Carcinoma della prostata - Circolo · PDF fileCarcinoma della prostata Più comune...

Carcinoma della prostataCarcinoma della prostata

II UniversitII Universitàà degli Studi di Napoli degli Studi di Napoli -- Sede di Sede di CasertaCaserta–– A.A. 2007A.A. 2007--20082008


PiPiùù comune neoplasia del sesso maschilecomune neoplasia del sesso maschile(20% di tutti i tumori di nuova diagnosi)(20% di tutti i tumori di nuova diagnosi)

EPIDEMIOLOGIAEPIDEMIOLOGIA

Raro < 50 anni, lRaro < 50 anni, l’’incidenza del carcinoma incidenza del carcinoma prostatico aumenta con lprostatico aumenta con l’’etetàà,,(incremento del 3(incremento del 3--4% ogni anno).4% ogni anno).

Seconda causa di morte per neoplasia nel sesso maschileSeconda causa di morte per neoplasia nel sesso maschile(11% delle morti per cancro)(11% delle morti per cancro)

Durante la vita ad 1 su 6 uomini viene diagnosticato un carcinomDurante la vita ad 1 su 6 uomini viene diagnosticato un carcinoma a della prostata e 1 su 30 muoredella prostata e 1 su 30 muore

Dati che si riferiscono Dati che si riferiscono al carcinoma clinicoal carcinoma clinico

Se si considerano le forme Se si considerano le forme asintomaticheasintomatiche ll’’incidenza incidenza èè molto pimolto piùù elevataelevata

Studi autoptici hanno evidenziatoStudi autoptici hanno evidenziatopiccole neoplasie prostatiche piccole neoplasie prostatiche occulteocculte

80%80% degli uomini > degli uomini > 80 anni80 anni

Carcinoma della prostataCarcinoma della prostataEPIDEMIOLOGIAEPIDEMIOLOGIA

Neri americaniNeri americani 137/100000 casi anno137/100000 casi anno

AsiaAsia 33--4/100000 casi anno (raro)4/100000 casi anno (raro)

Europa Europa 40/100000 casi anno40/100000 casi anno

Stati UnitiStati Uniti 70/100000 casi anno70/100000 casi anno

IncidenzaIncidenza

Incidenze cosIncidenze cosìì diverse sono imputabili a fattori genetici, diverse sono imputabili a fattori genetici, stile di vita, dieta, fattori ambientali stile di vita, dieta, fattori ambientali

Carcinoma della prostataCarcinoma della prostataPROSTATA ANATOMIA E FUNZIONEPROSTATA ANATOMIA E FUNZIONE

Ghiandola sessuale accessoria che circonda lGhiandola sessuale accessoria che circonda l’’uretra e uretra e contribuisce alla secrezione contribuisce alla secrezione eiaculatoriaeiaculatoria

Localizzata nella pelvi tra Localizzata nella pelvi tra vescica e rettovescica e rettoCircondata in maniera Circondata in maniera incompleta incompleta da una fine capsula composta da una fine capsula composta da collagene, elastina da collagene, elastina e muscolo liscioe muscolo liscioI nervi per i corpi cavernosi del I nervi per i corpi cavernosi del pene (plesso pene (plesso pelvicopelvico--erezioneerezione) ) viaggiano in un fascio viaggiano in un fascio vasculonervoso vasculonervoso lungo la faccia lungo la faccia posterolateraleposterolateraledella prostatadella prostata


Il parenchima della prostata può essere suddiviso in 3 zone visiIl parenchima della prostata può essere suddiviso in 3 zone visibili sia allbili sia all’’ecografia ecografia transrettaletransrettale sia allsia all’’esame esame anatomopatologicoanatomopatologico

≥≥ 70% dei 70% dei carcinomi carcinomi della prostatadella prostata

11--5% di tutti i 5% di tutti i carcinomi carcinomi prostaticiprostatici

20% dei carcinomi prostatici20% dei carcinomi prostaticiSito di origine dellSito di origine dell’’iperplasia iperplasia prostatica benignaprostatica benigna

ZONA PERIFERICAZONA PERIFERICARegione posterolaterale70% del parenchima prostatico

ZONA DI TRANSIZIONEZONA DI TRANSIZIONEIntorno all’uretra prostatica25% del parenchima prostatico

ZONA CENTRALEZONA CENTRALECirconda i dotti eiaculatori10% del parenchima prostatico

Carcinoma della prostataCarcinoma della prostataPROSTATA STRUTTURA MICROSCOPICAPROSTATA STRUTTURA MICROSCOPICA

Tessuto epitelialeTessuto epitelialeC. epiteliali basali C. epiteliali basali

C. C. neuroendocrineneuroendocrineC. colonnari secretorieC. colonnari secretorie

StromaStromacirconda lcirconda l’’epitelio epitelio prostatico prostatico FibroblastiFibroblasti, m. liscio,, m. liscio,nervi e vasi nervi e vasi


Compartimento basaleCompartimento basale

Cellule colonnari secretorieCellule colonnari secretorie

Cellule Cellule staminalistaminali pluripotentipluripotenticapaci di capaci di autorinnovarsiautorinnovarsi e differenziarsie differenziarsi

Cellule specializzate a produrreCellule specializzate a produrresecrezioni dellsecrezioni dell’’eiaculatoeiaculato

Gli androgeni induconoGli androgeni induconodifferenziazionedifferenziazione

e specializzazione delle cellule colonnarie specializzazione delle cellule colonnari

Espressione diEspressione di

PROSTATA STRUTTURA MICROSCOPICAPROSTATA STRUTTURA MICROSCOPICA

PSAPSArecettori recettori androgeniciandrogenici (RA)(RA)

Carcinoma della prostataCarcinoma della prostataPROSTATA STRUTTURA MICROSCOPICAPROSTATA STRUTTURA MICROSCOPICA

