Differenziazione Differenziazione neuroendocrina:neuroendocrina:ricadute clinichericadute cliniche

Cellule neuroendocrineCellule neuroendocrine

normalmente localizzate in acini e dottinormalmente localizzate in acini e dotti AR, PSA neg, non proliferantiAR, PSA neg, non proliferanti controllo di proliferazione, omeostasi, controllo di proliferazione, omeostasi,

secrezionesecrezione ChrA e B, CCK, GRP, istamina, ChrA e B, CCK, GRP, istamina,

serotonina, somatostatina, NSE, PHRP, serotonina, somatostatina, NSE, PHRP, et al.et al.

transdifferenziazione cellulare transdifferenziazione cellulare

Cellule neuroendocrineCellule neuroendocrine

>NE >aggressività biologica>NE >aggressività biologica >NE >più rapida ormonorefrattarietà >NE >più rapida ormonorefrattarietà >NE >peggiore prognosi >NE >peggiore prognosi

Deprivazione androgenica (LHRH o Deprivazione androgenica (LHRH o 5ARIs) induce NED5ARIs) induce NED

Cellule neuroendocrine e Cellule neuroendocrine e oncologiaoncologia

Cellule NE vereCellule NE vere

Carcinomi NE puriCarcinomi NE puri Prevalenza : <0.1%Prevalenza : <0.1% Rapida evoluzioneRapida evoluzione Pessima prognosiPessima prognosi

Cellule NE Cellule NE transdifferenziate da transdifferenziate da PCaPCa

Adenocarcinomi Adenocarcinomi prostatici con NEDprostatici con NED

Prevalenza: 5-100%Prevalenza: 5-100% Lenta (?) evoluzioneLenta (?) evoluzione Prognosi cattivaPrognosi cattiva

Compartimento epiteliale

Compartimento neuroendocrino

Compartimento stromale

Androgen depletion, VIP, bombesin, calcitonin, growth

factors and cytokines

Neurotrasmitters, neuropeptides, somatostatin, serotonin, growth

factors and cytokines

PCa + NED

TERAPIA

ORMON ALE

Attività neuroendocrina Attività neuroendocrina prostaticaprostatica

Monitoraggio NED?Monitoraggio NED? Quali markers?Quali markers? Plasmatici (ChrA) meglio di IHC?Plasmatici (ChrA) meglio di IHC?

Tessuto bioptico o naive?Tessuto bioptico o naive? Quali kit per dosaggio ChrA?Quali kit per dosaggio ChrA? Quali cut off per dare una positività? Quali cut off per dare una positività?

Poche certezze, molte

speculazioni!

NeuroendocrineNeuroendocrine-differentiation -differentiation

NeuroendocrineNeuroendocrine-differentiation -differentiation

NeuroendocriNeuroendocrine-ne-

differentiation differentiation

NeuroendocriNeuroendocrine-ne-

differentiatiodifferentiation n

Roudier, J Clin Pathol 2004;57:321–323

chromogranin-Achromogranin-A

NeuroD1 & ChrA in PCaNeuroD1 & ChrA in PCa

hormones, GF, autocrine-paracrine regulatory loops,

stromal-epithelial interactions

typical NE cells, rare, ChrA+, Serotonin+, probably AR+

Prostate cellNE and prostate cells homeostasis and proliferation

NE cell

differentiation or trans-differentiation

towards NE phenotypeandrogen deprivation

therapycAMP induction

adrenergic agents (stress)

NeuroD1

proliferation differentiation

Neuro-D1

Proliferation Androgen-independence

NE cell

TGF, NGF, KGF, VEGF, neurotropin,

bombesin

GABAimidazol-4-acetate

indol-3-acetateglicine

IL8

AR activationincreased AR activity

increased AR sensitivityProstate cell

Via CXCR2

Via CXC

R1

autocrine loop

stimulation

Variazione dei recettori per la somatostatina durante la progressione dei tumori neuroendocrini

puri e dell’adenocarcinoma prostatico

Normal epithelialcells

Primaryadenocarcinoma

Undifferentiatedadenocarcinoma

SST-

SST-Normal NE cells

Well differentiatedNE tumor

UndifferentiatedNE tumor

SST +

SST +

SST -

SST-

SST-

SST+

SST+

Nuovi concreti spazi Nuovi concreti spazi terapeuticiterapeutici

Farmaci contro enzimi del Farmaci contro enzimi del metabolismo cellulare e/o della sintesi metabolismo cellulare e/o della sintesi e della neurotrasmissionee della neurotrasmissione

Analoghi somastostatinaAnaloghi somastostatina

Chemioterapia (taxani, etoposide, Chemioterapia (taxani, etoposide, platino)platino)

Quale ricaduta clinica?Quale ricaduta clinica?

A journey of one thousand miles begins with a single step.

Lao-Tzu

Compartimento epiteliale

Compartimento neuroendocrino

Compartimento stromale

Androgen depletion, VIP, bombesin, calcitonin, growth

factors and cytokines

Neurotrasmitters, neuropeptides, somatostatin, serotonin, growth

factors and cytokines

Ab contro bombesin/GRP inibiscono Ab contro bombesin/GRP inibiscono linee cellulari di CaP in vitro linee cellulari di CaP in vitro

Inibitori di serotonina inibiscono Inibitori di serotonina inibiscono linee cellulari di CaP in vitro linee cellulari di CaP in vitro

Amiloride, carbidopa, flumazenil Amiloride, carbidopa, flumazenil determinano riduzione di ca. 40% determinano riduzione di ca. 40% della crescita tumorale nel topodella crescita tumorale nel topo

Compartimento epiteliale

Compartimento neuroendocrino

Compartimento stromale

Androgen depletion, VIP, bombesin, calcitonin, growth

factors and cytokines

Neurotrasmitters, neuropeptides, somatostatin, serotonin, growth

factors and cytokines

Somatostatina &Co.Somatostatina &Co.

