Curiosità…L’ Italia è stato uno dei primi Paesi a darsi una normativa che regolamentasse il prelievo di organi a scopo di trapianto terapeutico (legge 644 del 1975).Terribilmente ambigua però:considerava la morte finalizzataal prelievo degli organi e nondefiniva la morte in quanto tale.Si è dovuto attendere più di quindici anni affinché la legge si adeguasse alle conoscenze scientifiche ed identificasse la morte del cervellocome la morte dell’individuo.

La politica dei piccoli passi…..

Legge 29 Dicembre 1993, n. 578:Norme per l’accertamentoe certificazione della morte

Decreto Ministero Sanità 22 Agosto 1994, n. 582Regolamento recante le modalità per l’accertamentoe certificazione della morte

Legge 1 Aprile 1999, n. 91Disposizioni in materia di prelievi e di trapianti di organi e tessuti

Legge 1 Aprile 1999, n. 91 Art. 7ORGANIZZAZIONE DEI PRELIEVI E DEITRAPIANTI DI ORGANI E TESSUTI(Principi organizzativi)CENTRO NAZIONALE PER I TRAPIANTI

CONSULTA TECNICA PERMANENTEPER I TRAPIANTI

CENTRI REGIONALI O INTERREGIONALI PER I TRAPIANTI

STRUTTURE PER I PRELIEVI

STRUTTURE PER LA CONSERVAZIONEDEI TESSUTI PRELEVATI

STRUTTURE PER I TRAPIANTI

AZIENDE UNITA’ SANITARIE LOCALI

CENTRO NAZIONALE PER I TRAPIANTI

Direttore Istituto Superiore sanità

Un rappresentante per ciascunCentro Interregionale per i trapianti

Direttore Generale

Cura il sistemaInformativo delle liste

Definisce parametri tecniciper l’inserimento dei dati

Definisce protocolli perl’assegnazione degli organiDefinisce linee

guida

Gestisce le urgenze peri progammi definiti a livellonazionale

Definisce criteri Per il controllo di qualità

Individua il fabbisognoNazionale di trapianti estabilisce la soglia minimaannuale di attività per ogni struttura

Promuove e coordina iRapporti con le istituzioni estere

CONSULTA TECNICA PERMANENTEPER I TRAPIANTI

Direttore Istituto Superiore di sanità

Direttore GeneraleCentro Nazionale

Coordinatori CentriRegionali ed Interregionali

Rappresentantidelle Regioni con Centro Interregionale

Tre clinici esperti inmateria di trapianto

Tre esperti delle Associazioni nazionali

Predispone indirizzi tecnico operativi per lo svolgimento delle attività di prelievo e di trapianto.Svolge attività tecnico consultiva a favoredel Centro Nazionale

CENTRI REGIONALI E INTERREGIONALIIstituiti e controllati tra Regioni convenzionateSede presso una struttura pubblicaSi avvalgono di uno o più laboratori di Immunologia

OperativamenteCoordina le attività di raccolta e trasmissione dati delle personein attesa di trapianto, rispettando i criteri stabiliti dal Centro Nazionale

Coordina le attività di prelievo. i rapporti con i reparti di rianimazionee le strutture per i trapianti, in collaborazione con i coordinatori locali

Assicura il controllo sui test immunologici necessari per il trapianto

Procede all’assegnazione degli organi applicando i criteri stabiliti dal Centro Nazionle

Assicura il controllo sull’esecuzione dei test di compatibilità Immunologica nei territori di competenza

Coordina il trasporto di campioni biologici, delle èquipes sanitarie degliorgani e dei tessuti nel territorio di competenza

Cura i rapporti di collaborazione con autorità sanitarie e associazionidi volontariato

AIRTAssociazione InterRegionale Trapianti

NITpNord Italian TransplantProgram

OCSTOrganizzazione Centro SudTrapianti

COORDINATORE CENTRIREGIONALI ED INTERREGIONALI

Medico che abbia esperienza nel settore

dei trapianti Coadiuvato dai responsabili delle struttureper i prelievi, per i trapianti e da un funzionario delle rispettive regioni

COORDINATORE LOCALE

Medico azienda sanitaria competente

- Assicura immediata comunicazione dei dati del donatore al Centro InterRegionale ed al Centro Nazionale- Coordina gli atti amministrativi relativi agli interventi di prelievo- Cura i rapporti con le famiglie dei donatori- Organizza attività di informazione e di educazione alla donazione

