Post on 18-Feb-2019
Rischio assolutoValutare il rischio è un elemento chiave per predire gli eventi futuriAl medico interessa poco il rischio generico di un infarto miocardico dopo i 50 anni
Stima del rischio un preciso arco temporale
perché questa stima non è utilizzabile né per la prognosi né per altre decisioni cliniche
il medico vuole conoscere quale è il rischio di infarto di un paziente di 50 anni con ben definite caratteristiche cliniche entro, ad esempio, 1 anno
fruibile nella prognosi e nelle decisioni cliniche
Sopravvivenza
In maniera diretta (casi di follow-up)come rischio incidente (incidenza cumulativa)
cioè come tasso di incidenza (incidence rate)In maniera indiretta
• forma tabulare (tavole di sopravvivenza)• forma grafica (curve di sopravvivenza)
Quando occorre formulare una prognosiil clinico (oltre che sull’esperienza)
si basa sulle conoscenze da letteratura scientificarelative al rischio di malattia oppure di morte su pazienti il più possibile simili al proprio caso
Rischio incidenteGli epidemiologi in genere riportano l’incidenza della morbilità e della mortalità in termini di tasso di incidenza (incidence rate)Questa stima del rischio non può essere utilizzata direttamente dai clinici
Rischio incidente = 1 − e−(tasso di incidenza)
Vogliamo stimare il rischio della malattia di Alzheimer a 15 anni
negli uomini di 65 anni
Il rischio assoluto (o incidente) può essere calcolato dal tasso incidente con la formula:
Tabella ricavataTasso di incidenza per fasce di età
in un uomo di 65 anniVogliamo stimare il rischio della malattia di Alzheimer a 15 anni
R = 1 − e−(5 · 0.8/1000 + 5 · 1.9/1000 + 5 · 4.4/1000) = 0.035
età tasso di incidenza (pazienti per anno)65-69 0.8 / 100070-74 1.9 / 100075-79 4.4 / 1000
(3.5%)
Punti criticiInizio dell’osservazionel’approccio metodologicamente corretto èstudiare solo quei pazienti in cui l’esordio della malattia è stato chiaramente identificato
opportunamente definita (minuti, ore, giorni) in rapporto alla rapidità attesa dell’evento Termine dell’osservazione
Scelta della scala temporale
data in cui lo studio ha termine deve essere ben definita ed è necessario avere informazioni sulla situazione di tutti i pazienti a quella data
Analisi della sopravvivenzaFissare un punto di partenza ben identificabile
Esiste un evento finale (non sempre nefasto!)
La probabilità di essere “persi allo studio” non dipende dall’evento finale (tendenze temporali)
ad esempio: inizio di un “mal di schiena”? primo sintomo, visita dal medico, ricordo paziente
esame di laurea (tempo dall’iscrizione)decesso (morte) ricovero ospedale (non sempre evento singolo!)
come considerare in uno studio sul cancro un caso di suicidio (o rifiuto a continuare la cura)?
Grafico di sopravvivenza
M
MM
M
P
P
Pabcde f ghij
pazienti
C
C
C0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
anni di calendario censurati a destra
Studio epidemiologico
45j14i76h37g22f92e46d29c
111b61a
eventotempo (mesi)soggetto
10 pazienti seguiti per 10 anni
4 deceduti deceduto
decedutodeceduto
deceduto
Esame pazienti con melanoma
3 persi perso
perso
perso
3 censurati “a destra”
censurato
censurato
censurato
da quando?
504 mesi in totale
Sopravvivenza mediaPrendere in considerazione solo i pazienti di cui si conosce tutta la storia
la statistica si riduce solo ai casi a,c,d,ftempo trascorso fino evento finale numero casi che lo raggiungono
sopravviv.media=
(di questi si sa tutto!)
sm = (61 + 29 + 46 + 22) / 4 = 39.5 mesiAbbiamo perso la maggioranza dei casi (60%!)
Gli altri 6 avrebbero avuto stesso comportamento?verosimile pensare che non sarebbe stato lo stesso!
