ORMONI ANDROGENI

Ipotalamo Adenoipofisi

Stimola i tubuli seminiferi; promuove la

spermatogenesi

Stimola le cellule interstiziali a produrre

androgeni

LHRH

(FSH-RH,

ICSH-RH)

FSH

ICSH

(LH)

Rilascio di androgeni

Saggio biologico:a) Crescita (superficie e peso) della cresta di capponeb) Aumento di peso delle vescicole seminali di ratto

Unità internazionale:0,1 mg di androsterone (circa 15g di testosterone).

Funzione:a) virilizzante: sviluppo dei testicoli e dei caratteri secondari maschili.b) stimolazione della sintesi proteica e inibizione del catabolismo proteico, cui consegueaumento di peso della massa muscolare (azione miotropica), sviluppo della massascheletrica e ritenzione idrico salina (effetto collaterale: formazione di edemi).

Uso terapeutico:a) nei maschi: insufficienza testicolare (ipogonadismo), ginecomastiab) nelle femmine: carcinoma mammarioc) nei maschi e nelle femmine: terapia anabolizzante

Fonte: Testicoli

Isolamento: Laqueur (1935)

Testosterone

OH

O

CH3

CH3

Fonte: Orina maschile

Isolamento: Butenandt (1931)

Androsterone

O

HO

CH3

CH3

4

5-ene-3b-idrossisteroidedeidrogenasi

HO

colesterolo

HO

O

pregnenolone

HO

O

17-idrossipregnenolone

OH

HO

deidroepiandrosterone

(3b-idrossiandrost-5-en-17-one/

DHEA)

O

testosterone

OH

O

OH

5a-diidrotestosterone

OH

HO

estradiolo

OH

17a-idrossilasi (CYP17)

17b-idrossisteroidedeidrogenasi

HO

estrone

O

estradiolodeidrogenasi

5-ene-3b-idrossisteroidedeidrogenasi

5-reduttasi

17,20-liasi

3-ossosteroide-4,5 -isomerasi

aromatasi

O

O

androstendione(androst-4-en-3,17-dione)

ANDROGENI: RELAZIONI STRUTTURA - ATTIVITA’

Per l’attività sono indispensabili:

nella posizione 17: l’ossidrile in b

nella posizione 3: il carbonile o

l’ossidrile in

Nome

_

_

_

_

5

b-OH

b-OH

=O

=O

=O

Attività androgena

-OH

b-OH

-OH

b-OH

b-OH

Pos. 3 Pos. 17D

75

3

15

2

2

100

4

12

75

=O

=O

=O

=O

4

4

4

_

b-OH

-OH

=O

b-OH

Testosterone

17-Testosterone (17-epi)

Androstendione

Diidrotestosterone(Androstanolone)

Androstandioli

Androsterone

Epiandrosterone

Deidro-epi-androsterone

Y

X 3

17

CH3

CH3

O

OH

EFFETTO DELLE VARIAZIONI STRUTTURALI SULLE

ATTIVITA’ DEL TESTOSTERONE

VARIAZIONE

19-nor

17-CH3

D1

11b-OH

2-F

9-F

4-OH

[3,2-c]pirazolo

ATTIVITA’

ANDROGENA

- -

-

-

~

- -

+ + +

- -

- -

ATTIVITA’

ANABOLIZZANTE

~

~

~

+ +

-

+ + +

+

+ + + + +

Y

X 3

17

CH3

CH3

RAPPORTO TRA LE DUE ATTIVITA’ IN ORMONOIDI

Composto

Testosterone

17-Metil-testosterone

D1-Deidro-testosterone

2-Fluoro-testosterone

19-Nor -testosterone (nandrolone)

9-fluoro-11b-idrossi-17-metil-testosterone (fluossimesterone)

11b-idrossi-17-metil-testosterone

4-idrossi-testosterone

17-metil-17b-idrossi-androstan-[3,2 c]-pirazolo (stanozololo)

AttivitàAndrogena

1

0,6

0,5

0,2

0,33

6

0,6

0,33

0,15

Attività Anabolizzante

1

1

1

0,5

1

20

3

2,5

35

Rapporto anabol./andr.