StromaStroma Le cellule Le cellule stromalistromali esprimono recettori esprimono recettori androgeniciandrogenici (RA)(RA)

Secernono Secernono polypeptidepolypeptide growth factor e growth factor e keratinocytekeratinocyte growth factorgrowth factorRegolazione omeostatica dellRegolazione omeostatica dell’’epitelio (meccanismo epitelio (meccanismo paracrinoparacrino))

Possibile ruolo Possibile ruolo patogeneticopatogeneticonellnell’’insorgenza di insorgenza di ipertrofia prostaticaipertrofia prostatica e e carcinomacarcinoma

Anormali interazioni stroma/epitelioAnormali interazioni stroma/epitelio

Alterata proliferazione Alterata proliferazione e differenziazione cellularee differenziazione cellulare

Carcinoma della prostataCarcinoma della prostataLa cellula neoplastica del carcinoma prostatico La cellula neoplastica del carcinoma prostatico

origina dallorigina dall’’epitelio prostaticoepitelio prostaticoLe cellule trasformate possono mantenere alcuni attributi Le cellule trasformate possono mantenere alcuni attributi fenotipicifenotipici

delle cellule colonnari differenziate come ldelle cellule colonnari differenziate come l’’espressione di espressione di recettori recettori androgeniciandrogenici, PSA, etc., PSA, etc.

Al contrario delle cellule epiteliali colonnari, le cellule neopAl contrario delle cellule epiteliali colonnari, le cellule neoplastiche lastiche sono capaci di proliferazionesono capaci di proliferazione

Le cellule neoplastiche Le cellule neoplastiche rispondono agli ormoni rispondono agli ormoni androgeniciandrogenicinon solo con la differenziazione non solo con la differenziazione come le cellule normali, come le cellule normali, ma anche con la proliferazionema anche con la proliferazione

LA CELLULA NEOPLASTICALA CELLULA NEOPLASTICA

AA

differenziazionedifferenziazione proliferazioneproliferazionedifferenziazionedifferenziazione

C. normaleC. normale C. neoplasticaC. neoplastica


Quando le cellule fuoriescono dalla ghiandola prostatica Quando le cellule fuoriescono dalla ghiandola prostatica e proliferano nei linfonodi, nelle ossa e in altri organi, e proliferano nei linfonodi, nelle ossa e in altri organi,

diventano progressivamente diventano progressivamente meno dipendenti dagli androgenimeno dipendenti dagli androgeni

Nella fase iniziale dellNella fase iniziale dell’’evento evento tumorigenicotumorigenicola la crescita crescita e la e la sopravvivenzasopravvivenza delle cellule neoplastiche delle cellule neoplastiche

dipende dagli androgenidipende dagli androgeni

LA CELLULA NEOPLASTICALA CELLULA NEOPLASTICA

Carcinoma della prostataCarcinoma della prostataEZIOPATOGENESIEZIOPATOGENESI

FAMILIARITFAMILIARITÀÀ1, 2, 3 parenti di primo grado 1, 2, 3 parenti di primo grado con carcinoma della prostatacon carcinoma della prostata

PREDISPOSIZIONE GENETICAPREDISPOSIZIONE GENETICA

Studi condotti su gemelli Studi condotti su gemelli monozigotimonozigoti hanno mostrato hanno mostrato un alto livello di concordanza nello sviluppo di un alto livello di concordanza nello sviluppo di caca prostaticoprostatico

RNASEL (HPC1)RNASEL (HPC1) Localizzazione 1q25Localizzazione 1q25

MSR1MSR1 Localizzazione 8p22Localizzazione 8p22

GENI DI SUSCETTIBILITGENI DI SUSCETTIBILITÀÀ

Mutazioni germinali a carico Mutazioni germinali a carico di questi geni predispongono di questi geni predispongono allo sviluppo della neoplasiaallo sviluppo della neoplasia

rischio di sviluppo di rischio di sviluppo di malattia di 2, 5 e 11 malattia di 2, 5 e 11 volte rispettivamentevolte rispettivamente


PREDISPOSIZIONE GENETICAPREDISPOSIZIONE GENETICAMutazioni germinali e predisposizione ereditariaMutazioni germinali e predisposizione ereditaria

RNASELRNASEL Codifica per una Codifica per una endoribonucleasiendoribonucleasi della via di degradazione della via di degradazione delldell’’RNA RNA interferoninterferon--αα--inducibleinducible

Degradazione RNA viraleDegradazione RNA virale

Riduzione/perdita di espressione di RNASELRiduzione/perdita di espressione di RNASEL

SuscettibilitSuscettibilitàà alle infezioni viralialle infezioni virali

AttivitAttivitàà IFNIFNαα

MSR1MSR1 Codifica per una Codifica per una subunitsubunitàà del recettore del recettore scavengerscavenger dei dei macrofagimacrofagi

Queste mutazioni germinali hanno portato a supporre che le infezQueste mutazioni germinali hanno portato a supporre che le infezioni e/o ioni e/o le infiammazioni possano contribuire alla patogenesi del le infiammazioni possano contribuire alla patogenesi del caca prostaticoprostatico


Riduzione/perdita di espressione di MSR1Riduzione/perdita di espressione di MSR1

VulnerabilitVulnerabilitàà alle infezioni da alle infezioni da Listeria Monocytogenes, Listeria Monocytogenes, StaphylococcusStaphylococcus AureusAureus, , EscherichiaEscherichia Coli, HSV1Coli, HSV1

Legame al Legame al lipopolisaccaridelipopolisaccaride e alle all’’acido acido lipotecoicolipotecoico battericobatterico

PREDISPOSIZIONE GENETICAPREDISPOSIZIONE GENETICAMutazioni germinali e predisposizione ereditariaMutazioni germinali e predisposizione ereditaria


