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Dalla Ricerca alla Clinica:HRT in Medicina
Generale
Carla Marzo Siena 12-13 ottobre 2007
MENOPAUSA
•Riduzione dei livelli circolanti di Estrogeni ovarici e progesterone• Riduzione delle concentrazioni di testosterone•Riduzione della sintesi di androgeni surrenalici
•Riduzione dei livelli circolanti di Estrogeni ovarici e progesterone• Riduzione delle concentrazioni di testosterone•Riduzione della sintesi di androgeni surrenalici
Progressiva deplezione degli steroidi sessuali
Progressiva deplezione degli steroidi sessuali
Effetti a lungo termine della Deplezione estrogenica su:•Ossa•Sistema cardiovascolare•Sistema nervoso centrale
Effetti a lungo termine della Deplezione estrogenica su:•Ossa•Sistema cardiovascolare•Sistema nervoso centrale
HRT:ricostruzione di livelli circolanti di estrogeni,inferiori rispetto a quelli della vita fertile ma sufficienti a bloccare i sintomi menopausalie possibilmente a prevenire le conseguenze
a lungo termine dell’ipoestrogenismo
HRT:ricostruzione di livelli circolanti di estrogeni,inferiori rispetto a quelli della vita fertile ma sufficienti a bloccare i sintomi menopausalie possibilmente a prevenire le conseguenze
a lungo termine dell’ipoestrogenismo
Sintomi immediati Neurovegetativi (vampatedi calore, insonnia,irritabilità)
Sintomi immediati Neurovegetativi (vampatedi calore, insonnia,irritabilità)
Sintomi intermedi Distrofia urogenitaleSintomi intermedi Distrofia urogenitale
Perché occuparsene ?
• E’ aumentata la vita media, le aspettative di vita delle donne.
• Ribaltamenti culturali e sociologici • Per l’elevato e contrastante numero di studi clinici sui i
quali i Media hanno agito come cassa di risonanza• Per gli allarmismi dopo la pubblicazione dei due studi
RCT: HERS e WHI • Per la necessità di un confronto aggiornato e
costruttivo con il ginecologo• Per paure medico-legali
HRT (Hormone Replacement Therapy)
Cognitive study performed by Family Physicians in the national territory
M.D. Carla Marzo (Bologna), M.D. Giacomo Tritto (Bari)
WoncaEuropeFIRENZE 2006
L’ efficacia sui sintomi non è mai stata messa in discussione
1965:Feminineforever
1975 : rischio
carcioma endometriale
1970rischio TVP
1980:Aumento
densità ossea
1985-95:rischio carcinoma mammario
2000-04: mancataProtezione
cardiovascolare
1990:protezionecardiovascolare
1995:Protezione SNC
Excursus storico
M.W.S.
N.H.S.
7.800
7. 5007.700
6.600
5.100
4.000
3.300
8.1008.000
10.000
9.000
8.000
7.000
6.000
5.000
4.000
3.000
2.000
1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006
HERS
WHY(CEE+ M PA)
MWS
WHY(CEE)
ANDAMENTO VENDITE HRT
CARATTERISTICHE DEGLI STUDI
Studi Osservazionali Osservano e controllano gli esiti
in diversi gruppi :
1)Pz che hanno assunto il trattamento
2)Pz che NON hanno assunto il trattamento
I gruppi confrontati potrebbero avere caratteristiche e fattori prognostici differenti
Permettono di generare ipotesi per studi successivi
Studi Controllati Randomizzati Analizzano gli effetti dopo
un’assegnazione casuale(randomizzata) di pz ai diversi trattamenti
Il trattamento viene confrontato con un placebo o con altro trattamento di riferimento
I gruppi a confronto hanno elevata probabilità di avere caratteristiche e fattori prognostici simili
