ANTONIO ACQUAVIVA DIPARTIMENTO DI PEDIATRIA, OSTETRICIA E MEDICINA DELLA RIPRODUZIONE UNIVERSITÀ...

ANTONIO ACQUAVIVA DIPARTIMENTO DI PEDIATRIA, OSTETRICIA E

MEDICINA DELLA RIPRODUZIONE

UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI SIENA

[email protected]

ANTONIO ACQUAVIVA DIPARTIMENTO DI PEDIATRIA, OSTETRICIA E

MEDICINA DELLA RIPRODUZIONE

UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI SIENA

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AIEOP

RB

05

PROTOCOLLO PER LA DIAGNOSI E LA TERAPIA

DEL RETINOBLASTOMA

AIEOP RB 05CORSO DI AGGIORNAMENTO TEORICO-PRATICO DI

OFTALMOLOGIA PEDIATRICA

CATANIA 16-17 MARZO 2007

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05

PROTOCOLLO AIEOP RB 05 PER LA DIAGNOSI E LA TERAPIA DEL RETINOBLASTOMA

PAZIENTE

OCULISTA

NEONATOLOGO -PEDIATRA DI

FAMIGLIA

PEDIATRA ONCOLOGO

NEURORADIOLOGO

PATOLOGO

GENETISTA

BIOLOGO MOLECOLARE

EPIDEMIOLOGO

RADIOTERAPISTA

COORDINATORIDEL PROTOCOLLO

PANELOCULISTI PANEL

CHEMIOTERAPISTI

PANELNEURORADIOLOGI

PANELPATOLOGI

PANELRADIOTERAPISTI

PANELGENETISTI

PANELBIOLOGI

MOLECOLARI

PANELEPIDEMIOLOGI &

BIOSTATISTICI

PROGETTI &STUDI PREVISTI

ASPETTI FUNDUSCOPICI&CLASSIFICATIVI

LINK RIR &REMOTE DATA ENTRY SYSTEM

STUDIOESAMI PER IMMAGINI

CENTRALIZZATI

BANCA MATERIALEBIOLOGICO

PANELRADIOTERAPISTI

STUDI IN VITROFARMACI

DEMETILANTI

STUDIO MOLECOLARE

MUTAZIONI RB1/Rb2/p130

CONSIGLIO GENETICO

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OBIETTIVI DELLO STUDIO

Il protocollo RB 05 è finalizzato alla necessità di unificare e standardizzare criteri di diagnosi clinico-strumentali, di stadiazione clinica e anatomopatologica e di trattamento di tale neoplasia.

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Gli obiettivi più rilevanti del protocollo sono i seguenti:

1) Migliorare lo standard diagnostico e terapeutico per il retinoblastoma in Italia, avviando uno studio prospettico su una popolazione di pazienti omogenea per diagnosi, criteri di stadiazione, terapia e criteri di risposta alla terapia.

2) Verificare l’efficacia della chemioterapia antiblastica nel ritardare l’eventuale enucleazione e nel ridurre

a) la percentuale di pazienti enucleati;

b) la percentuale di metastasi tardive.

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3) Verificare il ruolo della chemioterapia nel prevenire metastasi nei pazienti enucleati con fattori istoprognostici ad alto rischio, confrontando i risultati con un gruppo storico di controllo.

4) Valutare l'importanza prognostica di fattori clinico-strumentali alla diagnosi.

5) Valutare i patterns oftalmoscopici di regressione neoplastica prospetticamente per perseguire migliore correlazione tra le morfologie osservate e le variabili:

• sede del tumore, • dimensioni del tumore• tipo ed entità del trattamento.

UNILATERALE 60% BILATERALE 40%

MUTAZIONI GERMINALI

15 %

MUTAZIONI SOMATICHE

85 %

MUTAZIONI GERMINALI

PREZIGOTICHE90 %

SPORADICO85%

FAMILIARE15 %

RETINOBLASTOMA

*GENETICO: OGNI RB BILATERALE E OGNI RB UNILATERALE MULTIFOCALE

NON – GENETICO GENETICO*

MUTAZIONISOMATICHE

POSTZIGOTICHE10 %

La leucocoria o riflesso bianco o “fosforescente a occhio di gatto” é il riflesso nella pupilla dovuto alla crescita di una voluminosa massa neoplastica che si sviluppa nella zona papillo-maculare e/o che si sporge nel vitreo.

