Corso Formazione Aziendale ASL Salerno

Antonio ClavennaLaboratorio Salute Materno InfantileDipartimento di Salute Pubblica

Farmaci in gravidanza e allattamento

Nocera Inferiore, 21 novembre 2009

Lancet 1961; II: 1358

Le “reazioni avverse” in gravidanza

• Malformazioni congenite (maggiori/minori)

• Aborto spontaneo/morte fetale

• Tossicità/danno funzionale

• Ritardo nella crescita intrauterina

• Parto pretermine/ritardato

• Effetti neonatali

• Effetti a lungo termine (sviluppo cognitivo; leucemie infantili)

Le “reazioni avverse” in gravidanza

2-3% delle gravidanze malformazioni congenite

10% delle malformazioni è associato a “fattori ambientali” (malattie

madre; agenti fisici; farmaci…)

65% - 95% delle donne in gravidanza assume farmaci

Principali farmaci:

• Integratori vitaminici; ferro

• Antinfettivi; analgesici/antinfiammatori; gastrointestinali

Il passaggio dei farmaci attraverso la placenta

Meccanismo di diffusione passiva

: concentrazione plasmatica; liposolubilità

: dimensione; ionizzazione

Flusso = k x A x (C/s)

Il passaggio dei farmaci attraverso la placenta dipende da:

• Concentrazione nel plasma materno ( dose, FK…)

• Caratteristiche fisico-chimiche del farmaco: dimensioni, pK, legame proteico...

• Superficie placenta ( con l’età gestazionale)

• Flusso sanguigno utero-placentare

• Metabolismo placenta (feto-placenta)

I (possibili) effetti sull’embrione/feto dipendono da:

• Farmaco

• Periodo di assunzione

• Dose

• Durata della terapia

Come valutare il rischio teratogeno:

• Studi pre-clinici

• RCT

• Case report; case series

• Studi caso-controllo

• Studi di coorte

• Meta-analisi

…rari…

• Pregnancy registries

ma… talidomide…antistaminici

aciclovir, lamotrigina, litio

A studi controllati in donne non hanno dimostrato rischi per il feto nel primo trimestre e non vi è evidenza di rischio nei trimestri successivi; la possibilità di danno fetale appare remota

B - studi su riproduzione animale non hanno dimostrato un rischio fetale, ma non sono disponibili studi controllati nelle donne in gravidanza; studi in animali hanno mostrato un effetto avverso che non è stato confermato in studi controllati in donne gravide al primo trimestre ( non vi è evidenza di rischio nei trimestri successivi).

D - studi hanno messo in evidenza il rischio fetale umano, ma i benefici derivanti dall’uso nelle donne gravide potrebbe essere accettabile nonostante il rischio.

C - studi su animali hanno rilevato effetti avversi sul feto (teratogeni, embriotossici); non ci sono studi controllati in donne gravide oppure non sono stati convalidati studi nelle donne e negli animali. I farmaci possono essere dati solo se il beneficio potenziale giustifica il rischio potenziale per il feto.

X - studi in animali o esseri umani dimostrato anomalie fetali o vi è l’evidenza di rischio fetale basata sull’esperienza umana e il rischio dell’uso in gravidanza ha chiaramente maggior peso di qualsiasi possibile beneficio. Il farmaco è controindicato in donne in gravidanza e in età fertile.

Classificazione FDA

Farmaci teratogeni (I trimestre)

Retinoidi Malformazioni SNC, cuore, anomalie craniofacciali

Antiepilettici Anomalie cardiovascolari, genitourinario, craniofaccialiDifetti tubo neurale (carbamazepina, valproico)

Misoprostol rischio aborto; paralisi congenita VI nervo cranico

Antitumorali Malformazioni SNC, muscolo-scheletriche, tumori

Litio Anomalia di Ebstein

Warfarin Ipoplasia nasale, condrodisplasia puntata, atrofia ottica

Talidomide Focomelia

Farmaci teratogeni (II-III trimestre)

Aminoglicosidi Ototossicità, nefrotossicità

Cloramfenicolo

Ace-inibitori Insufficienza reale, oligoidramnios

Benzodiazepine,

antidepressivi

Sindrome di astinenza neonatale

Beta-bloccanti Ritardo crescita intrauterina, effetti neonato

Corticosteroidi Ritardo di crescita intrauterina

Tetracicline Decolorazioni smalto denti; inibizione sviluppo osseo

FANSChiusura dotto arterioso di Botallo, ipertensione polmonare,

Effetti neonatali (Gray Baby syndrome)

L’allattamento al seno costituisce il miglior metodo

alimentare per garantire una sana crescita e un

sano sviluppo dei neonati. In teoria, esso dovrebbe

rappresentare il normale metodo di allattamento

per i primi 6 mesi di vita.