1

1,7

2

2,5

3

3,3

5

7,5

230

ORMONOIDI ANDROGENI E ANABOLIZZANTI

Ossandrolone

(Anabolizzante) Testolattone

(A.C. mammario)

X= CH, Androisossazolo

(Anabolizzante)

X= N, Androossadiazolo

(Anabolizzante)

Androstanazolo

(stanozololo)

(Anabolizzante)

O

O

OH

CH3

CH3

CH3

O

O O

CH3

CH3

HN

N

OH

CH3

CH3

CH3

X

O

N

OH

CH3

CH3

CH3

ORMONOIDI ANABOLIZZANTI

Formebolone

CH3

OH

O

HO

OHC

CH3

CH3

Stenbolone

O

OH

H C3

CH3

CH3

CH3

CH3

ORMONOIDI ANDROGENI-ANABOLIZZANTI

Scheletro comune estran-17b-olo

NomeTestosteroneClosteboloMetiltestosteroneFluossimesteroneOssimesteroneBolasteroneTiomesteroneChinboloneMetandienoneAndrostanoloneMesteroloneDrostanoloneMestanoloneOssimetoloneMetenoloneAndrostendioloMetandrioloNandroloneMetilestrenoloneNoretandroloneNoretisteroneNorboletoneNorgestrelGestodeneTrenboloneEtilestrenoloLinestrenoloAllilestrenolo

D4444444

1,41,4-----155444444

4,154,9,11

444

10CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

-----------

3OOOOOOOOOOOOOOO

b-OHb-OH

OOOOOOOO---

1------

-AcS---

-CH3

---

CH3

-------------

2-----------

-CH3

-=CHOH

--------------

4-

Cl--

OH-----------------------

7-----

-CH3

-AcS---------------------

UsoAndrog.

Anaboliz.Androg.Androg.

Anaboliz.Anaboliz.Anaboliz.Anaboliz.Anaboliz.Anaboliz.Androg.

A.C. mamm.Anaboliz.Anaboliz.Anaboliz.Anaboliz,.Anaboliz.Anaboliz,.Progest.Anaboliz.Progest.Anaboliz.Progest.Progest.Anaboliz.Anaboliz.Progest.Progest.

Altri---

9F,11bOH-----------------

18-CH3

18-CH3

18-CH3

----

17

--

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

-CH3

---

CH3

CH3

--

CH3

-CH3

C2H5

C=CHC2H5

C=CHC=CH

-C2H5

C=CHCH2CH=CH2

_

_

_

_

OH

1

2

3

456

7

89

10

11

12

13

14 15

16

17

18CH3

SAR

ANDROGENI

X(17)= H : Testosterone

X(17)= CH3 : Metisterone

X (17)=CH3; Y=F; Z=b-OH : Fluossimesterone

O

Z

OH

Y

XCH3

CH3

R=CH3 Noretisterone

R=Et Norgestrel

X= -C=CH Linestrenolo

X= -CH2-CH=CH2 Allilestrenolo

_

OHR

O

C CH19 NOR

XOH

19 NOR

CH3

PROGESTATIVI

ANABOLIZZANTI

19 Nor-(Test) : Nandrolone

19 nor, X=Et : Noretandrolone

D1 : Chinbolone

D1, X=Me : Metadienone

Y=OH; X=Me : Ossimesterone

X=NH Stanozololo

X=O Androisossazolo

OH

O

X

Y

19

CH3

CH3

3

OH

X

N

CH

CH3

CH3

ANDROGENI USATI IN TERAPIA

Testosterone (R=H) (Androderm)Cerotti transdermici 2.5 mg; 1-3 cerotti /die

Testosterone propionato (R= COCH2CH3) (Testovis)Fiale i.m. 100 mg; 1 fiala / 2-3 settimane

