CSS IstiocitosiCSS Istiocitosi

Giornate AIEOP Verona 2006 Giornate AIEOP Verona 2006

Aggiornamento studi: LCH-3

• Studio in corso• Arruolamento regolare su scala

internazionale per i casi MS• Mancata segnalazione dei casi meno

gravi !• Mancata randomizzazione MS low risk• Mancata registrazione MFB• Studio aperto ancora per almeno un anno

Aggiornamento studi: HLH-2004

• Arruolamento regolare

• Buona compliance alla terapia modificata con anticipo della ciclosporina

COGNOME CENTRO DIAFIN DATA_DIA

P I-GE FHL 2 03/03/2005

G I-BA HLH NON-2 10/02/2005

D I-BA LEISHMANIA 11/05/2005

S I-GE HLH 20/05/2005

R I-BO HLH NON-2,3,5 03/06/2005

C I-PA HLH 01/06/2005

X I-BA METABOLICA 24/06/2005

G SPAGNA HLH 27/04/2005

F I-PD HLH NON-2 18/07/2005

H I-BO IPL? 04/07/2005

S I-NA PAUS HLH NON-2 02/08/2005

P I-GE HLH NON-2,3 11/08/2005

P I-NA PAUS FHL NON 2,3,5 20/12/2005

M I-SS FHL 15/12/2005

S I-PD FHL 2 15/01/2006

S I-CA FHL 3 17/11/2005

P SP-BARCELL HLH NON-2 21/09/2005

Z I-FI HLH 21/12/2005

D I-SGR HLH NON-2 30/12/2005

N I-RM EMATO LES 04/10/2005

Aggiornamento studi: LCH-A1

• Arruolamento ancora scarso

• Informazione certamente insufficiente

• Collaborazioni con gli ematologi, ortopedici, endocrinologi

• Convegni in Francia ed Inghilterra

• Sito web AIRI

0 1 2 3 4 5 6 7 80.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

pro

bab

ility

of

su

rviv

al

years from response evaluation

Responder n=71/76, p=0.91 ± 0.04Intermediate n=33/42, p=0.77 ± 0.07 log rank-test p<0.001

Nonresponder n=10/25, p=0.34 ± 0.10

LCH - ISurvival by response at week 6 (n=143)

Refs Study Drugs received in the first 6 weeks

Criteria for definition of

failure

No.of resistant patients

Survival rate %

(3;7) DAL HX83 Vinblastine, VP16 and corticosteroid

AD Worse 9 11%

(7) DAL HX 90 Vinblastine, VP16 and corticosteroid

AD Worse

(1) LCH I Vinblastine or VP16 and corticosteroid

AD Worse 25 40%

(5) French survey

Mainly vinblastine and corticosteroid

Progressive of disease

13 0%

Review of the outcome of patients with poor response to therapy

European Journal of Cancer 2005; 41 (17): 2592-4Getting there? Salvage therapy for refractory Langerhans Getting there? Salvage therapy for refractory Langerhans cell histiocytosis in children cell histiocytosis in children Sheila Weitzman and Jon Pritchard

LCH-S-2005LCH-S-2005

An International Phase II Study evaluating the combination of

Cladribine (2 CdA) + Cytarabine in refractory Multisystem Langerhans Cell

Histiocytosis (LCH)

Chairman: J.Donadieu, Paris

Histiocyte Society

Name City, Country

M Arico Palermo, Italy

R Arceci Baltimore, USA

F Bernard Montpellier, France

J Braier Buenos Aires, Argentina

J Donadieu –Chair Paris, France

M Egeler Leiden, Netherlands

N Grois Vienna, Austria

J-I Henter Stockholm, Scandinavia

K Mc Clain Houston, Texas

M Minkov Vienna, Austria

J Pritchard Edinburgh, UK

C Rodriguez – Galindo Memphis, USA

K Stine Little Rock, USA

Takamato Kyoto, Japan

S Van Gool Leuven, Belgium

S Weitzman Toronto, Canada

K Windebank Newcastle, UK

J Whitlock Nashville, USA

LCH-S-2005 Study CommitteeStudy Committee

LCH-S-2005 Drug Safety Monitoring Board

• David Webb, UK

• Stephan Ladisch USA

• Maria Grazia Valsecchi, Italia

LCH-S-2005:INCLUSION CRITERIA

• Biopsy-proven definitive diagnosis of LCH

• Risk organ involvement

• Failure of initial therapy defined by disease progression in one or more risk organs (excluding isolated lung involvement), after at least 6 weekly doses of vinblastine and 28 days of corticosteroid (prednisone)

Combination chemotherapy: Initial 2 courses

• Cytosine–Arabinoside (Ara-C)

500 mg/m2 i.v. (2 hours) q12 hours x 10 doses

• 2-chlorodeoxyadenosine (2-CdA)

9 mg/m2 i.v. (2 hours) daily x 5

Course 1

2 CDA: 9 mg/m² IV over 2 hours * * * * *

Ara-C 500 mg/m² q12 hours ** ** ** ** **

                           

Days 1 2 3 4 5 6 7 8 910

11

12

13

14

Non active disease Maintenance Therapy Non active disease Maintenance

Therapy

AD better 2 -Cda 9 mg/m² 2 -Cda 5 mg/m² 2 -Cda 5 mg/m² Evaluation

AD Intermediate Ara-C 2

2 -Cda 9 mg/m² 2 -Cda 9mg/m² Evaluation course 3 5 days 5 daysAra-C Ara-C 1 Please

course 1 course 2 Duration 28 days Duration 21 days Duration 21 days AD better ContactAD Intermediate Coordinator

Duration 28 days Duration 28 days AD Worse

Worse HSCT

LCH-S-2005: Flow-chart

LCH-S-2005: Major endpoint:

• Response rate after two courses of therapy, evaluated at 9-10 weeks from the initiation of the first course therapy.