•Utilizzo a lungo termine HRT prevenzione osteoporosi, minor rischio di fratture,e riduzione ECV•Modesto aumento di TVP,Ictus,Ca mammella
Studio Osservazionale 1980
•Percezione medica di queste terapie POSITIVA CRITICITA’•“Healthy woman bias”•Non forniva evidenze dal punto di vista statistico
68.561 donne valutate
2.763 ddonne Età:66,7 + 6,7anni
Placebo1.383
EC (0,625mg/die)+MPA(2,5 mg/die)
1.380
HERSIN CIECO
4,1 aa
EC(0,65mg/die)+MPA(2,5 mg/die)
1.156
NessunTrattamento
1.165
HERSIIIn aperto
2,7aa
OBIETTIVO PRIMARIO: Analizzare uso HRT in prevenzione secondaria per EC
HERS :risultati
•Trattamento con EC+MAP non previene un secondo ECV
•Trattando 1.000 donne con malattia coronarica per un anno si avranno mediamente rispetto al placebo: 6,2 casi in più di colecistopatie
3,1 caso in più di TVP o EP
Women’s Health Initiative (WHI)Women’s Health Initiative (WHI)
End point primarioEnd point primario
Valutare gli effetti della HRT sulle malattie cardiovascolari e Valutare gli effetti della HRT sulle malattie cardiovascolari e
sul carcinoma della mammella.sul carcinoma della mammella.
End point secondarioEnd point secondario
Studio degli effetti sull’incidenza del cancro endometriale e del colon-rettoStudio degli effetti sull’incidenza del cancro endometriale e del colon-retto
e delle fratture ossee.e delle fratture ossee.
Women’s Health Initiative, JAMA 2002; 288: 321-333Women’s Health Initiative, JAMA 2002; 288: 321-333
6,8anni
27.347 donne selezionate
373.092 donne valutate
EC(0,625mg/die)+MPA(2,5mg/die)
8.506
Con utero16.608
(età media : 63,3aa)
5,6anni
Placebo8.102
Isterecomizzate10.739
(età media:63,6 aa)
EC(0,625mg/die)5. 310
Placebo5. 429
STOPSTOP
EC: estrogeni coniugati equiniMPA : medrossiprogesterone acetato EC:estrogeni coniugati equilini
Esito Rischi Benefici Aumentano/
diminuiscono Tronbosi venosa profonda (TVP) 1,8 da subitoe/o embiolia polmonare (EP)
Ictus dopo 1 anno
Colecistopiate e/oColecistectomia dopo 1 anno
Carcinoma mammario invasivo dopo 4 anni
Fratture in generale da subito
Frattura d’anca da subito
Carcinoma colo–rettale dopo 3 anni
2,0
0,8
1,8
0,7
Demenza dopo2 anni2,3
4,7
0,6
0,5
ESTROGENI - PROGESTINICI
Ictus da subito
Colecistopatite e/o colecistectomia dopo 1 anno
Trombosi venosa profonda (TVP) 1,8 non specificatoe/o embiolia polmonare (EP)
Fratture da anca da subito0,6
Fratture in generale da subito
1,2
3,1
0,7
5,6
Esito Rischi Benefici Aumentano/ diminuiscono
ESTROGENI DA SOLI
Età media avanzata (20%> 70 y)Età media avanzata (20%> 70 y)
Fattori di RCV (ipertensione, diabete, Fattori di RCV (ipertensione, diabete, ipercolesterolemia, obesità)ipercolesterolemia, obesità)
No wash-out terapia precedente No wash-out terapia precedente
Tessuti target con > 10 y di deplezione Tessuti target con > 10 y di deplezione estrogenicaestrogenica
CriticitàCriticità
Women’s Health Initiative, JAMA 2002; 288: 321-333
Women’s Health Initiative (WHI)Women’s Health Initiative (WHI)
Studio prospettico di coorte Studio prospettico di coorte
1.084.110 donne (50-64 anni) reclutate negli anni 1996-2001 1.084.110 donne (50-64 anni) reclutate negli anni 1996-2001
HRT: diversi regimi, dosaggi e vieHRT: diversi regimi, dosaggi e vie