Ampia variabilitAmpia variabilitàà geografica di incidenza e mortalitgeografica di incidenza e mortalitàà

Stile di vita Stile di vita

FATTORI AMBIENTALIFATTORI AMBIENTALI

Alto tasso di incidenza e mortalitAlto tasso di incidenza e mortalitàà In USA e in Europa occidentaleIn USA e in Europa occidentaleBasso rischio in AsiaBasso rischio in AsiaAfroamericaniAfroamericani residenti negli Stati Uniti alto tasso di incidenzaresidenti negli Stati Uniti alto tasso di incidenzaAsiatici emigrati in Nord America aumento di incidenzaAsiatici emigrati in Nord America aumento di incidenza

Evidenze epidemiologicheEvidenze epidemiologicheFattori ambientali Fattori ambientali

maggiori responsabilimaggiori responsabilidelldell’’insorgenza del insorgenza del caca della prostatadella prostata


Gli antiossidanti riduconoGli antiossidanti riduconoil rischio di danno il rischio di danno ossidativoossidativo del DNA del DNA

Aspetto chiave dello stile di vitaAspetto chiave dello stile di vitaDietaDieta

RISCHIORISCHIODieta ricca in grassi animali e carne rossa Dieta ricca in grassi animali e carne rossa

povera in frutta e verdurapovera in frutta e verdura

Consumo di vegetali e di Consumo di vegetali e di micronutrientimicronutrienti antiossidanti antiossidanti

Stress ossidativiStress ossidativi

carcinogenesicarcinogenesi

FATTORI AMBIENTALIFATTORI AMBIENTALI


INFIAMMAZIONE, ATROFIA INFIAMMATORIA PROLIFERATIVA INFIAMMAZIONE, ATROFIA INFIAMMATORIA PROLIFERATIVA E CANCRO DELLA PROSTATAE CANCRO DELLA PROSTATA

Negli ultimi anni si sono accumulate evidenze Negli ultimi anni si sono accumulate evidenze a supporto del ruolo critico a supporto del ruolo critico

svolto dalla svolto dalla infiammazione prostaticainfiammazione prostaticanella patogenesi del nella patogenesi del cancro della prostatacancro della prostata

Nella prostata di uomini sottoposti Nella prostata di uomini sottoposti a prostatectomia radicale a prostatectomia radicale

per carcinoma per carcinoma sono quasi sempre presenti sono quasi sempre presenti modificazioni infiammatoriemodificazioni infiammatorie


Evidenze a favore della relazione Evidenze a favore della relazione infiammazione/infezione prostatica infiammazione/infezione prostatica

e e caca prostaticoprostatico

Carcinoma prostaticoCarcinoma prostaticoPIN (PIN (prostaticprostatic intraepithelialintraepithelial neoplasia)neoplasia)

1. 1. PIA (PIA (proliferativeproliferative inflammatoryinflammatory atrophyatrophy))

probabile precursore diprobabile precursore di



Aree di atrofia focale che con infiltrato di cellule infiammatorAree di atrofia focale che con infiltrato di cellule infiammatorie attivate ie attivate e cellule epiteliali proliferanti e cellule epiteliali proliferanti

non completamente differenziate nelle cellule secretorie colonnanon completamente differenziate nelle cellule secretorie colonnari ri (probabili cellule precursori delle neoplasie (probabili cellule precursori delle neoplasie intraepitelialiintraepiteliali))

PIA (PIA (proliferativeproliferative inflammatoryinflammatory atrophyatrophy))


InfiammazioneInfiammazionecronicacronica

PIAPIALocalizzazione in prossimitLocalizzazione in prossimitàà dIdIPIN e carcinoma prostaticoPIN e carcinoma prostatico


PIA come precursore del PIN PIA come precursore del PIN e del cancro della prostatae del cancro della prostata



4. Studi epidemiologici e trials clinici suggeriscono che il con4. Studi epidemiologici e trials clinici suggeriscono che il consumo sumo di antiossidanti come selenio, vitamine E e di antiossidanti come selenio, vitamine E e lycopenelycopene((carotenoidecarotenoide che dche dàà il colore rosso al pomodoro e ad altra frutta) il colore rosso al pomodoro e ad altra frutta) possano proteggere nei confronti dello sviluppo del possano proteggere nei confronti dello sviluppo del caca prostaticoprostatico

3. Nel carcinoma alterazioni di espressione di alcuni geni come 3. Nel carcinoma alterazioni di espressione di alcuni geni come GSTP1 GSTP1 Codificano per enzimi di difesa dal danno ossidativo di Codificano per enzimi di difesa dal danno ossidativo di genomagenoma e cellulee cellule

2. RNASEL e MSR1 (geni di suscettibilit2. RNASEL e MSR1 (geni di suscettibilitàà) codificano per proteine ) codificano per proteine la cui funzione la cui funzione èè importante nella risposta alle infezioniimportante nella risposta alle infezioni


Carcinoma della prostataCarcinoma della prostataPATOGENESI MOLECOLAREPATOGENESI MOLECOLARE

MUTAZIONI SOMATICHEMUTAZIONI SOMATICHE

mutazioni, delezioni, amplificazioni, mutazioni, delezioni, amplificazioni, riarrangiamentiriarrangiamenti cromosomici, cromosomici,

metilazionemetilazione del DNAdel DNA

diverse alterazioni cromosomiche sono presenti in diverse alterazioni cromosomiche sono presenti in differenti carcinomi, in diverse lesioni della stessa neoplasia differenti carcinomi, in diverse lesioni della stessa neoplasia e e

in varie aree della stessa lesione in varie aree della stessa lesione

Varie alterazioni genicheVarie alterazioni geniche

EtEtàà media alla diagnosi 60media alla diagnosi 60--70 anni 70 anni Nel 30% degli uomini tra 30 e 40 anni Nel 30% degli uomini tra 30 e 40 anni si ritrovano si ritrovano autopticamenteautopticamentepiccoli foci di carcinomapiccoli foci di carcinoma