Benefici dell’allattamento al seno

rapporto psico-affettivo

rischio tumori (seno, ovaio) infezioni

rischio allergie

obesità (?)

QI (?)contraccezione

L’escrezione dei farmaci nel latte

Meccanismo di diffusione passiva

: concentrazione plasmatica; liposolubilità

: dimensione; ionizzazione

Flusso = k x A x (C/s)

Età, n. poppate, malattie, (FK, FD)

Età, Giorni Post-partum, Malattie, FK... Caratteristiche fisico-chimiche, FK/FD, escrezione nel latte

Dose, Frequenza, Durata

Rapporto latte/plasma: rapporto tra la concentrazione del

farmaco nel latte e quella nel plasma

% dose materna: % della dose somministrata alla madre

che il bambino assume attraverso il latte (standardizzata

per il peso)

Concentrazione latte*0,15 l/kg*60 kg

Dose materna% dose=

Farmaci che sono stati associati con effetti indesiderati clinicamente rilevanti in alcuni lattanti e/o da usare con cautela in allattamento

Acebutololo Ipotensione; bradicardia; tachipnea

5-ASA Diarrea

Atenololo Cianosi; bradicardia

Ergotamina Vomito; diarrea; convulsioni

Bromocriptina Sopprime la lattazione

Litio Ipotensione; bradicardia; tachipnea

Sulfasalazina Diarrea ematica

Fenobarbital Sedazione; astinenza; metaemoglobinemia

Primidone Sedazione; difficoltà alla suzione

Aspirina Acidosi metabolica; rischio di sindrome di Reye

Clemastina Sonnolenza; irritabilità; rigidità nucale

AAP Pediatrics 2001; 108: 776-789

Antitumorali; immunosoppressori; radioisotopi

Alcuni farmaci “di scelta” in allattamento

Analgesici Paracetamolo, ibuprofene, ketorolac, morfina

Antibiotici Penicilline, cefalosporine, macrolidi

Antidepressivi Sertralina

Beta-bloccanti Labetalolo, propranololo

Antiepilettici Carbamazepina, acido valproico

Glucocorticoidi Prednisone, prednisolone

Anticoagulanti Eparina/e, warfarin, acenocumarolo

Antiistaminici Loratadina

Ito S NEJM 2000; 343: 118-126

Foglietti/ Scheda tecnica

“Controindicazioni: Gravidanza e allattamento…” (Nureflex®, sospensione orale per bambini)

Farmaci e gravidanza/allattamento.

Quale informazione?

Aggiornamento? Accuratezza?

Siti web istituzionali; bollettini indipendenti... • Motherisk (www.motherisk.org) • American Academy of Pediatrics (www.aap.org)• OTIS www.otispregnancy.org/• SAPERIDOC www.saperidoc.it• Farmacie Comunali di Reggio Emilia (www.fcr.re.it)• www.farmacovigilanza.org• www.farmaciegravidanza.org

Controindicazioni

• Gravidanza e allattamento

Avvertenze speciali

Gravidanza e allattamento

È improbabile che soggetti di età inferiore a 12 anni vadano incontro a gravidanza o allattino al seno. Peraltro, in tali circostanze l’impiego del prodotto deve essere evitato, anche se le ricerche sugli animali non hanno evidenziato effetti teratogeni

Nureflex ® sciroppo per bambini

Zovirax ® - Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Gravidanza e allattamento

A seguito della somministrazione, per via orale, di 200 mg di ZOVIRAX, 4 volte/die, si è osservata la presenza di Aciclovir, nel latte materno, a concentrazioni pari a 0,6 – 4,1 volte i corrispondenti livelli plasmatici. Tali livelli esporrebbero, potenzialmente, i lattanti a dosi di Aciclovir fino a 0,3 mg/kg/die. Pertanto, va evitato l’uso di ZOVIRAX durante l’allattamento.