Tale segno è stato segnalato da solo o associato ad altri segni e sintomi nel 60.2% dei pazienti bilaterali e nel 60.7% dei pazienti unilaterali reclutati nel RIR.

CLASSIFICAZIONE A B C

GRUPPI A - C : TUMORI A PROGNOSI FAVOREVOLEGRUPPO A : tumori piccoli < 3 mm e a distanza di < 2 dp dal disco o dalla fovea e con seeding vitreale assente.GRUPPO B: focolai senza seeding o localizzazione vitreale; Non DR a < di 5 mm da base della Neoplasia; GRUPPO C: fine diffuso seeding vitreale DR maggiore del gruppo B o totale DR Diametro tumorale > 15 mm GRUPPI D - E : TUMORI A PROGNOSI SFAVOREVOLEGRUPPO D: massivo seeding vitreale o subretinico; DR maggiore del gruppo B o totale DR Tumore che occupa oltre il 50% della superficie retinicaGRUPPO E: nessuna possibilità di visus residuo oppure presenza di uno o più dei seguenti

quadri clinici:• tumore in camera anteriore;• glaucoma secondario con neovascolarizzazione• emorragia intravitrea• occhio ftisico o preftisico• ipoema o pseudoipopion con impronta sull’endotelio corneale• pseudo-cellulite orbitaria• tumore a livello della membrana jaloidea anteriore DR : Distacco RetinicoDp: diametro papillare ( = 1,5 mm)

CLASSISIFICAZIONE DI REESE-ELLSWORTH

GRUPPO I a) Tumore unico di diametro < 4 dp, all’equatore o dietrob) Tumori multipli di diametro < 4 dp, all’equatore o dietro

GRUPPO IIa) Tumore unico di diametro tra 4-10 dp, all’equatore o dietrob) Tumori multipli di diametro tra 4-10 dp, all’equatore o dietro

GRUPPO IIIa) Ogni tumore anteriore all’equatoreb) Tumore unico di diametro > 10 dp, dietro all’equatore

GRUPPO IVa) Tumori multipli, alcuni di diametro >10 dpb) Ogni tumore che si estende anteriormente all’ora serrata

GRUPPO Va) Tumori massivi che coinvolgono più della metà della retinab) disseminazione nel vitreo

1 diametro papillare (dp) = 1,5 mm

Shields CL, Mashayekhi A., Demirci H, Meadows AT, Shields J A:“ The Philadelphia Classification for Retinoblatoma:Application to Current Therapy”

International Symposium on Retinoblastoma–Paris 2003

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TNM CLASSIFICATION FOR RETINOBLASTOMA( AJCC/UICC TNM, 6th edition January 2003)

PRIMARY TUMOR (pT)___ pTX: Primary tumor cannot be assessed___ pT0: No evidence of primary tumor___ pT1: Tumor confined to the retina, the vitreous, or subretinal space. No optic nerve or choroidal invasionpT2: Minimal invasion of the optic nerve and/or optic coats___ pT2a: Tumor invades optic nerve up to, but not through, the level of the lamina cribrosa___ pT2b: Tumor invades choroid focally___ pT2c: Tumor invades optic nerve up to, but not through, the level of the lamina cribrosa and invades the choroid focallypT3: Significant invasion of the optic nerve and/or optic coats___ pT3a: Tumor invades optic nerve through the level of the level cribrosa but not to the line of resection.___ pT3b: Tumor massively invades the choroid___ pT3c: Tumor invades the optic nerve through the level of the lamina cribrosa but not to the line of resection and massively invades the choroid___ pT4: Extraocular tumor extension that includes any of the following: invasion of optic nerve to the line of resection; invasion of orbit through the sclera; extension both anteriorly or posteriorly into the orbit; extension into the brain; extension to, but not through, the chiasm; extension into the brain beyond the chiasmREGIONAL LYMPH NODES (pN)___ pNX: Regional lymph nodes cannot be assessed ___ pN0: No regional lymph node metastasis___ pN1: Regional lymph node metastasisDISTANT METASTASIS (pM)___ pMX: Cannot be assessedpM1: Distant metastasis___ pM1a: Bone marrow___ pM1b: Other sites