STRUTTURE PER I PRELIEVI

STRUTTURE PER LA CONSERVAZIONE DEI TESSUTI PRELEVATI

STRUTTURE PER I TRAPIANTI

Strutture sanitarie accreditatedotate di rianimazione

Strutture sanitarie pubbliche che conservano e distribuiscono i tessuticertificandone idoneità e sicurezza

Strutture sanitarie accreditate identificate dalla Regione idonee adeffettuare trapianti di organi e tessuti

ORGANIZZAZIONE DEL TRAPIANTO RENALE PIEMONTE e Valle d’AOSTA

Centro di Coordinamento per il Trapianto di organi e tessuti

S.C Immunologia dei Trapianti

Centro Trapianto Renale “A. Vercellone”. Torino

Centro Trapianto Renale Ospedale della Carità. Novara

23 Centri di Nefrologia e Dialisi con uno o più Referentiper il trapianto renale

Centro Trapianto Renale Pediatrico Osp. Regina Margherita. Torino

Torino

Novara

Verbania

Biella

Vercelli

AlessandriaAsti

Cuneo

Chieri

Rivoli

Pinerolo

Aosta

Pediatrico

Ivrea

Cirié

Ceva

Borgomanero

Alba

Casale

REGISTRO PIEMONTESE DIALISI E TRAPIANTO (RPDT) 31/12/2003

4186 pazienti in trattamento sostitutivo

3010 in trattamento emodialitico

1176 in trapianto renale28%

IN LISTA DI ATTESA ATTIVA 314 pazienti residenti

106 non residenti26%

INCIDENZA ANNUALE NUOVI PAZIENTIUREMICI AVVIATI ALLA DIALISI (per milione di abitanti)

140 588 nuovi pazienti anno

Tasso di trapiantabilitàpool dialitico piemontese

25%Inchiesta 2004Centro CoordinamentoTrapianti Organi e Tessuti Regione Piemonte

Necessità di eseguire 147 trapianti anno percompensare i nuovi ingressi regionali

N° assoluto diPAZIENTI TRAPIANTATI di RENE (01/01/2004 – 31 /12/2004)

169 da cadavere11 da vivente

CENTROTRAPIANTO

RENALE

IMMUNOLOGIADEI

TRAPIANTI

REFERENTIREGIONALI

Centro di Coordinamento Regionaleper il Trapianto di organi e tessuti(Dir. Prof. G. Segoloni)

ORGANIZZAZIONE DEL TRAPIANTO RENALE PIEMONTE e Valle d’AOSTA

S.C. IMMUNOLOGIA DEI TRAPIANTI(Dir. Prof. Antonio Amoroso)Azienda Ospedaliera S.Giovanni di Torino

Gestisce la LISTA DI ATTESA UNICA del programma Piemonte e Valle d’Aosta di trapianto renale

Sede operativa del Centro Regionale

Torino

Novara

Verbania

Biella

Vercelli

AlessandriaAsti

Cuneo

Chieri

Rivoli

Pinerolo

Aosta

Pediatrico

Ivrea

Cirié

Ceva

Borgomanero

Alba

Casale

Centro Trapianti Renali “A. Vercellone”S.C.U Nefrologia Dialisi e Trapianto (Dir. Prof. G. Segoloni)Azienda Ospedaliera S.Giovanni di Torino

1981 inizio attività, all’attivo 1744 trapianti (30/06/2004)

1998 programma di doppio trapianto renale

2000 programma di prelievo laparoscopico da donatore vivente

1999 iniziato programma trapianto rene-pancreas

2002 attivazione iniziale programma per trapianto di insule pancreatiche

Centro Trapianti Renali S.C.U Nefrologia Dialisi e Trapianto (Dir. Prof. P. Stratta)

Ospedale della Carità. Novara

1998 inizio attività, all’attivo 301 trapianti (30/06/2004)

2004 programma di doppio trapianto renale

PERCORSOASSISTENZIALEDEL POTENZIALECANDIDATO ALTRAPIANTORENALE

Fase “predialitica”Fase importante di informazione svolta dai Nefrologi curanti

Fase di immissione e mantenimento in lista di attesa

Possibilità di trapianto da vivente per l’adulto uremico

Possibilità di trapianto da cadavere per uremici diabetici di tipo I,trapianto pediatrico, combinato fegato-rene per ossalosi

Presa in carico del paziente dal Medico Referente del Centro di appartenenza

Dossier clinico protocollare unico inviato al Centro Trapianti

Valutazione Idoneità all’immissione in Lista Attiva presso Centro Trapianti

Valutazione dossier Valutazione collegiale

La valutazione è ripetuta ogni 5 anni oppure 2 anni a seconda dell’età del candidatoIl Referente, il Centro Trapianti, l’Immunologia dei trapianti collaborano al mantenimento in lista attiva