Percentuale di sopravvivenzaIl problema non è solo chi sopravvive
ma quanto sopravviveDopo un anno 100%, dopo 99 quasi certamente 0%Occorre fissare una data limite (backdating) che fissa il termine in cui faccio la mia analisi
Il cancro: chi risulta vivo dopo 5 anni dall’inizio dello studio dei dati è considerato sopravvissutoindipendentemente da quello che gli accade dopo!
numero sopravissuti al tempo Tnumero totale dei casi considerati
sopravviv.% =
riduce l’impatto dei censurati (solo per T =5 anni!)
Anni-personaAl denominatore abbiamo contato “persone”creando problemi su come considerare i censuratiSi può utilizzare il tempo (es. anni) trascorso da ciascun soggetto nello studio cioè il numero totale di anni-persona (tempo-persona) di osservazione
Si utilizzano anche le informazioni delle persone che per una ragione o per l’altra sono uscite dallo studio
numero dei morti numero mesi
decessi/mese = = 4 / 503 =0.008
rischio di decesso costante da un mese all’altro!
Tavole di sopravvivenzaQuello che possiamo calcolare è quante persone sopravvivono almeno un anno, almeno 2 anni ….
non siamo obbligati ad utilizzare intervalli ugualigiorni il primo anno, settimane il secondo, poi mesiLe tavole di sopravvivenza (life table)
possiedono i vantaggi degli “anni-persona” con la massima utilizzazione dei dati disponibilisenza lo svantaggio di dover considerare il rischio costante per lunghi periodi di tempoApproccio attuarialeApproccio alla Kaplan-Meier
Riporto a inizio studio
abcde f ghij
pazienti
M
MM
M
P
P
P
C
C
C0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
mesi di permanenza nello studio
Tabella attuariale
01234478
1010
soggetti a rischio
0000101110
soggetti deceduti
0111002010
soggetti persi
9-108-97-86-75-64-53-42-31-2
0-1 anni
permanenzanello studio
Approccio attuarialeTrattare persone che si ritirano dallo studio (P) e le censurate (C) allo stesso modo come “perse”
i soggetti ancora vivi all’atto dello studio
p(decesso) = numero persone decedute nel periodo numero persone a rischio di morte
L’hazard è la probabilità che si verifichi l’evento in un soggetto che è in osservazione al momento in cui inizia uno specifico intervallo di tempoLe persone perse sono (per compromesso) considerate come mezzo anno-persona:
numero delle persone perse o censurate / 2
Calcolo probabilitàqi = probabilità di morire nel corso dell’anno ipi = (1 – qi) probabilità sopravvivere nell’anno iDi = numero delle persone decedute nell’anno iLi = numero delle persone perse (lost) nell’anno i
qi = Di / [ Ri – (Li / 2)]
q1 = 0 / [10 – (0 / 2)] = 0
Ri = numero soggetti a rischio all’inizio dell’anno i
q2 = 1 / [10 – (1 / 2)] = 0,10510 persone arrivano al 2o anno
p2 = 0,895 P2 = 0,895
q3 = 1 / [ 8 – (0 / 2)] = 0,125 p3 = 0,875 P3 = 0,783
Pi è la probabilità cumulativa = pi · Pi-1
Tabella probabilità
0000
0,2500
0,1670,1250,1050,000
probabilitàdecesso
1,0001,0001,0001,0000,7501.0000,8330,8750,8951,000
probabilitàsopravviv.
0,4890,4890,4890,4890,4890,6520,6520,7830,8951,000
probabilitàcumulativa
9-108-97-86-75-64-53-42-31-2
0-1 anni
permanenza nello studio
Curva di sopravvivenza attuariale
Tutti gli eventi riportati alla fine dell’intervalloLa differenza tra la probabilità di sopravvivenza pi e la probabilità cumulativa Pi
questa è una probabilità condizionata pi|Pi-1
0,40,50,60,70,80,9
1
0 2 4 6 8 10
numero di anniprob
abili
tà s
opra
vviv
enza
Metodo di Kaplan-MeierNon porre i soggetti deceduti in un intervallo (fisso ma arbitrario) ma al tempo esatto dell’eventoLa funzione di sopravvivenza è calcolata esattamente quando accade l’eventoLa curva della probabilità di sopravvivenza picambia ogniqualvolta accade l’evento
nell’approccio attuariale si hanno intervalli uguali sull’asse x dei tempi
I soggetti persi (ritirati o censurati) sono considerati a rischio fino al momento del ritiro
nell’approccio alla Kaplan-Meier gli intervalli sono (uguali) sull’asse y delle probabilità
Utilizzo di Kaplan-MeierOrdiniamo tutti i dati in ordine di tempo
segnando (*) quelli persi14*, 22, 29, 37*, 45*, 46, 61, 76*, 92*, 111*
tempo (mesi)
numero a rischio
numero deceduti
tasso mortalità
sopravv. (%)
percent. cumul.