*Specify, if known: _______________________MARGINS___ Cannot be assessed___ No tumor at margins___ Tumor present at surgical margin of optic nerve___ Extrascleral extension (for enucleation specimens)

GRUPPO I - TUMORI PICCOLI ( a 3 mm)a) tumori piccoli ( a 3 mm) dell’estrema e media periferiab) tumori piccoli ( a 3 mm) del polo posteriore

GRUPPO II - TUMORI MEDIO-PICCOLI (> 3 < 6 mm)a) senza seeding vitrealeb) con seeding vitreale focale

GRUPPO III - TUMORI MEDIO-GRANDI ( 6 10 mm)a) senza seeding vitrealeb) con seeding vitreale focale

GRUPPO IV - TUMORI GRANDI ( > 10 mm)senza seeding vitreale e/ o sottoretinicocon seeding vitreale focale e/ o sottoretinico focalecon seeding vitreale massivo e/ o sottoretinicocon distacco retinico satellite

PROTOCOLLO AIEOP RB 05:CLASSIFICAZIONE OFTALMOSCOPICA E BIOMICROSCOPICA

STADIO I AC0 = non invasione coroideaC1 = infiltrazione superficiale focale o diffusa di coroideCC0 = non infiltrazione del corpo ciliare e/o dell’ irideCA0 = non interessamento della camera anterioreON0 = non invasione del nervo otticoON1 = invasione del n. ottico - lamina cribrosa esclusa V0 = non seeding vitreale STADIO I BC2 = infiltrazione a tutto spessore della coroide S1 = infiltrazione della metà interna della sclera

S2 = infiltrazione a tutto spessore della sclera CC1 = infiltrazione del corpo ciliare e/o dell’ irideCA1 = cellule libere in camera anteriore (pseudoipopion)CA2 = infiltrazione del trabecolatoON2 = invasione n. ottico – lamina cribrosa compresa (linea di resezione libera)ON3 = invasione n. ottico oltre la lamina cribrosa (linea di resezione libera) V1 = seeding vitreale focaleV 2 = seeding vitreale massivo STADIO IION4: invasione del n. ottico fino alla trancia di sezione.ON5: invasione delle guaine del nervo ottico. LCR indenne. P1 : invasione dei vasi penetranti STADIO IIIO1: diffusione ai tessuti orbitari N1: diffusione ai linfonodi loco-regionali ON6 : pleiocitosi neoplastica liquorale ON7 : localizzazione al chiasma otticoON8 : metastasi encefalica M1 : metastasi linfoematogene

PROTOCOLLO AIEOP RB 05 CLASSIFICAZIONE ISTOPATOLOGICA

• Rischio Nullo

• Rischio standard

• Rischio medio

• Rischio alto

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Le finalità del trattamento del retinoblastoma sono le seguenti:

1) Preservazione della vita; 2) Conservazione dell'occhio; 3) Mantenimento della funzione visiva, anche se minima; 4) Conseguimento di una buona cosmesi.

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Negli ultimi 15-20 anni la prognosi del retinoblastoma è notevolmente modificata: la mortalità è passata dal 100% a meno del 10% nei paesi industrializzati. In Europa in una studio condotto da EUROCARE è stata stimata una sopravvivenza globale a 5 anni dalla diagnosi del 93%.

l progressivo miglioramento dei risultati nel trattamento sono dovuti anche alla modifica dell’approccio terapeutico avvenuto nelle passate decadi: dall’enucleazione sistematica e dalla radioterapia esterna si è passati a terapia focali e all’impiego dei farmaci citostatici.