Le alterazioni Le alterazioni genomichegenomichesi accumulano per molte decadisi accumulano per molte decadi


Le piLe piùù comuni anomalie cromosomiche sonocomuni anomalie cromosomiche sono

Guadagno inGuadagno in

Guadagno in 8q e perdita Guadagno in 8q e perdita in 7q, 8p, 13q e 16qin 7q, 8p, 13q e 16q

Perdita inPerdita in

17p 7q 8q17p 7q 8q 8p 10q 13q 16q8p 10q 13q 16q

La neoplasia La neoplasia èè conseguenza di una prolungata e ricorrente esposizione conseguenza di una prolungata e ricorrente esposizione a fattori di danno a fattori di danno genomicogenomico (stress (stress ossidativoossidativo) e/o di deficit nei ) e/o di deficit nei

sistemi di protezione cellulare verso questisistemi di protezione cellulare verso questi

carcinoma ricorrente carcinoma ricorrente e progressivoe progressivo

InstabilitInstabilitàà genomicagenomica

Carcinoma della prostataCarcinoma della prostataPATOGENESI MOLECOLAREPATOGENESI MOLECOLARE MUTAZIONI SOMATICHEMUTAZIONI SOMATICHE


MUTAZIONI / AMPLIFICAZIONE DEI GENI ARMUTAZIONI / AMPLIFICAZIONE DEI GENI AR

Il carcinoma prostatico come il tessuto prostatico normale Il carcinoma prostatico come il tessuto prostatico normale rispondono agli androgeni per la presenza di rispondono agli androgeni per la presenza di recettori androgenici (AR) nel recettori androgenici (AR) nel citosolcitosol cellularecellulare

Nella fase iniziale dellNella fase iniziale dell’’evento evento tumorigenicotumorigenicola la crescita crescita e la e la sopravvivenzasopravvivenza delle cellule neoplastiche delle cellule neoplastiche

dipende dagli androgenidipende dagli androgeni

Quando le cellule fuoriescono dalla ghiandola prostatica Quando le cellule fuoriescono dalla ghiandola prostatica e proliferano nei linfonodi, nelle ossa e in altri organi, e proliferano nei linfonodi, nelle ossa e in altri organi,

diventano progressivamente diventano progressivamente meno dipendenti dagli androgenimeno dipendenti dagli androgeni

Carcinoma della prostataCarcinoma della prostataPROSTATA REGOLAZIONE ORMONALEPROSTATA REGOLAZIONE ORMONALE

E ESPRESSIONE GENICAE ESPRESSIONE GENICAIl normale sviluppo della prostata dipende da una adeguata interIl normale sviluppo della prostata dipende da una adeguata interazione azione

TESTOSTERONETESTOSTERONE Principale ormone Principale ormone androgenicoandrogenico circolantecircolante

Il testosterone Il testosterone èè sintetizzato dalle sintetizzato dalle cellule di cellule di LeydigLeydig sotto lo stimolo sotto lo stimolo delldell’’LH (ormone LH (ormone luteinizzanteluteinizzante))

Nella prostata una 5Nella prostata una 5αα--reduttasireduttasiconverte il testosterone inconverte il testosterone inDHT (5DHT (5αα--diidrotestosteronediidrotestosterone))

Ormone Ormone androgenicoandrogenicopipiùù potente del testosteronepotente del testosterone

LHLH

C. di C. di LeydigLeydigTT

TesticoloTesticolo

ProstataProstataDHTDHT

55αα--reduttasireduttasi

AndrogeniAndrogeni RecettoriRecettori


DHT (5DHT (5αα--diidrotestosteronediidrotestosterone) e controllo della espressione genica) e controllo della espressione genica

PROSTATA REGOLAZIONE ORMONALE PROSTATA REGOLAZIONE ORMONALE E ESPRESSIONE GENICAE ESPRESSIONE GENICA

Legame a recettori Legame a recettori AndrogeniciAndrogenici (AR) (AR) intracellulariintracellulari

Dimerizzazione dei recettori Dimerizzazione dei recettori

Modificazione Modificazione conformazionaleconformazionaledei ARdei AR

Dissociazione dei Dissociazione dei recettori dalle recettori dalle

proteine dello shock proteine dello shock termicotermico

Ingresso nel nucleoIngresso nel nucleo

Attivazione di geni Attivazione di geni targetstargets

DHT

C

R

DNA


ANDROGEN RESPONSE ELEMENT (ARE)ANDROGEN RESPONSE ELEMENT (ARE)

Legame diretto dei recettori Legame diretto dei recettori androgeniciandrogenici a sequenze contenute nella a sequenze contenute nella regione regione regolatoriaregolatoria dei geni dei geni targetstargets dette dette

PROSTATA REGOLAZIONE ORMONALE PROSTATA REGOLAZIONE ORMONALE E ESPRESSIONE GENICAE ESPRESSIONE GENICA

ARAR

Fattore di trascrizioneFattore di trascrizione

Regolazione della espressione genicaRegolazione della espressione genica

con attivazione con attivazione trascrizionaletrascrizionale

Struttura simile a quella di altri recettori Struttura simile a quella di altri recettori steroideisteroidei(Domino legante il DNA e dominio legante (Domino legante il DNA e dominio legante gli androgeni in regione gli androgeni in regione NN--terminaleterminale))

Carcinoma della prostataCarcinoma della prostataPROSTATA REGOLAZIONE ORMONALE PROSTATA REGOLAZIONE ORMONALE