Fase di Trapianto

Scelta riceventi tramite computer centraleoperante presso l’Immunologia dei Trapianti conAlgoritmo HLA-correlato non modificabile(Urgenze gestite in valutazione collegiale su indicazione del Referente)

Trapianto renale e degenza

Dimissione con appoggio ambulatoriale integratoReferente Centro di appartenenza Ambulatorio Centro Trapianti

Fase di Follow-up ambulatoriale

Gestione integrata:Ambulatorio del Centro TrapiantiAmbulatorio Referenti del Centro di appartenenza

Dossier clinico unico

Gestione complicanze intercorrentiCollaborazione tra: Medico Referente, Centro Nefrologico di appartenenza , Centro Trapianti

Pertinenza Istituzionale Centro Trapianti-Modificazioni qualitative protocollo immunodepressivo-Procedure di accertamento bioptico-Complicanze urologiche

Competenze Centro di appartenenza/Referenti-Gestione generale delle condizioni cliniche-Modificazioni quantitative terapia immunodepressiva-Diagnosi e cura delle complicanze ritenute in grado di gestire-Procedura di immissione in dialisi in caso di cessata funzione

Vengono generalmente appoggiate al Centro Trapianti:Gravi infezioni, Complicanze addominali maggiori, Procedure di espianto

N° PAZIENTI IN DIALISI E TRAPIANTATI PER OGNI SINGOLO CENTRO

31/ 12/ 2002

0

50

100

150

200

250

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

Centri Dialisi

Pazienti in Dialisi Trapiantati

N. PAZIENTI IN DIALISI E TRAPIANTATI PER OGNI SINGOLO CENTRO31/12/2002

Centri Dialisi

Distribuzione ricoveri di pazienti con trapianto renale

13

101

250

0

50

100

150

200

250

1

Ricoveri centro competenza Trasferimenti CT Direttamente CT

DISTRIBUZIONE DEI RICOVERI DEI PAZIENTI CON TRAPIANTO RENALE

68,7%3,5%

27,8%

REGIONE PIEMONTE

ESITO DEL TRAPIANTO DI RENE DA DONATORE CADAVERE984 pazienti residenti in Piemonte-Valle d'Aosta (primi trapianti 1990-2003)

sopravvivenza del paziente

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

Survival Time

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

1,1

Cu

mu

lative

Pro

po

rtio

n S

urv

ivin

g ++o

o

+ dati CTSo dati UNOS

REGIONE PIEMONTE

ESITO DEL TRAPIANTO DI RENE DA DONATORE CADAVERE984 pazienti residenti in Piemonte-Valle d'Aosta (primi trapianti 1990-2003)

sopravvivenza dell'organo

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

Survival Time

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

Cu

mu

lative

Pro

po

rtio

n S

urv

ivin

g

+ dati CTSo dati UNOS

+

+o

o

IMMUNOBIOLOGIA DEL RIGETTO D’ORGANO

HLA DR HLA A-B

APC

T4+ cells T8+ cellsAPC

T4Classe II

T3

Ag Ag

T8Classe I

T3

B2

T Helper TCitotossiche

Macrofago

IL-1 IL-2

Il riconoscimento solo dell’antigene non è sufficiente ad attivarepienamente i CD4, occorre un secondo segnale costimolatore che proviene da altre interazioni recettoriali.

LFA1

ICAM-1 CD28

B7

APC

CD3

TCR

MHCClasse II

CD4 CD45

?

CD154

CD40

CD2

LFA3 ICAM-1

LFA1

INTERAZIONI COSTIMOLANTI MEGLIO CARATTERIZZATE:- CD 28/B7- CD 154/CD40

T cell

Anticorpi monoclonali o agenti “bloccanti questi recettori di superficie a livello ancora sperimentale sono effettivamente immunomodulatori

PER UNA BUONA SOPRAVVIVENZA DEL TRAPIANTO RENALE.

Riduzione delle crisi di rigetto acuto (attualmente 25% vs 14%)

Ripresa diuretica immediata (brevi tempi di ischemia fredda, evitare nefrotossicità)

Matching HLA ?

Trapianto da vivente (anche da non apparentato?)