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Finora non sono stati eseguiti studi randomizzati

per stabilire la più corretta strategia terapeutica

per i vari stadi

di progressione della neoplasia.

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CHEMIOTERAPIA : BACKGROUND DELLA LETTERATURA

La chemioterapia ha assunto negli ultimi 15 anni un ruolo progressivamente più rilevante.

Molteplici le ragioni di ciò:

1) La disponibilità di nuovi farmaci che hanno dimostrato di superare la barriera emato-oculare;

2) La dimostrata possibilità di conservare l’occhio e la visione.

3) La sempre maggiore evidenza del rischio di tumori radioindotti induce a preferire la chemioterapia.

La strategia terapeutica per il retinoblastoma deve tener conto di

età del paziente,

volume tumorale,

sede ed estensione retinica,

eventuale diffusione extraoculare,

interessamento di uno o entrambi gli occhi,

eventuale coesistente familiarità e

rischio di sviluppo di secondo tumore.

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Il trattamento del tumore intraoculare è molto complesso e oggi richiede un’attenta valutazione di rischi e benefici di terapie spesso combinate: chemioterapia (primaria o neoadjuvante) , radioterapia esterna , brachiterapia , terapia focale: A) laserterapia , B) crioterapia , C) TermoTerapiaTranspupillare [TTT] , D) TermoChemioTerapia [TCT] .

La scelta e l’applicazione di tali interventi terapeutici richiedono notevoli e non comuni experties.

I singoli trattamenti sono impiegati per ridurre il volume tumorale fino alla sua completa inattività.

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Posta la diagnosi di retinoblastoma, la strategia terapeutica prevista è la seguente:

Nelle forme intraoculari eleggibili per modalità

terapeutiche focali si prevede trattamento conservativo consistente in terapia focale

(fotocoagulazione, criocoagulazione, radioterapia stereotassica o brachiterapia con placche di rutenio) +/- chemioriduzione della neoplasia retinica.

Nelle forme avanzate intraoculari senza possibilità di mantenere un visus utile e/o con rischio di diffusione metastatica della neoplasia

si prevede l’enucleazione +/- chemioterapia e/o radioterapia (se presenti fattori istoprognostici sfavorevoli).

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La decisione di enucleare un occhio è sempre molto difficile per la particolare e insostituibile funzione svolta dall’organo visivo.

Indicazioni all'enucleazione:

bulbo con glaucoma secondario; bulbo in ftisi; RB unilaterale con interessamento massivo della retina (>50%) e senza possibilita’ anche di minimo residuo visivo RB unilaterale con seeding vitreale o sottoretinico massivo RB con interessamento della camera anteriore; persistenza di malattia dopo ogni trattamento conservativo.

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Sono attualmente considerati come fattori istoprognostici sfavorevoli i seguenti:

Invasione del nervo ottico oltre la lamina cribrosa; Interessamento a tutto spessore della coroide diffuso; Invasione delle arterie penetranti; Invasione della sclera Interessamento della camera anteriore con infiltrazione

dell’iride, dell’angolo irido-corneale o del trabecolato.

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RETINOBLASTOMA: STRABISMO, LEUCOCORIA, ALTRO

OFTALMOSCOPIA IN NARCOSI

INDICAZIONI ALL’ENUCLEAZIONE?

SI NO

ESAME ISTOLOGICO

CLASS. PATOLOGICA

FASCE DI RISCHIONULLO

STANDARDMEDIOALTO

CLASS. OFTALMOSCOPICA- BIOMICROSCOPICA

GRUPPIIIIIIIIV

TERAPIAFOCALE

TERAPIA FOCALE+ CHT+/- RT

NO TERAPIA CHT +/- RT

TRAPIANTO DI CELLULE STAMINALI

RADIOTERAPIA CHEMIOTERAPIA

RETINOBLASTOMA: STRABISMO, LEUCOCORIA, ALTRO

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TUMORI PICCOLI (< 3 mm) DEL POLO POSTERIORE