E ESPRESSIONE GENICAE ESPRESSIONE GENICA

PROSTATE SPECIFIC ENHANCER (PSE)PROSTATE SPECIFIC ENHANCER (PSE)

Il gene del PSA che, sotto stimolo Il gene del PSA che, sotto stimolo androgenicoandrogenico, , èè selettivamente espresso selettivamente espresso nelle cellule prostatiche e non in altri tessuti, nelle cellule prostatiche e non in altri tessuti,

contiene sequenze di DNA aggiuntive nella regione contiene sequenze di DNA aggiuntive nella regione regolatoriaregolatoria dettedette

I prodotti dei geni I prodotti dei geni targetstargets controllanocontrollano

ARE

REGIONE REGOLATORIAREGIONE REGOLATORIA

ARAR

GENE TARGETGENE TARGET

ProlifrazioneProlifrazione

ApoptosiApoptosiAngiogenesiAngiogenesi

DifferenziazioneDifferenziazione


INDIPENDENZA DAGLI ANDROGENIINDIPENDENZA DAGLI ANDROGENI

Carcinoma della prostata Carcinoma della prostata metastaticometastaticoTerapia con Terapia con deprivazinedeprivazine di androgeni di androgeni

e/o antiandrogenie/o antiandrogeni

Rallentamento Rallentamento della crescita della crescita neoplasticaneoplastica

DeprivazineDeprivazine di androgenidi androgeniCastrazioneCastrazione

Terapia con LHRH Terapia con LHRH (Fattore di rilascio dell(Fattore di rilascio dell’’ormone ormone luteinizzanteluteinizzante))

DesensibilizzazioneDesensibilizzazione dei recettori LH dei recettori LH Conseguente inibizione della Conseguente inibizione della produzione di testosterone produzione di testosterone

AntiandrogeniAntiandrogeni

Impediscono che gli AR acquisiscano Impediscono che gli AR acquisiscano la conformazione la conformazione trascrizionalmentetrascrizionalmente attivaattiva

Antagonisti non Antagonisti non steroideisteroidei dei ARdei AR((IdrossiflutamideIdrossiflutamide e altri)e altri)

Terapia endocrinaTerapia endocrina


ResponsivitResponsivitàà a terapia a terapia nei differenti stadi della nei differenti stadi della carcinogenesicarcinogenesi

variabile variabile

Fasi inizialiFasi iniziali risposta alla riduzione terapeutica risposta alla riduzione terapeutica degli androgeni circolantidegli androgeni circolanti

ProgressioneProgressione indipendenza dagli androgeniindipendenza dagli androgeni

Durante terapia con antiandrogeni il carcinoma prostatico Durante terapia con antiandrogeni il carcinoma prostatico diviene progressivamente refrattario.diviene progressivamente refrattario.

Problema significativo per il trattamento della neoplasiaProblema significativo per il trattamento della neoplasia


selezione di preesistenti selezione di preesistenti cloni cellulari cloni cellulari androgenoandrogeno--resistentiresistenti

Acquisizione di capacitAcquisizione di capacitàà proliferativeproliferativeindipendenti dagli androgeniindipendenti dagli androgeni

??Origine del tumore Origine del tumore androgenoandrogeno--indipendenteindipendente


In condizioni di deprivazione In condizioni di deprivazione androgenicaandrogenicala maggioranza delle neoplasie la maggioranza delle neoplasie androgenoandrogeno--indipendentiindipendenti esprimono AResprimono AR

Meccanismi alla base di questo fenomeno:Meccanismi alla base di questo fenomeno:

1.1. Cross attivazione di AR da parte Cross attivazione di AR da parte di agenti non di agenti non androgeniciandrogenici

2. 2. IperespressioneIperespressione di AR dipendente da di AR dipendente da fenomeni di amplificazione genica di fenomeni di amplificazione genica di ARAR

4. Sopravvivenza cellulare indipendente 4. Sopravvivenza cellulare indipendente dalla attivazione di ARdalla attivazione di AR

3. Mutazioni somatiche di 3. Mutazioni somatiche di ARAR



La deprivazione di androgeni costituisce il trattamento cardine La deprivazione di androgeni costituisce il trattamento cardine del carcinoma prostatico avanzato del carcinoma prostatico avanzato

Per questo si Per questo si èè alla ricerca continua di alla ricerca continua di nuovi nuovi targetstargets terapeutici terapeutici


Se emergono cloni Se emergono cloni androgenoandrogeno--indipendentiindipendentila neoplasia diviene insensibile a questo tipo di terapiala neoplasia diviene insensibile a questo tipo di terapia

Carcinoma della prostataCarcinoma della prostataISTOPATOLOGIAISTOPATOLOGIA

95% 95% AdenocarcinomaAdenocarcinoma (vari gradi di differenziazione) (vari gradi di differenziazione)

≥≥ 70% Origine dai gruppi ghiandolari della zona periferica70% Origine dai gruppi ghiandolari della zona periferica

MacroscopicamenteMacroscopicamente colore colore lardaceolardaceo, consistenza duro, consistenza duro--elastica,elastica,superficie bernoccolutasuperficie bernoccoluta

MicroscopicamenteMicroscopicamente

Rare altre forme istologicheRare altre forme istologiche

Frequentemente Frequentemente multifocalemultifocale


GRADING ISTOLOGICOGRADING ISTOLOGICO

Grado di differenziazione cellulareGrado di differenziazione cellulare Correla conCorrela con

GLEASON SCOREGLEASON SCORE

Si basa sullSi basa sull’’assegnazione di un numero, assegnazione di un numero, da 1 (ben differenziato) a 5 (scarsamente differenziato), da 1 (ben differenziato) a 5 (scarsamente differenziato),

in base ai in base ai patternspatterns morfologici osservati microscopicamente.morfologici osservati microscopicamente.Dato che le neoplasie sono solitamente eterogenee, lo score si cDato che le neoplasie sono solitamente eterogenee, lo score si calcolaalcola

come somma dei due tipi istologici picome somma dei due tipi istologici piùù rapresentatirapresentaticon un valore finale compreso tra 2 e 10.con un valore finale compreso tra 2 e 10.