National Health Service Breast Screening Programme: RxM triennaleNational Health Service Breast Screening Programme: RxM triennale
Strumento: questionarioStrumento: questionario
Follow-up 2.6 anniFollow-up 2.6 anni
The Million Women Study and Breast CancerThe Million Women Study and Breast Cancer
Million Women Study Collaborators.Million Women Study Collaborators.Breast cancer and hormone replacement therapy in the Million Women Study Breast cancer and hormone replacement therapy in the Million Women Study
Lancet, 2003Lancet, 2003
The Million Women Study and Breast CancerThe Million Women Study and Breast Cancer
Million Women Study Collaborators, Lancet, 2003Million Women Study Collaborators, Lancet, 2003
Durata d’usoDurata d’uso EstrogeniEstrogeni Estrogeni+progestiniciEstrogeni+progestinici
< 1 anno< 1 anno 0.81 (0.55-1.20)0.81 (0.55-1.20) 1.45 (1.19-1.78)1.45 (1.19-1.78)
1-4 anni1-4 anni 1.25 (1-10-1.41)1.25 (1-10-1.41) 1.74 (1.60-1.78)1.74 (1.60-1.78)
5-9 anni5-9 anni 1.32 (1.22-1.54)1.32 (1.22-1.54) 2.17 82.03-2.33)2.17 82.03-2.33)
10 anni10 anni 1.37 (1.22-1.54)1.37 (1.22-1.54) 2.31 (2.08-2.56)2.31 (2.08-2.56)
Last users < 5 aaLast users < 5 aa RR RR 1.04 1.04
Last users 5-9 aaLast users 5-9 aa RR RR 1.01 1.01
Last users > 10 aaLast users > 10 aa RR RR 0.90 0.90
Nurses’Health Studyrevisione 2005
•Pz. trattate con CEE mostravano una riduzione di incidenza di CA
mamella del 33%
•Esito uguale al braccio con soli CEE del WHI
Rianalisi del WHI ed Nurses’ Health Study rivalutazione critica
Ruolo fondamentale inizio HRT riguardo il bilancio tra effetti positivi e negativi
Concetto della “Finestra delle opportunità”: gli effetti protettivi ormonali dipendono dallo stato dei tessuti e l’esposizione continua a partire dal periodo di transizione menopausale, potrebbe essere necessaria per ottenere una protezione a lungo termine sul Sistema cardio-vascolare e nervoso centrale
•Approvato dalla CE•Centri coinvolti(Milano,Strasburgo,Madrid,Heidelberg,Stoccolma, Manchester)•Durata 5 anni-iniziato nel 2006•Obiettivi: •Generare modelli animali e cellulari e identificare
i marcatori degli estrogeni nei modelli cellulari ed identificarne l’efficacia nei modelli animali•Analizzare il metabolismo di donne in ormonoterapia studiando i marcatori individuali•Approfondire le azioni degli estrogeni su fegato,ossa, sistema nervoso•Produrre nuovi farmaci attivi sui recettori ed affinare le tecniche di somministrazione
EWA (Estrogen in women aging)
Prevenzione dell’osteoporosi e fratturePrevenzione dell’osteoporosi e fratture
Riduzione del cancro del colon-rettoRiduzione del cancro del colon-retto
Miglioramento del metabolismo glucidico, proteico, lipidicoMiglioramento del metabolismo glucidico, proteico, lipidico
Mantenimento delle funzioni endotelialiMantenimento delle funzioni endoteliali
Miglioramento delle funzioni cognitiveMiglioramento delle funzioni cognitive
Miglioramento dell’elasticità cutaneaMiglioramento dell’elasticità cutanea
Riduzione dell’atrofia genito-urinariaRiduzione dell’atrofia genito-urinaria
Miglioramento della qualità della vitaMiglioramento della qualità della vita
Benefici della Tp ormonale sostitutiva
Tromboembolismo venosoTromboembolismo venoso
Calcolosi biliareCalcolosi biliare