TermoChemioTerapia

carboplatino ogni 21-28 giorni(4 cicli)

trattamento focale dal 3° ciclo di monochemioterapia ogni 21-28 giorni fino a regressione tumorale oftalmoscopica

CHT

TTT

CHT: chemioterapia TTT:Termoterapia Transpupillare

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TUMORI PICCOLI (< 3 mm) SINGOLI O MULTIPLI DELLA MEDIA O ESTREMA PERIFERIA RETINICA

Terapia Focale

• ARGON O DIODO PER LA MEDIA PERIFERIA

• CRIOTERAPIA PER L’ESTREMA PERIFERIA

fino a regressione tumorale oftalmoscopica

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dal 3° ciclo di chemioterapia JET si associa(ogni 21-28 giorni) fino a regressione tumorale oftalmoscopica

TUMORI MEDIO-PICCOLI (> 3 mm, < 6mm) SINGOLI O MULTIPLI

CHemioTerapia + Terapia Focale

JET ogni 21-28 giorni (4 cicli) CHT

CHT: chemioterapia TF:Terapia Focale

TTTARGON LASER

CRIOCOAGULAZIONE

TF

TTT:TermoTerapia Transpupillare

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dal 3° ciclo di J ET si associa(ogni 21-28 giorni) fino a regressione tumorale oftalmoscopicaSeeding focale (che si può inglobare con la criocoagulazione): eseguire criocoagulazione secondo la TTT in associazione al J ET sin dal 1° ciclo.Qualora dopo il 2° di J ET associato a criocoagulazione TTT non si osservi regressione del seeding focale , si ricorrerà alla brachiterapia.

TUMORI MEDIO- GRANDI (6 mm - 10mm) SINGOLI O MULTIPLI

CHemioTerapia + Terapia Focale

JET ogni 21- 28 giorni (4 cicli)

CHT: chemioterapia TF:Terapia Focale

TTTARGON LASERCRIOTERAPIA

TF

TTT:TermoTerapia Transpupillare

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JET ogni 21-28 giorni (6 cicli)

CHT

dal 1° ciclo di chemioterapia JET si associa cryo-enhancement in periferia su retina sana per favorire la penetrazione del carboplatino nel vitreo

TUMORI GRANDI (>10mm) SINGOLI O MULTIPLI

Seeding focale epitumorale

JET + CRIOCOAGULAZIONE SEC. “TRIPLE FREEZE-THAW TECHNIQUE” (TFTT) (SIN DAL 1° CICLO)

BRACHITERAPIA CON PLACCA SE DOPO 2° JET+ TTT NON C’È

REGRESSIONE DI SEEDING FOCALE

Seeding diffuso

ENUCLEAZIONE

JET + CRIOCOAGULAZIONE SECONDO TTT SIN DAL

1°CICLO ± RADIOTERAPIA ESTERNA

RB bilateraleRB monolaterale

dal 3° ciclo JET si associa TF ogni 21-28 gg. fino a regressione tumorale fino a regeressione tumorale oftalmoscopica

GROSSO FOCOLAIO PARAMACULARE PRIMA E DOPO IL 1° CICLO DI CT

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RETINOBLASTOMA ENUCLEATORISCHIO NULLO

NESSUNA TERAPIAE

FOLLOW-UP

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RETINOBLASTOMA ENUCLEATORISCHIO STANDARD

4 CICLI DI JET(OGNI 3-4 SETTIMANE)

• INTERESSAMENTO A TUTTO SPESSORE DELLA COROIDE;•INTERESSAMENTO INIZIALE DELLA SCLERA;•INTERESSAMENTO DELLA CAMERA ANTERIORE;•INVASIONE DELL’IRIDE E DEI CAPILLARI;•INVASIONE DEL NERVO OTTICO LAMINA CRIBROSA COMPRESA.