Il Il GleasonGleason score rappresenta il principale fattore score rappresenta il principale fattore che influenza la pianificazione terapeuticache influenza la pianificazione terapeutica

stadiostadio

sopravvivenzasopravvivenzaIl piIl piùù utilizzato utilizzato èè ilil


GLEASON SCOREGLEASON SCORE

Un carcinoma con Un carcinoma con GleasonGleason score 8score 8--10 recidiva molto pi10 recidiva molto piùùfrequentemente dopo terapia primaria di uno con score 2frequentemente dopo terapia primaria di uno con score 2--6 6

ISTOPATOLOGIAISTOPATOLOGIA


PINPIN Proliferazione di cellule prostatiche maligne Proliferazione di cellule prostatiche maligne al di sopra della membrana basaleal di sopra della membrana basale

5%5% degli uomini soggetti a biopsia prostaticadegli uomini soggetti a biopsia prostatica

Comunemente presente nelle ghiandole prostatiche Comunemente presente nelle ghiandole prostatiche in cui si trova anche il carcinoma prostaticoin cui si trova anche il carcinoma prostatico

Insorgenza nella zona periferica della prostata come il carcinomInsorgenza nella zona periferica della prostata come il carcinomaa

BiomarcatoriBiomarcatori e anomalie cromosomiche comuni a quelle del carcinomae anomalie cromosomiche comuni a quelle del carcinoma

PIN PRECURSORE DEL CARCINOMA DELLA PROSTATAPIN PRECURSORE DEL CARCINOMA DELLA PROSTATAEVIDENZEEVIDENZE

Il PIN non viene trattato perchIl PIN non viene trattato perchééla sua storia naturale non la sua storia naturale non èè conosciutaconosciuta

Non Non èè facile monitorare questo tipo di lesione facile monitorare questo tipo di lesione essendo necessaria la biopsia prostaticaessendo necessaria la biopsia prostatica

Carcinoma della prostataCarcinoma della prostataSTORIA NATURALESTORIA NATURALE

Diffusione linfaticaDiffusione linfatica

Infiltrazione Infiltrazione intraghiandolareintraghiandolare

Diffusione a tessuti Diffusione a tessuti periprostaticiperiprostatici, vescichette seminali, collo , vescichette seminali, collo vescicalevescicale, , ureteri e uretra. ureteri e uretra.

Tardivo interessamento del retto,nonostante la stretta vicinanzaTardivo interessamento del retto,nonostante la stretta vicinanza anatomica,anatomica,per la presenza dellper la presenza dell’’aponeurosi di aponeurosi di DenonvillerDenonviller..

linfonodi regionali linfonodi regionali --piccolo bacinopiccolo bacino--(otturatori, ipogastrici, (otturatori, ipogastrici, presacralipresacrali e e preischiaticipreischiatici). ).

linfonodi extraregionali (iliaci esterni, linfonodi extraregionali (iliaci esterni, iliaci comuni, inguinali, iliaci comuni, inguinali, periaorticiperiaortici, , mediastinicimediastinici e e sovraclavearisovraclaveari))

Diffusione Diffusione locoregionalelocoregionale


Lesioni Lesioni metastatichemetastaticheosteoblasticheosteoblastiche

Comunicazione tra Comunicazione tra plessi venosi plessi venosi periprostaticiperiprostaticie sistema venoso vertebrale e sistema venoso vertebrale

tramite il plesso venoso di tramite il plesso venoso di BatsonBatson

Scheletro assialeScheletro assiale

Metastasi osseeMetastasi ossee

Diffusione ematicaDiffusione ematicaSTORIA NATURALESTORIA NATURALE

Altre localizzazioni ossee Altre localizzazioni ossee Bacino, coste e femoreBacino, coste e femore

COLONNA VERTEBRALECOLONNA VERTEBRALE

Metastasi viscerali (tardive) polmoni, fegato, surrene, rene, teMetastasi viscerali (tardive) polmoni, fegato, surrene, rene, testicolo (raro).sticolo (raro).

Carcinoma della prostataCarcinoma della prostataMANIFESTAZIONI CLINICHEMANIFESTAZIONI CLINICHE

Diverse modalitDiverse modalitàà di presentazione:di presentazione:

Carcinoma latente (o istologico)Carcinoma latente (o istologico) Diagnosi Diagnosi autopticaautoptica

Carcinoma incidentaleCarcinoma incidentale Diagnosi istologica su prostata Diagnosi istologica su prostata asportata per lesioni benigneasportata per lesioni benigne

Carcinoma clinicoCarcinoma clinico Neoplasia clinicamente manifesta Neoplasia clinicamente manifesta

Carcinoma occultoCarcinoma occulto Neoplasia che si manifesta con metastasi (ossee) Neoplasia che si manifesta con metastasi (ossee) senza evidenze cliniche di neoplasia primitivasenza evidenze cliniche di neoplasia primitiva


Rari sintomi in fase inizialeRari sintomi in fase iniziale

Sintomatologia: malattia localmente avanzata o Sintomatologia: malattia localmente avanzata o metastaticametastatica

Infiltrazione uretra collo Infiltrazione uretra collo vescicalevescicaleSintomiSintomi

ostruttiviostruttivi Disuria, Disuria, mittomitto debole, intermittenzadebole, intermittenza

irritativiirritativi PollachiuriaPollachiuria, nicturia, , nicturia, urgenza minzionale, urge urgenza minzionale, urge incontinenceincontinence