Ca mammellaCa mammella
Ca endometrioCa endometrio
Rischi della Terapia ormonale sostitutiva
Endometrio atroficoAtrofia cistica per iperpl. regredita o
per fibrosi stromale menopausale(Anderso e coll., 2002)
Iperplasia semplice 2-3%(Voigt e Coll., 1991; Jick e Coll., 1993)
Iperplasia con atipie 1%:
Estrogeni come promoterinvece che carcinogenetici
Mutazione gene K-ras 15% ipepl.atipica e 10-30% adenok. endometriali
(Enomoto e coll., 1993)
Endometrio e menopausa
Aumento RR iperplasia e Ca endometrio(Woodruff e Pickar, 1994; Grady e Coll., 1995: PEPI-Trial, 1996)
Dipende da dose e tempo di esposizione
Bilanciamento progestinico: riduce RR iperplasia(Voigt e Coll., 1991; Jick e Coll., 1993;Pepi 1996)
HRT a lungo termine aumento di rischio(Beral e coll., 1998)
Probabile patologia di base non diagnosticata (Leather e Coll., 1995)
Bilanciamento Bilanciamento
ProgestinicoProgestinico
Regime Regime
TerapeuticoTerapeutico
HRT e Tumore endometrioHRT e Tumore endometrio
Solo EstrogeniSolo Estrogeni
Riduzione rischio con entrambi regimi sequenziali o combinato
Effetto protettivo del progestinico aumenta col tempo di somministrazione nel mese, raggiunge massimo in regime
c.c.
valido se l’esame ecografico viene eseguito entro 3-5 gg dalla cessazione del bleeding ciclico o entro 5-10 gg dalla cessazione del progestinico
cut-off di 4 mm
L’ecografia transvaginale nel follow-up dell’HRT
Raccomandazioni per mammografia in peri e postmenopausa
tratte da NAMS 2004
•The American Cancer Societymammografia dall’età di 40 anni in pazienti asintomatiche
•The National Cancer InstituteMammografia ogni 1 o 2 anni tra i 40 anni e i 50 anni poi annualmente egli anni successivi
•The Canadian Cancer SocietyMammografia ogni 2 anni tra i 50 e i 69 anni con mammografie più frequenti o ulteriori
•esami più approfonditi quandovengono individuate delle anormalità
•The US Preventive Services Task-ForceScreening mammografico con o senza esame clinico ogni 1 o 2 anni per donne dai 40 anni in su
•The North American Menopause SocietyMammografia annuale dall’età di 40 anni( in assenza di anomalie) e una mammografia
•prima di iniziare ET/EPT
Obesità prima della menopausaObesità prima della menopausa(aumento ponderale >20KG(aumento ponderale >20KG
Alcolismo(>2bicchieri dì)Alcolismo(>2bicchieri dì)
Familiarità, madre,sorella soprattuttoFamiliarità, madre,sorella soprattuttoSe prima di menopausaSe prima di menopausa
Fattori di rischio per il Tumore della Mammella
Individuazione soggetti a rischio
Indice di Gail
Menarca <12Menopausa tardiva(>55)
Nulliparità o figli dopo i 30 aa
Scarso esercizio fisico(<4h/sett)
Dieta povera in frutta e verdura
Intensa esposizione radiazioni ionizzanti
Esposizione prolungata>5aa HRT
Maggiore frequenza tumori con istotipo lobulare vs istotipo duttaleMaggiore frequenza tumori con istotipo lobulare vs istotipo duttale
Difficoltà diagnosi radiologicaDifficoltà diagnosi radiologica
Diametro medio del tumore minore nelle donne trattate vs non trattateDiametro medio del tumore minore nelle donne trattate vs non trattate
Li , 2000Li , 2000
Chen , 2002Chen , 2002
HRT e cancro mammarioHRT e cancro mammario
Prognosi favorevolePrognosi favorevole
• carcinoma più differenziatocarcinoma più differenziato