Dose nefronica ottimale

SIERO ANTILINFOCITARIO

ALGSIERO ANTITIMOCITICO

ATG

MONOCLONALI

OKT3DACLIZUMABBASILIXIMAB

STEROIDI AZATIOPRINA

CICLOSPORINA MICOFENOLATO

TACROLIMUS SIROLIMUS

SDZ-RADFTY 720

ATG/ALG

Target molecolare

Antigeni multiplio cellule linfoidi

Effetti molecolari

Lisi complemento mediataOpsonizzazione e clearanceModif. recettori di superficie

Side effects

Malattia da sieroPiastrinopeniaGranulocitopenia

OKT3 CD3 T cells Lisi complemento mediataOpsonizzazione e clearanceModifiche recettore CD3

Cytokine releasesyndrome (febbrecefalea, edema polm)

DACLIZUMABBAXILIXIMAB

Anticorpi monoclonali umanizzati che bloccano una sub -unità del recettore dell’IL2Lunga emivita, rarissimi effetti collaterali.

APCCostimolazioneStimoloantigenico

TCR

Ca2+

Calcineurinaattivata

NFAT

NFATP

Interleukin-2 gene promoter

Interleuchina 2

Recettoreinterleuchina 2

Ciclocellulare

G1

M

S

G2

Sintesipurine de novo

STEROIDI

ANTICALCINEURINE

CICLOSPORINA

FK 506 (TACROLIMUS)

CiclosporinaCiclosporina

APCCostimolazioneStimoloantigenico

TCR

Ca2+

Calcineurinaattivata

NFAT

NFATP

Interleukin-2 gene promoter

Interleuchina 2

Recettoreinterleuchina 2

Ciclocellulare

G1

M

S

G2

Sintesipurine de novo

Ciclofillina

CyA

CICLOSPORINA

Microemulsione (Neoral) - Maggiore biodisponibilità e stabilità ematica

Effetti collaterali:NEFROTOSSICITA’ (anticalcineurina)IrsutismoIpertrofia gengivale (soprattutto se associata a Calcio antagonisti)

IperuricemiaIperglicemiaIpercolesterolemiaDisturbi neurologici (tremori soprattutto)Tendenza ad ipertensione e ritenzione idrosodicaIpomagnesiemia

Target trough levels T2 > 800 ng/ml

-

CICLOSPORINA Interferenze Farmacologiche

Livelliematici

CimetidinaCiprofloxacinaClotrimoxazoloEritromicinaDiltiazemConazoliciCa-Antagonisti

Naringenina

BarbituriciAnticonvulsivantiRifampicinaIsoniazideInduttori enzimatici

FK 506“ Tacrolimus”FK 506“ Tacrolimus”

APCCostimolazioneStimoloantigenico

TCR

Ca2+

Calcineurinaattivata

NFAT

NFATP

Interleukin-2 gene promoter

Interleuchina 2

Recettoreinterleuchina 2

Ciclocellulare

G1

M

S

G2

Sintesipurine de novo

FK binding protein

FK 506

FK 506 (tacrolimus)

Effetti collaterali:NEFROTOSSICITA’ (Anticalcineurina)NEUROTOSSICITA’IPERGLICEMIA

Bassa incidenza di:IperlipidemiaIrsutismoIpertensione arteriosa

Riassunto complicanze potenziali degli inibitori delle calcineurine

CyA FK506

Nefrotossicità +++ +++

Neurotossicità + +++

Intoll. Glucidica + +++

Irsutismo +++ -

Ipertensione +++ ++

Iperplasia Gengivale +++ -

Dislipemia ++ +

AGENTI ANTIPROLIFERATIVI

AZATIOPRINA

MICOFENOLATO

SIROLIMUS

APCCostimolazioneStimoloantigenico

TCR

Ca2+

Calcineurinaattivata

NFAT

NFATP

Interleukin-2 gene promoter

Interleuchina 2

Recettoreinterleuchina 2

Ciclocellulare

G1

M

S

G2

Sintesipurine de novo

A

Z

A

T

I

O

PR

IN

A

mmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmm

AZATIOPRINA

Analogo delle purine che inibisce la sintesi del DNA impiegato sin dal 1960.

Ricordarsi sempre dell’interazione nefasta sul midollodell’associazione con l’allopurinolo perché ne aumenta a dismisura l’emivita non essendo in grado di degradarla

Principale effetto collaterale: soppressione midollare

Curiosità:Esistono demetilatori veloci e lenti dell’azatioprina e questo ne spiega la particolare sensibilità midollare in alcuni individui

MICOFENOLATOMOFETILEMICOFENOLATOMOFETILE

MICOFENOLATO MOFETILE

Inibitore altamente selettivo reversibile e non competitivo della inosin monofosfato deidrogenasi (IMPDH). Enzima cruciale nella sintesi de novo della guanosina