Ostruzione dei dotti Ostruzione dei dotti eiaculatorieiaculatori EmatospermiaEmatospermia

Infiltrazione plesso pelvicoInfiltrazione plesso pelvico(fascio (fascio neurovascolareneurovascolare)) Disfunzione erettileDisfunzione erettile

>70% localizzazione periferica>70% localizzazione periferica


Metastasi osseeMetastasi ossee Dolore osseoDolore osseo

PancitopeniaPancitopenia(Sostituzione del midollo osseo con cellule neoplastiche)(Sostituzione del midollo osseo con cellule neoplastiche)

Metastasi linfonodi pelvici e/o compressione vene iliacheMetastasi linfonodi pelvici e/o compressione vene iliache

Edema arti inferioriEdema arti inferiori

RariRari Fibrosi Fibrosi retroperitonealeretroperitoneale malignamalignaManifestazioni paraneoplasticheManifestazioni paraneoplasticheCIDCID

N.B. Oggi in oltre il 90% dei pazienti la diagnosi viene fatta tN.B. Oggi in oltre il 90% dei pazienti la diagnosi viene fatta tramite ramite esplorazione rettale e/o dosaggio del PSAesplorazione rettale e/o dosaggio del PSA

Prima della comparsa di Prima della comparsa di nana sintomatologia conclamata sintomatologia conclamata


ESPLORAZIONE RETTALE DIGITALE (EDR)ESPLORAZIONE RETTALE DIGITALE (EDR)

Nodulo Nodulo consistenza aumentata,consistenza aumentata,superficie irregolare,superficie irregolare,asimmetrico, asimmetrico, fisso in fase avanzatafisso in fase avanzata

>50%>50% dei carcinomi diagnosticati con dei carcinomi diagnosticati con esplorazione digitale sono in stadio avanzatoesplorazione digitale sono in stadio avanzato

D.D.D.D. Infiammazione Infiammazione (prostatite (prostatite granulomatosagranulomatosa),),iperplasia prostatica, iperplasia prostatica, calcoli prostaticicalcoli prostatici

ESAMI DIAGNOSTICIESAMI DIAGNOSTICI

Carcinoma della prostataCarcinoma della prostataESAMI DIAGNOSTICIESAMI DIAGNOSTICI

PSA (Prostate PSA (Prostate SpecificSpecific AntigenAntigen))

Gene della Gene della callicreinacallicreina umana umana locallizzatolocallizzato nel nel crcr. 19. 19Selettivamente espresso dal tessuto prostaticoSelettivamente espresso dal tessuto prostaticoEspressione regolata dagli androgeniEspressione regolata dagli androgeni

Sintetizzato dalle cellule colonnari secretorie e contenuto dellSintetizzato dalle cellule colonnari secretorie e contenuto dell’’eiaculatoeiaculato

Dosabile nel siero dalla pubertDosabile nel siero dalla pubertààI suoi livelli aumentano con lI suoi livelli aumentano con l’’etetàà e le dimensioni della prostatae le dimensioni della prostata

PSAPSA

Codifica per una Codifica per una serinoserino--proteasiproteasidella famiglia delle callicreine della famiglia delle callicreine tissutalitissutali umaneumane


IPERTROFIA PROSTATICA IPERTROFIA PROSTATICA PROSTATITIPROSTATITICANCRO DELLA PROSTATACANCRO DELLA PROSTATAMASSAGGIO PROSTATICOMASSAGGIO PROSTATICOBIOPSIABIOPSIA

ESAMI DIAGNOSTICIESAMI DIAGNOSTICI

PSAPSA Distruzione ghiandolare e passaggio di PSA nella circolazioneDistruzione ghiandolare e passaggio di PSA nella circolazione

Marcatore estremamente Marcatore estremamente sensibile ma non specifico sensibile ma non specifico del cancro della prostatadel cancro della prostata

N.B.TerapiaN.B.Terapia radiante, radiante, ablazione chirurgica della prostata, ablazione chirurgica della prostata, terapia terapia antiandrogenicaantiandrogenicainducono riduzione dei livelli inducono riduzione dei livelli siericisierici di PSAdi PSA


PSAPSA Marcatore estremamente Marcatore estremamente sensibile ma non specifico sensibile ma non specifico del cancro della prostatadel cancro della prostata

Per aumentare la specificitPer aumentare la specificitàà diagnostica ci si può avvalere di diversi parametridiagnostica ci si può avvalere di diversi parametri

Velocita'Velocita' di crescita annuale del PSAdi crescita annuale del PSA

Concentrazione del PSA rispetto al volume ghiandolareConcentrazione del PSA rispetto al volume ghiandolare

Dosaggio del PSA liberoDosaggio del PSA libero

PSA PSA velocityvelocity

PSA densityPSA density

PSA libero/PSA totalePSA libero/PSA totale

PSA liberoPSA libero


PSAPSA

55%55%PSA >=10 PSA >=10 ngng/ml/ml

25%25%PSA tra 4,1 PSA tra 4,1 ngng/ml e 9,9 /ml e 9,9 ngng/ml/ml

5%5%PSA<=4,0 PSA<=4,0 ngng/ml/ml

Rischio di tumore prostatico in relazione al livello di PSARischio di tumore prostatico in relazione al livello di PSA

CutCut--offoff PSA=4,0 PSA=4,0 ngng/ml/ml

Diviene un marcatore specifico dopo terapia radicale per il Diviene un marcatore specifico dopo terapia radicale per il crcr prostaticoprostaticoEstremamente utile nella valutazione della ripresa di malattia dEstremamente utile nella valutazione della ripresa di malattia dopo terapiaopo terapia