22 9 1 0,111 0,889 0,889
29 8 1 0,125 0,875 0,778
46 5 1 0,200 0,800 0,622
61 4 1 0,250 0,750 0,467
0,40,50,60,70,80,9
1
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
numero di mesi
prob
abili
tà d
i so
prav
vive
nza
Curva di sopravvivenza Kaplan-Meier
Con meno di 50 soggetti Kaplan-Meier è piùefficiente: utilizza esattamente l’istante dell’evento
Problema: i “persi” tra due eventi sono ignorati!
Paragone tra curve di sopravvivenzaLa sopravvivenza dopo un infarto è peggiore nei più anziani o in quelli che hanno una compromissione della funzione ventricolare o che hanno malattie concomitanti (i diabetici) Per individuare i fattori che influenzano rischi post-infartuali
è necessario comparare la sopravvivenza di due gruppi di pazienti che differiscono solo per essere stati esposti o non esposti a quel fattore
paragone che potrebbe essere effettuato disegnando le due curve di sopravvivenza
Log-rank testDue curve di sopravvivenza possono fra loro sovrapporsi parzialmente o incrociarsi più volte
ma non risolve il problema! Paragonare per ogni intervallo di tempo la sopravvivenza dei pazienti esposti e non esposti
Log-rank test dovuto a Mantel-Cox
confronto tra le probabilità attese dell’evento (il decesso) con il numero di eventi osservato
anche se il nome del test li richiama non ha nulla a che fare con i logaritmi e con i ranghi
ConfrontoImmaginiamo di avere due gruppi di pazienti
nel primo ci aspettiamo un più basso numero di decessi rispetto al secondo
La mortalità attesa si calcola assumendo che essa sia casuale
la ripartizione è espressa, intervallo per intervallo, dal numero di soggetti a rischio di ciascun gruppo
cioè che essa si ripartisca tra i due gruppi in misura proporzionale al numero di soggetti che sono presenti in ciascun gruppo
diviso per il totale dei soggetti a rischio (l’insieme dei due gruppi) nello stesso intervallo
EsempioElenchiamo nei due gruppi il tempo degli eventi (in giorni) o della censura (tempo di censura, *, èl’ultimo tempo in cui è noto lo stato del paziente) I gruppo: 23, 43, 38*, 61, 66*, 83
In base a questi dati costruiamo una tavola di sopravvivenza di Kaplan-Meyer
II gruppo: 25, 26, 36, 60*, 71, 78
indicando gli eventi nel I gruppo e calcolando la mortalità osservata e attesa nello stesso gruppo
La mortalità attesa si dovrebbe distribuire in eguale misura nei due gruppi (0.5 e 0.5)
Tabella
Il numeratore può essere calcolato utilizzando i dati del primo o del secondo indifferentemente
(mortalità attesa - mortalità osservata)2
somma mortalità attese nei due gruppiχ2 =
numeratore = 1.132
giorni
Valore del χ2
Il denominatore si calcola moltiplicando i dati dell’ultima colonna dei due gruppi e sommandoli 0.50 · 0.50 + 0.454 · 0.546 + ...... + 1.00 · 0.00 = 1.98
Il risultato finale è 1.132/1.98Il risultato ottenuto va tradotto in probabilitàconsultando la tavola della distribuzione del χ2
in corrispondenza di un numero di gradi di libertà ν pari al numero dei gruppi meno uno
χ2sper = 0.64
χ2ν=1 = 3.841 > 0.64 non è pertanto significativo
Non vi è differente mortalità nei primi 83 giorni!