I linfociti proliferanti sono avidi e completamente dipendenti dalla sintesi de novo della guanosina. Mentre molte altre cellule vivono benissimo sfruttando la sola via di salvataggio

I nucleotidi della guanosina sono anche implicati nella glicosilazione delle molecole di adesione linfocitaria e monocitaria. Questo sarebbe il razionale per cui il micofenolatodovrebbe teoricamente ridurre la proliferazione di matrice extracellulare (vedi sclerosi e rigetto cronico)

MICOFENOLATO MOFETILE

Dosaggi: max impiegati attualmente 2 g/die, mantenimenti con 1 g/die

Effetti collaterali:Gastrolesivo (utile associazione con inibitori pompa protonica)Diarrea (riducendo la dose migliora)

Meno frequentemente: leucopenia, epatopatia

Possibilità di maggiori infezioni (CMV principalmente)Curiosità: probabilmente inibisce un enzima che è alla base della crescita dello Pneumocistiis Carinii

Ricordarsi aggiustamento posologia in IRC (non codificato)

Non interferenze con l’allopurinolo

RAPAMICINA“News”RAPAMICINA“News”

APCCostimolazioneStimoloantigenico

TCR

Ca2+

Calcineurinaattivata

NFAT

NFATP

Interleukin-2 gene promoter

Interleuchina 2

Recettoreinterleuchina 2

Ciclocellulare

G1

M

S

G2

Sintesipurine de novo

mTORFKBP

RAPAM

FKBP

RAPAMICINA (Sirolimus)

La rapamicina blocca la progressione del ciclo cellulare e non è NEFROTOSSICA

La sua attività non si limita alle cellule linfoidi, ma in vitro inibisce la proliferazione di cellule tumorali nonlinfoidi e dei fibroblasti (a concentrazioni + elevate)

Sembrerebbe più razionale il suo impiego in associazione a Ciclosporina che FK506 vista l’affinità recettoriale

Dose in mg (2-6) mg/die

Trough levels variabili (8-12 ng/ml) ancora in base ai trial

Studi clinici hanno evidenziato:

Associazione CyA + Steroide + Rapa max 10% di rigetti acuti

Ad un anno lo steroide è praticamente sospeso a tutti i pazienti

I pazienti in terapia con steroide e rapamicina presentano ad un anno una migliore funzionalità renale e valori pressori piùbassi.

RAPAMICINA (Sirolimus)

RAPAMICINA (Sirolimus)

Effetti collaterali

IPERLIPIDEMIA

PIASTRINOPENIA

ARTRITI (potenziano la CIPS?)

POLMONITI INTERSTIZIALI

Tempo di comparsa anche superiore a 12 mesi

43 casi descritti in letteratura dal 2000 al 2004 (Pham et al, Transplantation 77, 2004)

Dose dipendente?

SintomiDispnea da sforzoTosse seccaFebbre (50%)DimagramentoEmottisi

StrumentaliRx Torace: addensamenti bilaterali Vetro smerigliato

TC: Infiltrati alveolo interstiziali

Broncoscopia: Alveolite linfocitaria Emorragia polmonare

Biopsia: Polmonite organizzata Bronchiolite obliterante

RAPAMICINA (Sirolimus)

INTERFERENZE FARMACOLOGICHE CONOSCIUTE

AUC

Ketoconazolo

Diltiazem

Neoral

FK506?

Barbiturici

Rifampicina

SDZ- RAD(Everolimus)

Derivato dalla rapamicina con 1/3 di effetto in vitroma lo stesso effetto in vivo

Dovrebbe indurre minor Iperlipidemia

FTY 720“The Future?”FTY 720“The Future?”

Ancora scarse le informazioni ma:

Modificherebbe l’ “homing” linfocitario(sequestro di linfociti in organi linfatici secondari, chesopprimerebbe la migrazione verso siti infiammatori o organi trapiantati)

Effetto collaterale sinora dimostrato(bradicardia con possibilità di arresto cardiaco)

Compresse per os

Utilizzato in associazione a CyA

FTY 720

Alcune pozioniattualmentein uso

Induzione: Baxiliximab

Mantenimento:Ciclosporina + micofenolato + steroide

FK 506 + steroideFK 506 + azatioprina + steroideFK 506 + Micofenolato + Steroide

Ciclosporina + rapamicina + steroide (poi sospensione CyA)

Ciclosporina + RAD + steroide per otto giorni

Possibili conversioni:Ciclosporina vs FK 506 + sospensione steroideRapamicina + riduzione dose CyA + sospensione steroideMicofenolato + riduzione dose CyA + sospensione steroide