V.N.V.N. 00--4 4 ngng/ml/ml

Carcinoma della prostataCarcinoma della prostataSCREENINGSCREENING

PSA+EDRPSA+EDR

EDR negativaEDR negativaPSA> 4ng/mlPSA> 4ng/ml FollowFollow--upup annualeannuale

EDR positiva e/oEDR positiva e/oPSA>10 PSA>10 ngng/ml/ml Biopsia Biopsia transrettaletransrettale sotto guida sotto guida ecograficaecografica

EDR negativaEDR negativaPSA> 4,1PSA> 4,1--9,9 9,9 ngng/ml/ml

Comportamento non univocoComportamento non univoco

Biopsia se ecografia dubbiaBiopsia se ecografia dubbia

Valutazioni piValutazioni piùù accurate del PSA prima di biopsiaaccurate del PSA prima di biopsia


ECOGRAFIA TRANSRETTALEECOGRAFIA TRANSRETTALEAGOBIOPSIAAGOBIOPSIA

TCTC

RMRMSCINTIGRAFIA OSSEASCINTIGRAFIA OSSEA

Carcinoma della prostataCarcinoma della prostataClassificazione TNM del carcinoma prostatico (UICC 2002)Classificazione TNM del carcinoma prostatico (UICC 2002)

T1 Tumore clinicamente non apprezzabile, non palpabile T1 Tumore clinicamente non apprezzabile, non palpabile nnéé visibile con la diagnostica per immaginivisibile con la diagnostica per immagini

T1a Tumore scoperto casualmente nel 5% o meno del T1a Tumore scoperto casualmente nel 5% o meno del tessuto asportatotessuto asportato

T1b Tumore scoperto casualmente in piT1b Tumore scoperto casualmente in piùù del 5% del 5% del tessuto asportatodel tessuto asportato

T1c Tumore diagnosticato mediante T1c Tumore diagnosticato mediante agobiopsiaagobiopsia(ad esempio, a causa del PSA elevato) (ad esempio, a causa del PSA elevato)

T2 Tumore limitato alla prostata, palpabileT2 Tumore limitato alla prostata, palpabileT2a Tumore che interessa la metT2a Tumore che interessa la metàà o meno di un loboo meno di un loboT2b Tumore che interessa piT2b Tumore che interessa piùù della metdella metàà di un lobo di un lobo

ma non entrambi i lobima non entrambi i lobiT2c Tumore che interessa entrambi i lobi T2c Tumore che interessa entrambi i lobi

Carcinoma della prostataCarcinoma della prostataClassificazione TNM del carcinoma prostatico (UICC 2002)Classificazione TNM del carcinoma prostatico (UICC 2002)

T3 Tumore che si estende attraverso la capsula prostaticaT3 Tumore che si estende attraverso la capsula prostaticaT3a Estensione extraprostatica (T3a Estensione extraprostatica (monomono o bilaterale)o bilaterale)T3b Tumore che invade la/e vescichetta/e seminale/i T3b Tumore che invade la/e vescichetta/e seminale/i

T4 Tumore fisso che invade strutture adiacentiT4 Tumore fisso che invade strutture adiacentioltre alle vescichette seminali: oltre alle vescichette seminali: collo della vescica, sfintere esterno, retto, collo della vescica, sfintere esterno, retto, muscoli elevatori e/o parete pelvica. muscoli elevatori e/o parete pelvica.

Carcinoma della prostataCarcinoma della prostataTERAPIATERAPIA

Terapia chirurgicaTerapia chirurgicaProstatectomia radicale (PR)Prostatectomia radicale (PR)

Terapia "gold standard" Terapia "gold standard" del tumore prostatico localizzatodel tumore prostatico localizzato

Complicanze Complicanze postchirurgichepostchirurgiche

Rimozione in blocco di prostata Rimozione in blocco di prostata e vescicole seminalie vescicole seminali

tecnica "tecnica "nervenerve--sparingsparing""

PR in PR in laparoscopialaparoscopia Degenza, costi, incidenza delle complicanzeDegenza, costi, incidenza delle complicanze

Incontinenza urinariaIncontinenza urinaria

Disfunzione erettileDisfunzione erettile


Terapia chirurgicaTerapia chirurgica

4040--57%.57%.15 ANNI15 ANNI

5353--91%91%10 ANNI10 ANNI

8383--94%,94%,5 ANNI5 ANNI

Sopravvivenza libera da progressione biochimica di malattia (risSopravvivenza libera da progressione biochimica di malattia (risalita del PSA) alita del PSA) dopo prostatectomia radicale per un tumore localizzatodopo prostatectomia radicale per un tumore localizzato

Elevate percentuali di guarigioneElevate percentuali di guarigione


RadioterapiaRadioterapia

La terapia radiante può essere utilizzata con intento radicale nLa terapia radiante può essere utilizzata con intento radicale nelle elle neoplasie limitate alla ghiandola in alternativa alla chirurgianeoplasie limitate alla ghiandola in alternativa alla chirurgia

Terapia radiante Terapia radiante efficacia terapeutica nella efficacia terapeutica nella palliazionepalliazionedel dolore dovuto alle metastasi osseedel dolore dovuto alle metastasi ossee

Irradiazione con raggi esterniIrradiazione con raggi esterni

Irradiazione interstiziale (Irradiazione interstiziale (brachiterapiabrachiterapia))


Terapia OrmonaleTerapia Ormonale

Trattamento di scelta nelle forme avanzateTrattamento di scelta nelle forme avanzate

Analoghi dellAnaloghi dell’’LHRHLHRH

ChemioterapiaChemioterapia

Riservata alle forme che non rispondono alla terapia ormonaleRiservata alle forme che non rispondono alla terapia ormonale(palliativa)(palliativa)

Carcinoma della prostata - Circolo · PDF fileCarcinoma della prostata Più comune...

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