Somatostatina e analoghi sono stati Somatostatina e analoghi sono stati usati in varie forme di neoplasie usati in varie forme di neoplasie endocrine con vario successo endocrine con vario successo

meccanismo di azione più complesso meccanismo di azione più complesso e mediato da mediatori secondari e mediato da mediatori secondari (IGF)(IGF)

Problematiche relative alle isoforme Problematiche relative alle isoforme recettorialirecettoriali

SomatostatinaSomatostatina

Effetti direttiEffetti diretti Inibizione segnali Inibizione segnali

mitogenimitogeni Induzione apoptosiInduzione apoptosi

Effetti indirettiEffetti indiretti Inibizione fattori di Inibizione fattori di

crescita e ormoni crescita e ormoni Riduzione angiogenesiRiduzione angiogenesi Effetto Effetto

immunomodulatorioimmunomodulatorio

Somatostatina &Co.Somatostatina &Co.

Lanreotide ed octreotide attive (studi Lanreotide ed octreotide attive (studi su piccole serie o casi clinici)su piccole serie o casi clinici)

Ottimo profilo di tollerabilità Ottimo profilo di tollerabilità (che gli

estrogeni non hanno) con tossicità GI lieve con tossicità GI lieve Non monoterapiaNon monoterapia Non ci sono RCTNon ci sono RCT Proposta Proposta

Schmid, Urol Int 2008; 81: 17-22Nelson, PCPD 2006; 1-9

Proposta Proposta KPNE-GSTU-09KPNE-GSTU-09 Studio multicentrico, randomizzato, prospettico fase II-Studio multicentrico, randomizzato, prospettico fase II-

IIIIII 78 pazienti reclutati in 1 anno, durata 3 anni78 pazienti reclutati in 1 anno, durata 3 anni ENDOPOINTS: risposta biochimica, obiettiva e ENDOPOINTS: risposta biochimica, obiettiva e

soggettivasoggettiva CAP T3-T4, N0-3, M0-1 in progressione sotto LHRH CAP T3-T4, N0-3, M0-1 in progressione sotto LHRH

analogo +/- AA e con componente NE istologica o analogo +/- AA e con componente NE istologica o biochimica, biochimica, Test < 0.5 ng/ml, incremento PSA Test < 0.5 ng/ml, incremento PSA >50% rispetto al valore minimo raggiunto con la >50% rispetto al valore minimo raggiunto con la precedente terapia e/o progressione soggettiva e/o precedente terapia e/o progressione soggettiva e/o progressione oggettiva confermate da almeno un progressione oggettiva confermate da almeno un mese mese

CGA superiore al limite massimo della normaCGA superiore al limite massimo della norma

Proposta Proposta KPNE-GSTU-09KPNE-GSTU-09 Braccio A: Braccio A: Analogo LHRH + Docetaxel (75 mg/mq Analogo LHRH + Docetaxel (75 mg/mq

e.v, 90gtt/min, ogni 21 giorni) e prednisone (5 mg x e.v, 90gtt/min, ogni 21 giorni) e prednisone (5 mg x 2/die, x os) per 6 cicli o sino progressione o necessità 2/die, x os) per 6 cicli o sino progressione o necessità di sospensione per tossicitàdi sospensione per tossicità

Braccio B: Braccio B: Analogo LHRH + Docetaxel (75 mg/mq Analogo LHRH + Docetaxel (75 mg/mq e.v, 90gtt/min, ogni 21 giorni per 6 cicli) e e.v, 90gtt/min, ogni 21 giorni per 6 cicli) e prednisone (5 mg x 2/die, x os) o sino progressione o prednisone (5 mg x 2/die, x os) o sino progressione o necessità di sospensione per tossicitànecessità di sospensione per tossicità

+ Lanreotide 120 mg s.c. ogni 28 giorni per i primi 3 + Lanreotide 120 mg s.c. ogni 28 giorni per i primi 3 mesi mantenimento della terapia nei responders per mesi mantenimento della terapia nei responders per complessivi 12 mesicomplessivi 12 mesi

ConclusioniConclusioni

Difficoltà a monitorare un’attività su cui Difficoltà a monitorare un’attività su cui interferiscono volume prostatico, farmaci, interferiscono volume prostatico, farmaci, produzione non-NE, natura focale NEDproduzione non-NE, natura focale NED

Meglio outcomes come variabili paziente-Meglio outcomes come variabili paziente-dipendente (dolore, QoL, PS)dipendente (dolore, QoL, PS)

Necessità di studi clinici di buona qualitàNecessità di studi clinici di buona qualità

SuggerimentiSuggerimenti

Non ChrA a tutti!Non ChrA a tutti!

Se BAT o CRPC oltre la T, il dosaggio della ChrA Se BAT o CRPC oltre la T, il dosaggio della ChrA potrebbe essere utile perché potrebbe potrebbe essere utile perché potrebbe modificare le scelte terapeutichemodificare le scelte terapeutiche

Terapia con desametasone + lanreotide + Terapia con desametasone + lanreotide + LHRH supportata e proponibile per comodità LHRH supportata e proponibile per comodità uso, agevole somministrazione, scarsa tossicitàuso, agevole somministrazione, scarsa tossicità

Conclusioni : quale strategia?Conclusioni : quale strategia?

Opzione 1• non specifica• solo citotossica• efficace su sopravvivenza e non su QoL

Opzione 2• bersaglio NE

• prima proapoptotica e poi citotossica

•miglioramento sopravvivenza e QoL

Chemioterapia Antisurvival +

ormoni