Testosterone enantato (R= CO(CH2)5CH3) (Testo Enant)Fiale i.m. 100-250 mg; 1 fiala / 3-4 settimane

Testosterone propionato + test. fenilpropionato + test.isocaproato + test. decanoato (Testoviron Depot, Sustanon)Fiale i.m. 100-250 mg; 1 fiala / 3-4 settimane

Testosterone undecanoato ( R= CO(CH2)9CH3) (Andriol)Capsule 40 mg; 120-160 mg /die

Mesterolone (Proviron)Compresse 50 mg ; 50-75 mg/die

OR

O

CH3

CH3

O

OHCH3

CH3CH3

ANABOLIZZANTI USATI IN TERAPIA

Oxandrolone (Oxandrolone)

Nandrolone (Deca-Durabolin. Dynabolon)

O

O

OH

CH3

CH3

CH3

O

OH

CH3

DEIDROEPIANDROSTERONE (DHEA)

Steroide prodotto dai surreni (corteccia)

Precursore di androgeni ed estrogeni

Possiede leggera azione androgena

Raggiunge livelli ematici massimi intorno ai 20 anni, poi decresce

E' commercializzato in USA come integratore alimentare

Ipotetiche (non accertate) azioni benefiche:

- Prevenzione dell'invecchiamento

- Protezione delle malattie cardiovascolari

- Sensazione di benessere fisico e psicologico

Effetto negativo nelle donne: mascolinizzazione

negli uomini: ipertrofia prostatica

HO

OCH3

CH3

Meccanismo d’azione del Testosterone

Azione diretta ai

nuclei delle cellule

bersaglio.

Il testosterone ridotto

a DHT viene fissato

preferenzialmente dai

nuclei delle cellule

prostatiche di ratto

Chem. Res. Toxicol. 2003, 16, 1338-1358

Iperplasia prostatica benigna (BPH)

(50% della popolazione maschile > 60 anni)

Carcinoma prostatico, dopo il cancro

polmonare, è il più ricorrente nei maschi

Malattie prostatiche

In alcuni tessuti il testosterone è l’androgeno attivo, mentre in altri funziona come pro-ormone: il suo metabolita, 5-diidrotestosterone (DHT), è il vero ormone!

La prostata è sotto stimolo di DHT

Altre funzioni androgeniche (es. sviluppo muscolare, spermatogenesi) sono supportate dal Testosterone

MUTAZIONE-AMPLIFICAZIONE DEI GENI AR

• Il carcinoma prostatico come il tessuto prostatico normale risponde agli androgeni per la presenza di recettori androgenici (AR) nel citosol cellulare

• Nella fase iniziale dell’evento tumorigenico la crescita e la sopravvivenza delle cellule neoplastiche dipendedagli androgeni

• Quando le cellule fuoriescono dalla ghiandola prostatica e proliferano nei linfonodi, nelle ossa e in altri organi, diventano progressivamente meno dipendenti dagli androgeni

Carcinoma della prostataPATOGENESI MOLECOLARE

Carcinoma della prostataPROSTATA REGOLAZIONE ORMONALE

ED ESPRESSIONE GENICA

Il normale sviluppo della prostata dipende da una adeguata interazione

Androgeni Recettori

Carcinoma della prostata

DHT (5α-diidrotestosterone) e controllo della espressione genica

PROSTATA REGOLAZIONE ORMONALE ED ESPRESSIONE GENICA

Carcinoma della prostata

DHT (5α-diidrotestosterone) e controllo della espressione genica

PROSTATA: REGOLAZIONE ORMONALE E ESPRESSIONE GENICA

DIPENDENZA DAGLI ANDROGENI

Carcinoma della prostata metastaticoTerapia con deprivazione di androgeni

e/o antiandrogeni

Rallentamento della crescita neoplastica

Deprivazione di androgeniCastrazione Terapia con LHRH (superag)

(Fattore di rilascio dell’ormone luteinizzante)

Desensibilizzazione dei recettori LHRH e conseguente soppressione della produzione di testosterone

AntiandrogeniAntagonisti non steroidei dei AR

Impediscono che gli AR acquisiscano la conformazione trascrizionalmente attiva

Carcinoma della prostataPATOGENESI MOLECOLARE

ANTIANDROGENIMeccanismo di azione:

1. Modificazione della penetrazione cellulare

2. Inibizione della conversione testosterone – diidrotestosterone (5-riduttasi)

3. Competizione per il recettore AR citoplasmatico

4. Inibizione del rilascio di gonadotropine

R= H Flutamide (Eulexin)

R= OH Idrossiflutamide

(Mecc. 3.)