• The response is considered as favorable if the status of the patient is Active Disease Better or Non Active Disease.

Non active disease Maintenance Therapy Non active disease Maintenance

Therapy

AD better 2 -Cda 9 mg/m² 2 -Cda 5 mg/m² 2 -Cda 5 mg/m² Evaluation

AD Intermediate Ara-C 2

2 -Cda 9 mg/m² 2 -Cda 9mg/m² Evaluation course 3 5 days 5 daysAra-C Ara-C 1 Please

course 1 course 2 Duration 28 days Duration 21 days Duration 21 days AD better ContactAD Intermediate Coordinator

Duration 28 days Duration 28 days AD Worse

Worse HSCT

LCH-S-2005: Flow-chart

Maintenance therapy

Duration 21 days Duration 21 days Duration 6 months Duration 1 year

2 -Cda 5 mg/m² 2 -Cda 5 mg/m² VLB and 5 days steroid every 2 two weeks: 12 coursesAND 6 MP daily + MTX per os once a week

3 days 3 days 6 MP daily + MTX per os once a week

LCH-S-2005: Supportive care guidelines

• The clinical condition of patients eligible for this study is usually extremely poor.

• The team who is going to administer this protocol should be experienced in the management of patients receiving very intensive chemotherapy protocols, such as those given in AML therapy.

• Therapies such as parenteral nutritional support, antibiotic and antifungal therapy, prophylactic therapy for aspergillosis and pneumocystis pneumoniae, immunoglobulin infusion, transfusion support including albumin infusion, are usually a vital necessity necessary in this subset of patients.

CSS AIEOP IstiocitosiAgenda

• Registrazione pazienti modello 1.01

Giornate di Cattolica 2005

Studio epidemiologico LCH: background

• Casistica 1.01 : 617 casi registrati

• Casistica storica: quanti sono quelli non registrati 1.01?

• 648 casi nel dbase storico LCH-Italia

Giornate di Cattolica 2005

Proposta di creazione del Registro LCH web-based in

collaborazione con CO-FONOP / CINECA

• Input di TUTTI i casi noti a memoria dei centri

• Raccolta di:– dati anagrafici– data diagnosi– organi-tessuti coinvolti– terapie eseguite– data prima riattivazione– diabete insipido– encefalopatia– colangite sclerosante– trapianti d’organo (fegato, polmone)– neoplasie Giornate di Cattolica 2005

Federica Ronchetti, Roberto Rondelli, Andrea Pession:

Grazie !!

Studio epidemiologico LCH

• Studi di popolazione realizzati in USA e Francia

• Denominatore importante per studi epidemiologici e delle sequele

Giornate di Cattolica 2005

Studio epidemiologico LCH: proposte di studio

• Incidenza diabete insipido a lungo termine (M.Maghnie - I.G.G. Genova)

• Storia naturale della colangite sclerosante e trapianto di fegato (B.Gridelli, M.Spada – I.S.M.E.T.T. Palermo)

• Storia naturale della malattia polmonare e trapianto di polmone (E.De Juli – MI Niguarda; P.Vitulo, B. Gridelli – I.S.M.E.T.T. Palermo)

• Neoplasie

Progetto LCH Citochine

• Pavia:– Genetica Medica: C.Danesino, P.De Filippi– Laboratorio di Immunogenetica:

D.Ferrarese, M.C.Cuccia – Laboratorio HLA, Immunoematologia:

M.Martinetti, C.Badulli, A. De Silvestri

• Palermo• AIEOP CSS Istiocitoasi

Polimorfismi dei geni di alcune citochine sono significativamente

correlati con il rischio di sviluppare LCH

Studio genetico della HLH: organizzazione attuale

• Centralizzazione dei campioni a Palermo con corriere TNT Traco 10 porto assegnato

• Screening citofluorimetrico della espressione di PRF

• Analisi attività NK e LAK• Analisi di mutazione PRF (FHL-2)• Analisi di mutazione Munc13-4 (FHL-

3)• Analisi mutazione sintaxina (FHL-4)

Studio genetico della HLH:

19 casi studiati nel 2005

CENTRO DIAFIN DATA- DIA

I-GE FHL 2 03/03/2005

I-BA HLH NON-2 10/02/2005

I-BA LEISHMANIA 11/05/2005

I-GE HLH 20/05/2005

I-BO HLH NON-2,3,5 03/06/2005

I-PA HLH 01/06/2005

I-BA METABOLICA 24/06/2005

SPAGNA HLH 27/04/2005

I-PD HLH NON-2 18/07/2005

I-BO IPL? 04/07/2005

I-NA PAUS HLH NON-2 02/08/2005

I-GE HLH NON-2,3 11/08/2005

I-NA PAUS FHL NON 2,3,5 20/12/2005

I-SS FHL 15/12/2005

I-PD FHL 2 15/01/2006

I-CA FHL 3 17/11/2005

SP-BARCELL HLH NON-2 21/09/2005

I-FI HLH 21/12/2005

I-SGR HLH NON-2 30/12/2005

I-RM EMATO LES 04/10/2005

NOVEL MUNC13-4 MUTATIONS IN CHILDREN AND YOUNG ADULT PATIENTS WITH

HEMOPHAGOCYTIC LYMPHOHISTIOCYTOSIS

Alessandra Santoro, Sonia Cannella, Giovanna Bossi, Federico Gallo, Antonino Trizzino, Daniela Pende, Francesco Dieli, Giuseppa Bruno, Concetta Micalizzi, Carmela De Fusco, Cesare Danesino, Lorenzo Moretta, Luigi D. Notarangelo, Gillian Griffiths, Maurizio Aricò

and the AIEOP Histiocytosis group

• Divisione di Ematologia I, A.O. V. Cervello, Palermo • Onco Ematologia Pediatrica, Ospedale dei Bambini ”G. Di Cristina”, Palermo• Sir William Dunn School of Pathology, Oxford; • Istituto Scientifico per la Ricerca sul Cancro, Genova• Patologia Generale, Università di Palermo • Onco Ematologia Pediatrica, I.G.Gaslini, Genova • Onco Ematologia Pediatrica, Ospedale Pausilipon, Napoli• Genetica Medica, Università di Pavia and IRCCS S.Matteo, Pavia, Italy• DIMES, University of Genova, Genova; • Centro di Eccellenza per la Ricerca Biomedica, University of Genova, Genova;  • Department of Pediatrics and Angelo Nocivelli Institute for Molecular Medicine, University of

Brescia, Spedali Civili, Brescia, Italy

• Munc13-4 mutations account for 50% of cases of FHL-non2.

• Since these patients may develop the disease during adolescence or even later on, not only pediatric but also adult hematologists should include FHL-2 and 3 in the differential diagnosis of young adults with fever, cytopenia, splenomegaly and hypercytokinemia.

wt A91V+WT

A91V+stop

A single amino acid change, A91V, lead to conformational changes which can impair processing to the active form of perforin

Immature

Mature, active

Trambas C, Gallo F, Pende D, Marcenaro S, Moretta L, De Fusco C, Notarangelo LD, Aricò M, and Griffiths GM. Blood, in press.

Agenda

• Registrazione modello 1.01• Presentazione protocollo adulti LCH-A1• Presentazione del nuovo protocollo

HLH-2004• Aggiornamento sulla genetica della HLH • Progetti di ricerca in corsoVarie ed

eventuali

Mannose-binding lectin genotypes in LCH

P.De Filippi, C.Danesino, C.Klersy, E.De Juli, A.Brach Del Prever, S.Varotto, H.Carstensen,

H.O. Madsen, P.Garred, M. Aricò

• Genetica Medica, Università di Pavia• Biometria epidemiologia clinica, S.Matteo, Pavia• Pneumologia, Ospedale Niguarda, Milano• Clinica Pediatrica, OIRM, Torino• Onco Ematologia Pediatrica, Padova• Department of Pediatrics, Copenhagen• Oncoematologia Pediatrica, Ospedale dei Bambini “G. Di

Cristina”, Palermo

Progetto LCH MicroarrayProgetto LCH Microarray

Screening di un chip multigenico in LCH di vario tipo

• Padova: T. Te Kronnie, G. Basso

• Palermo: M.Aricò• AIEOP CSS Istiocitosi

Finanziato da: AIRI, Grant Regione Veneto

Progetto LCH-MGCProgetto LCH-MGC

Studio del ruolo delle cellule dendritiche e delle cellule giganti multinucleate nella LCH

• Lione: Christine Delprat Servet• Karolinska, Stoccolma: J-I. Henter• Palermo: S.Cannella, A.Trizzino, M.Aricò • AIEOP CSS Istiocitosi

Finanziato da: Histiocytosis Association of America (HAA)

Network “Istiocitosi e dintorni”

Collaborazioni principali:Genova CBA/Gaslini : D.Pende, L.MorettaPalermo Patologia Generale : V.Sferlazzo, F.Dieli Brescia Cl.Pediatrica : G.Savoldi, L.D.NotarangeloLione : Christine Delprat Servet

Padova: A.Rosolen, T.te Kronnie, G.BassoOxford: C.Trambas, G.Bossi, F.Gallo,G.M.Griffiths Ospedale dei Bambini “G. Di Cristina”,

PalermoU.O. Oncoematologia Pediatrica

A.Santoro, S.Cannella, G. Bruno, A.Trizzino

Partecipanti: Centri CSS AIEOP-Istiocitosi