremore, secchezza delle fauci, costipazione e confusione, tipici effetti indesiderati da triciclici.

L’interruzione del trattamento con fluvoxamina determinò la scomparsa di tali effetti. L’analisi delle co azioni plasmatiche di imipramina durante il trattamento con fluvoxamina evidenziarono che quest’ultima provocava un drammatico aumento delle concentrazioni plasmatiche di imipramina. Questo effetto era dovuto alla inibizione da parte della fluvoxamina della reazione di demetilazione della imipramina mediata dal CYP1A2, come dimostrato da studi in vitro.

Spina E, Campo GM, Avenoso A, Pollicino MA and Caputi AP (1992) Interaction between fluvoxamine and imipramine/desipramine in four patients. Ther Drug Monit

14: 194-196.

Metabolismo extraepatico

CYP3A4

Lovastatina come esempio

Succo di pompelmoIl succo di pompelmo, ma non quello d'arancia dolce, aumenta la

biodisponibilità dei calcio-antagonisti.Nel caso della felodipina, che normalmente ha una biodisponibilità del 15%

dopo metabolismo di primo passaggio, il succo di pompelmo produce concentrazioni plasmatiche di farmaco circa 3 volte più elevate della norma.

Le conseguenze nei pazienti ipertesi borderline sono un'aumentata riduzione della pressione arteriosa ed un incremento della frequenza cardiaca.

Le reazioni avverse correlate alla vasodilatazione (es. cefalea) sono di conseguenza più frequenti.

Il succo di pompelmo inibisce selettivamente, nel tratto gastrointestinale, il CYP3A4.

L'interazione tra felodipina e succo di pompelmo chiarisce due importanti concetti: l'importanza dell'intestino come sede di farmacometabolismo e che l'interazione dipende dalla via di somministrazione del farmaco. (Il succo di pompelmo non interagisce con farmaci somministrati per via endovenosa).

Succo di pompelmo• L’aritmia ventricolare (torsades de pointes) potenzialmente fatale da

terfenadina, astemizolo e cisapride;

• il grave danno muscolo-scheletrico con insufficienza renale acuta (rabdomiolisi) da alcuni inibitori della HMG-CoA reduttasi, quali lovastatina, simvastatina, atorvastatina e cerivastatina;

• il danno renale da ciclosporina e tacrolimus;

• l'ipotensione sintomatica e le complicazioni ischemiche da calcio-antagonisti diidropiridinici, quali felodipina, nicardipina, nifedipina, nimodipina, nisolidipina, nitrendipina e pranidipina;

• l'eccessiva sedazione da benzodiazepine, quali midazolam e triazolam, e da buspirone;

• l'atassia da carbamazepina.

Williams et al, 2003

Williams et al, 2003

Farmacogenetica(e.g. polimorfismi del CYP450)

• L’amitriptilina e’ un antidepressivo metabolizzato dal CYP2C19

• Si e’ scoperto che geneticamente ciascuno di noi esprime uno dei seguenti CYP2C19 : A(lto) M(etabolismo), I(ntermediato) M and B(asso) M

• Quantita’ di amitriptilina in pazienti depressi:Tutti: 1.7-4.1

AM: 1.7-1.9 BM 3-4.1

Farmacocinetica

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

[far

mac

o]

tempo

inefficace

efficace

effetti collaterali

tossicita’

AssorbimentoDistribuzioneMetabolismoEliminazione

Vie di escrezioni principali:

RenaleEpatica (bile)Polmonare

Altro: latte materno, sudore, capelli, etc

Circolo entero-epatico

Renale:Diffusione passiva (filtrazione glomerulare)Trasporto attivo

} clearance

EMIVITA DI UN FARMACO

• Il “tempo di dimezzamento”, “emivita” o t1/2 di un farmaco è il tempo necessario affinchè la concentrazione plasmatica di quel farmaco si riduca del 50% (ovvero, si dimezzi).

• E’ determinato dal volume di distribuzione (Vd) del farmaco e dalla sua clearance (Cl)

Influenza di Vd e Cl sull’emivita di eliminazione di un farmaco

• L’emivita è direttamente proporzionale al volume di distribuzione e inversamente proporzionale alla clearance.

• Una emivita più lunga è associata a una maggior volume di distribuzione e a una bassa clearance.

T1/2 = 0.7 x Vd/Cl

• Esempio 1: Vd= 1000 l, Cl = 10 l/min. Allora

T1/2 = 0.7 x (1000 l)/10 l/min = 70 minuti

• Esempio 2: Vd = 500 l, Cl = 25 l/min. Allora

T1/2 = 0.7 x (500 l)/ 25 l/min = 14 minuti

EMIVITA DI UN FARMACO: 3 CONCETTI FONDAMENTALI

1. L’emivita serve per determinare quanto tempo sarà necessario per raggiungere lo “steady state” (stato stazionario; condizione di equilibrio) di un farmaco nel plasma. OCCORRONO 5-6 EMIVITE. Il tempo per raggiungere lo stato stazionario è indipendente dal dosaggio

2. L’emivita serve a determinare quanto tempo occorrerà perché il farmaco sia totalmente eliminato dall’organismo dopo la somministrazione dell’ultima dose. Di nuovo, OCCORRONO 5-6 EMIVITE.

3. L’emivita serve per determinare un corretto intervallo fra le somministrazioni.

PERCHE’ 5- 6 EMIVITE???

• Prima emivita: 50% farmaco

• Seconda emivita: 25% farmaco (la metà di 50)

• Terza emivita: 12.5% farmaco (la metà di 25)

• Quarta emivita: 6.2% farmaco (la metà di 12.5)

• Quinta emivita: 3.1 % farmaco (la metà di 6.2)

• Sesta emivita: 1.65% farmaco /la metà di 3.1)

50 + 25 + 12.5 + 6.2 + 3.1 + 1.65 = quasi 99% farmaco

Interazioni in farmacocinetica

Assorbimento• pH gastrico• ionizzazione• Formazioni di complessi

• chelazione• adsorbimento• Alterazione nella motilita‘ gastrica

Distribuzione• Competizione per le stesse proteine plasmatiche• Competizione per siti di legame nei tessuti bersaglio

Metabolismo

Escrezione• modificazioni del circolo enteroepatico• competizione per sistemi di trasporto• alterazione del pH del tubulo distale

Modificata da Maton & Burton; 1996