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RETINOBLASTOMA ENUCLEATORISCHIO MEDIO

• INTERESSAMENTO DEL NERVO OTTICO OLTRE LA LAMINA CRIBROSA CON LCR INDENNE E MARGINE DI RESEZIONE LIBERO

CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE JET (4 CICLI) OGNI 21- 28 GG

+RADIOTERAPIA ADIUVANTE

RADIOTERAPIA ORBITARIA

• INVASIONE DELLA SCLERA A TUTTO SPESSORE• INVASIONE DELLE ARTERIE PENETRANTI• INFILTRAZIONE DEL NERVO OTTICO FINO AL MARGINE DI RESEZIONE

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RETINOBLASTOMA ENUCLEATORISCHIO ALTO

RADIOTERAPIA ORBITARIA+

CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE

ICE (4 CICLI) OGNI 28 GG

• INVASIONE DEI TESSUTI PERIORBITARI

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RETINOBLASTOMA METASTATICO

METASTASI LOCOREGIONALI(tessuti molli e/o ossa dell’orbita, linfonodi omolaterali)

CHEMIOTERAPIA SISTEMICA ICE (4 CICLI) OGNI 28 GG

+EVENTUALE RADIOTERAPIA BOOSTER SU FOCOLAI METASTATICI

METASTASI SISTEMICHE(midollo osseo, fegato, scheletro, snc, etc..)

CHEMIOTERAPIA SISTEMICA ICE (4 CICLI) OGNI 28 GG

+/-TERAPIA MIELOABLATIVA E REINFUSIONE DI CELLULE STAMINALI O

TMO AUTOLOGO

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ITINERARIO TERAPEUTICO PER LE RECIDIVE INTRAOCULARI

DIMENSIONI

SEEDING

LATENZA

TERAPIA EFFETTUATA

PICCOLA (<3 mm)MEDIO-PICCOLA (>3mm, < 6mm)MEDIO-GRANDE (>6mm,<10mm)GRANDE > 10 mm

FOCALEDIFFUSO

RECIDIVE PRECOCI (ENTRO 6 m DALLA R.C.*RECIDIVE TARDIVE

* Remissione Completa

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RECIDIVE INTRAOCULARIFOCOLAI DI PICCOLE DIMENSIONI

TERAPIA FOCALECON LASER

FINO A INATTIVAZIONE

OFTALMOSCOPICA

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RECIDIVE INTRAOCULARI FOCOLAI DI DIMENSIONI MEDIO-PICCOLE

NUOVA TERAPIA FOCALE

PZ NON TRATTATI PZ NON TRATTATI PRECEDENTEMENTEPRECEDENTEMENTE

4 CICLI DI JET

PZ TRATTATI PZ TRATTATI PRECEDENTEMENTE PRECEDENTEMENTE

CON JETCON JET

2 ( +/- 2) CICLI DI IVAd2 ( +/- 2) CICLI DI IVAd

+

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RECIDIVE INTRAOCULARI FOCOLAI DI DIMENSIONI MEDIO-GRANDI

A SECONDA DELLA SEDE:

BRACHITERAPIATCT +


4 CICLI DI JET

PZ TRATTATI PZ TRATTATI PRECEDENTEMENTE CON PRECEDENTEMENTE CON

JETJET

2 +/- 2 CICLI DI IVAd2 +/- 2 CICLI DI IVAd

PER INTERESSAMENTO DELLA ZONA PAPILLO MACULARE :LA BRACHITERAPIA VA ESCLUSA

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RECIDIVE INTRAOCULARI FOCOLAI DI GRANDI DIMENSIONI


6 CICLI DI JET

PZ TRATTATI PZ TRATTATI PRECEDENTEMENTE PRECEDENTEMENTE

CON JETCON JET

2 +/- 2 CICLI IVAd2 +/- 2 CICLI IVAd

CONSIDERARE LA POSSIBILITA’ DI TERAPIA STEREOTASSICA

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RECIDIVE INTRAOCULARI CON SEEDING VITREALE

FOCOLAIO CON SEEDING VITREALE

EPITUMORALE

BRACHITERAPIA

FOCOLAI CON SEEDING VITREALE

DIFFUSORADIOTERAPIA

ESTERNA

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GRAZIE PER L’ATTENZIONE !!

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