CH3

O

NR

CH3

O2

N

CF3

H

Anandrone (Mecc. 3.)

Anticarcinoma prostatico

N

N

CF3

O

CH3

CH3

O

O2

N

H

Medrogesterone (Mecc. 2.,

3.) (ipersessualità e

ipertrofia prostatica)

O

O

CH3

CH3CH3

CH3

CH3

Ciproterone (Androcur)

(Mecc. 3., 4.) (Deviazioni sessuali,

ipertrofia prostatica)

Cl

O

O

CH3

CH3OH

CH3

RV 38882

(uso topico: acne e seborrea)

O

O OCH3

CH3

CH2CH3

Gestonorone caproato

(Depostat) (Mecc. 1.)

O

O

O

O

H3C

CH3

CH3

NUOVI ANTIANDROGENI

Bicalutamide (Casodex)Analogo di Flutamide e Anandrone,

10-15 volte più attivo

Agisce con meccanismo 3.

Inibisce il legame dell'androgeno col

recettore cellulare

Usato nel carcinoma prostatico anche in

associazione con superagonisti LHRH

(Leuprorelina, Goserelina)

FNC

CF3

O

N

H3 C OH

CH2

S

OOH

Finasteride (Proscar)(4-azasteroide con funzione lattame ,b-insaturo)

Agisce con meccanismo 2.

Inibitore della 5-reduttasi

Usato nella ipertrofia prostatica benignaNO

H

O

NH C

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

Dutasteride

Stesso meccanismo di azione della Finasteride. Sembra un po’ piu’ efficace.Alcuni studi recenti hanno dimostrato un’ azione protettiva sullo sviluppo ditumori alla prostata , ma solo di basso grado.

NILUTAMIDE

Antagonista del recettore androgeno

Usato nel carcinoma metastatico alla prostata resistente alla castrazione

Enzalutamide

Antagonista del recettore androgeno di ultima generazione

Usato nel carcinoma metastatico alla prostata resistente alla castrazionein pazienti in cui la malattia sia progredita nonostante l’impiego della chemioterapia a base di docetaxel.

29

Antiandrogeno : tumore prostatico resistente

Abiraterone Acetato

30

E’ un inibitore del CYP 17, che blocca la biosintesi del testosterone.

E’ stato approvato per la cura del tumore alla prostata resistente alla castrazione

E’ usato in combinazione con il prednisolone

31

32

33

34

Farmaci per il trattamento del

cancro prostatico

O

O

Cl

O

O

Ciproterone acetato (AndrocurR)

NO2

CF3

HN O

Flutamide (FugerelR)

Pyr His Trp Ser Tyr D-Ser

t-Butyl

Leu Arg Pro-NH Buserelin

(SuprefactR)

OPO3Na2

Na2O3PO Dietilstilbestrolo -

difosfato

(HonvanR)

O

OH

OH

OH

DHT

5R NADPH

Testosterone

- 5R - NADP +H

OH

O5R

NADP +

-

NADP-H

5R - NADPH

5R-

OH

ON

H

H

NH2

O

Meccanismo 5-reduttasi

+H+

O

OH

A B

C D

substrato

Inibitore

steroidomimetico

X

-O

HOOC

X

NO

lipofilico :

N

O

Alkyl

H, Alkyl

Disegno di inibitori non steroidici della

5-reduttasi

Un inibitore “bis-substrato“ ha un binding molto favorevole (KD = 0,3 pM; emivita di dissociazione 30 gg)