Talavir ® - Riassunto delle Caratteristiche del ProdottoGravidanza e allattamento

Allattamento: il principale metabolita del valaciclovir è l'aciclovir, il quale viene escreto nel latte materno. L'aciclovir è stato riscontrato nel latte materno umano a concentrazioni variabili da 0,6 a 4,1 volte le sue corrispondenti concentrazioni plasmatiche. A seguito di somministrazione di 200 mg di aciclovir 5 volte al giorno, la media delle concentrazioni plasmatiche al picco (Css max) allo stato stazionario è stata valutata in 3,1 M (0,7 g/ml). Questi livelli esporrebbero potenzialmente i lattanti a dosi di aciclovir fino a 0,3 mg/Kg/die. L'emivita di aciclovir nel latte materno è di circa 2,8 ore, simile a quella del plasma. Si deve quindi usare cautela se TALAVIR deve essere somministrato a donne che allattano al seno, anche se l'aciclovir viene utilizzato per il trattamento dell'herpes simplex neonatale alla posologia di 30 mg/kg/die per via endovenosa

http://toxnet.nlm.nih.gov/

http://www.saperidoc.it/area_12.html

Febbre e dolore

Paracetamolo

Ibuprofene, diclofenac, flurbiprofene, ketorolac

Naproxene, piroxicam…, codeina

Aspirina, indometacina

Infezioni

Penicilline, cefalosporine

Macrolidi, aminoglicosidi

Fosfomicina

Cloramfenicolo

Aciclovir

Fluconazolo

Metronidazolo

Gastrointestinale

Domperidone

Antiacidi, omeprazolo, ranitidina

Metoclopramide

Loperamide

Mesalazina, sulfasalazina

Lassativi osmotici; senna

Ipertensione

Enalapril, captopril

Labetalolo, propranololo, metoprololo

Diuretici

Atenololo, clonidina

Nifedipina, alfa-metildopa

Asma e allergie

Antiasmatici per inalazione

Prednisone/prednisolone

Montelukast

Loratadina

Altri antistaminici

Teofillina

Cortisonici intranasali

Ormoni

Levotiroxina

Propiltiouracile, metimazolo

Metformina

Prednisone, prednisolone e metil-derivati

Altri cortisonici

Insulina

Contraccettivi orali (meglio solo progestinici)

Epilessia

Acido valproico

Carbamazepina

Gabapentin

Fenobarbital

Fenitoina

Vigabatrina

Levetiracetam

Lamotrigina

Topiramato

Depressione

Sertralina, paroxetina, fluvoxamina

Clomipramina, amitriptilina, imipramina

Nortriptilina, mianserina, trazodone

Fluoxetina, citalopram, escitalopram

Venlafaxina

Reboxetina, duloxetina

Mirtazapina

Psicosi

Clorpromazina

Aloperidolo

Risperidone

Litio, clozapina

Olanzapina

Perfenazina

Quetiapina

< 0,1 - 0,50,1 - 0,7Zuclopentixolo0,1 - 0,20,7 - 1,1Perfenazina1 - 1,12,8 - 4,3Clozapina

0,2 - 9,60,6 – 8,1Aloperidolo

0,9 - 9,4

Neurolettici

1 - 10,9

0,1 - 3,3Fluoxetina 0,8 - 16,3

0,1 - 5,2Paroxetina 0,1 - 5,5Sertalina < 0,1 - 3,6

Antidepressivi0,3< 0,1Lormetazepam1,50,1Prazepam0,20,7Flunitrazepam

0,4 - 5,30,1 - 0,3Lorazepam

3,2 - 120,1 - 7,7DiazepamBenzodiazepine

% dose materna ingeritaLatte/plasma materno

Citalopram0,1 - 6,1

1,6 - 5,2 3,5 - 9,2Venlafaxina

“Miscellanea”

Anestesia locale

Anestesia generale

Ciclosporina, azatioprina

Cabergolina

Mezzi di contrasto (TAC, RMN)

Beta-istina

Tintura per capelli

http://www.marionegri.it/mn/it/docs/servizi/24_ALLATTAMENTO_E_FARMACI.pdf