• recettori positivirecettori positivi
• istotipo favorevoleistotipo favorevole
• ridotta invasione linfonodaleridotta invasione linfonodale
Jones , 1994 Jones , 1994
Magnusson , 1996Magnusson , 1996
Huang ., 2000Huang ., 2000
Maggiore sorveglianza Maggiore sorveglianza
diagnosticadiagnostica
Effetto biologico selettivo Effetto biologico selettivo
delladella
HRT sulla crescita di tumori HRT sulla crescita di tumori
a bassa aggressivitàa bassa aggressività
DIAGNOSI PRECOCEDIAGNOSI PRECOCE
HRT e mammella: prognosiHRT e mammella: prognosi
Trattamento della sintomatologia neurovegetativa
assente
media entità
intesa,complessa,persistenteSezione 4
Sintomatologia neurovegetativa
Intensità della sintomatologia
50%
25% 25%
(Kaplan et al.,2000; Gupta & Aronow et al., 2002; Nelson et al., 2002)
•in ¾ dei casi si presenta in premenopausa
•massima incidenza nei primi 2 anni dallo esordio della menopausa (De Aloysio et al., 1989)
Sintomi vasomotori
Vampate di calore
•persistenza dopo il 1° anno:85% dei casi
•persistenza dopo 5 anni:25-50% dei casi (Thompson et al., 1973)
•84% dei soggetti tra 45 e 54 anni presenta almeno uno dei sintomi •45% lo ritiene un problema
(Porter et al., 1996)
Quali proposte terapeutiche
Estrogeni/estroprogestinici
Tibolone
Clonidina
Antidepressivi SSRI e Venlafaxina
Fitoestrogeni
Cimicifuga racemosa
Stile di vita
Attività fisica:Attività fisica:
Migliora profilo lipidicoFibrinogenoPressione in normotesi e ipertesiGlucosio a digiuno in soggetti diabetici e normali
Abolizione del fumo, alcol, caffèAbolizione del fumo, alcol, caffè
Cosa raccomandano le linee guida
Il fattore decisivo per iniziare il trattamento è Il fattore decisivo per iniziare il trattamento è la percezione sogettiva della gravità dei sintomi, non il livello ormonale., non il livello ormonale.
Ricerca della strategia più opportuna valutando il profilo Ricerca della strategia più opportuna valutando il profilo rischio/beneficio individuale.rischio/beneficio individuale.
Cominciare tra i 50 e i 55 anni.Cominciare tra i 50 e i 55 anni.
Si HRT per sintomi vasomotori importanti.Si HRT per sintomi vasomotori importanti.
Iniziare con dosi basse da aumentare dopo 4 settimane se non Iniziare con dosi basse da aumentare dopo 4 settimane se non vi è stato beneficio.vi è stato beneficio.
Impiegare preferibilmente formulazioni ad uso topicoImpiegare preferibilmente formulazioni ad uso topico
Rivalutare ogni anno il profilo rischio/beneficioRivalutare ogni anno il profilo rischio/beneficio
Non protrarre la terapia oltre i 5-7 anniNon protrarre la terapia oltre i 5-7 anni
No HRT in prevenzione primaria o secondaria di ECVNo HRT in prevenzione primaria o secondaria di ECV
No HRT in prevenzione primaria delle frattureNo HRT in prevenzione primaria delle fratture
Somministrazione
• ESTRO-PROGESTINICI con REGIME
CONTINUO-COMBINATO
SEQUENZIALE OS CEROTTI GEL
Siena ottobre 2007
Sospensione HRT
Dopo 1-2 anni rivalutazione dei sintomi
Persistenza sintomi reiniziare ma diminuire lentamente la dose dopo 3-6 mesiAggiungere terapia non ormonale d’aiuto per i sintomi .
Stimolare e promuovere altri trattamenti
Sospensione definitiva entro i 5-7 anni
40-50% donne STOP entro 1 anno
65-75% “ STOP “ 2 anni
Siena ottobre 2007