Francesco LaiTecnologia, Legislazione Farmaceutica 1 con Laboratorio

Dipartimento di Scienze della Vita e dell’AmbienteUniversità degli Studi di Cagliari

modulo di Tecnologia Farmaceutica

Le Capsule

Le Capsule

Le Capsule

Le capsule preparazioni solide con involucri duri o molli di varie forme e capacità,

contenenti usualmente una dose unica di principio attivo. Sono destinate alla

somministrazione orale.

Gli involucri delle capsule sono fatti di gelatina o altre sostanze, la cui consistenza

può essere regolata per aggiunta di sostanze come glicerolo o sorbitolo. Possono

essere aggiunti eccipienti….

I contenuti delle capsule possono essere di consistenza solida, liquida o pastosa;

consistono di uno o più principi attivi con o senza eccipienti come solventi,

diluenti, lubrificanti e disaggreganti. I contenuti non devono causare alterazione

dell'involucro. Questo, tuttavia, viene attaccato dai fluidi digestivi così che siano

liberati i contenuti.

Definizione F.U. XII:

Le Capsule

Casule rigide Casule molli

Le Capsule

Le capsule preparazioni solide con involucri duri o molli di varie forme e capacità,

contenenti usualmente una dose unica di principio attivo. Sono destinate alla

somministrazione orale.

Gli involucri delle capsule sono fatti di gelatina o altre sostanze, la cui consistenza

può essere regolata per aggiunta di sostanze come glicerolo o sorbitolo. Possono

essere aggiunti eccipienti….

I contenuti delle capsule possono essere di consistenza solida, liquida o pastosa;

consistono di uno o più principi attivi con o senza eccipienti come solventi,

diluenti, lubrificanti e disaggreganti. I contenuti non devono causare alterazione

dell'involucro. Questo, tuttavia, viene attaccato dai fluidi digestivi così che siano

liberati i contenuti.

Definizione F.U. XII:

Le CapsuleLe Capsule

Le Capsule

Le Capsule

Le capsule preparazioni solide con involucri duri o molli di varie forme e capacità,

contenenti usualmente una dose unica di principio attivo. Sono destinate alla

somministrazione orale.

Gli involucri delle capsule sono fatti di gelatina o altre sostanze, la cui consistenza

può essere regolata per aggiunta di sostanze come glicerolo o sorbitolo. Possono

essere aggiunti eccipienti….

I contenuti delle capsule possono essere di consistenza solida, liquida o pastosa;

consistono di uno o più principi attivi con o senza eccipienti come solventi,

diluenti, lubrificanti e disaggreganti. I contenuti non devono causare alterazione

dell'involucro. Questo, tuttavia, viene attaccato dai fluidi digestivi così che siano

liberati i contenuti.

Definizione F.U. XII:

Categorie di capsule

• capsule rigide

• capsule molli

• capsule a rilascio modificato

• capsule gastroresistenti

• cialdini

Preparazioni solide costituite da un involucro duro contenente una

dose unica di uno o più principi attivi.

L'involucro del cialdino è fatto di pane azzimo usualmente di farina di

frumento e consiste di due sezioni cilindriche appiattite preformate.

Prima della somministrazione, i cialdini sono immersi in acqua per

pochi secondi, posti sulla lingua e inghiottiti con un sorso d'acqua.

Etichette

L'etichetta fissa il metodo di somministrazione dei cialdini.

Cialdini o Cachet

Cialdini o Cachet

Cachet a secco: in cui i due cilindretti

si inseriscono l'uno nell'altro formando

una scatoletta con coperchio

all'interno della quale viene distribuita

la polvere (a).

Cachet a umido: formati sempre da due

piccoli cilindretti di pane azimo provvisti di

un bordo ripiegato verso l'esterno. I bordi

inumiditi, vengono saldati per

compressione. E' necessario prima della

dispensazione, farli asciugare molto bene

per evitare la formazione di muffe (b).

ETICHETTE

L'etichetta fissa il metodo di somministrazione dei cialdini.

Cialdini

• Permettono la somministrazione di grossi quantitativi di polveri;

• L'involucro permette di mascherare efficacemente sapori sgradevoli dei farmaci.

• Lo sfaldamento dell'involucro è molto rapido, non ci sono eccipienti che possono ritardare la liberazione

del farmaco.

• Contenuto non adeguatamente protetto dagli agenti esterni

• Sensibili al calore e all’umidità

• Impossibile la produzione industriale

• Caratteristiche organolettiche (Uniformità di aspetto, forma e dimensione)

• Uniformità di massa

• Uniformità di contenuto

• Dissoluzione

Vantaggi

Svantaggi

Saggi

Capsule Rigide o Capsule opercolate

DEFINIZIONE

Le capsule rigide hanno involucri costituiti da due sezioni cilindriche

preformate, un'estremità delle quali è arrotondata e chiusa, l'altra è aperta.

PRODUZIONE

Il o i principi attivi, usualmente allo stato solido (polvere o granulati), sono introdotti in una

delle sezioni che è poi chiusa facendo scivolare l'altra sezione sopra di essa. La sicurezza

della chiusura può essere rafforzata con mezzi idonei.

Capsule rigide riempimento

Capsule rigide riempimento

Capsule rigide riempimento

Il peso di polvere che può essere

contenuto in una capsula

dipende dal volume apparente

della polvere (varia con il grado

di umidità, la scorrevolezza e la

granulometria) e può variare a

seconda della pressione

esercitata per riempire la

capsula.

Il volume viene determinato con un liquido non acquoso (es. alcool)

Formato Capacità (ml)

000 1,37

00 0,95

0 0,68

1 0,50

2 0,37

3 0,30

4 0,21

5 0,13

Formati e capacità delle capsule opercolate

Capsule rigide lisce e Snap-fit®

Coni-Snap®

Licaps® per liquidi

Chiusura LEMS®

Componenti involucri

• Gelatina o altri polimeri

• Plasticizzanti: glicerolo, glicole propilenico, sorbitolo

• Coloranti e opacizzanti: Titanio ossido, ossidi di ferro .

• Conservanti: parabeni, anidride solforosa

Gelatina

Miscela di proteine idrodisperdibili (PM 60000-90000) ottenuta per idrolisi parziale

(Acida o Basica) del collagene (la proteina costituente principale dei tessuti

connettivi) ricavato sia dalla pelle che dalle ossa di diversi animali (vitelli e

maiali).

Gelatina

Descritta in Ph. Eur (polvere)

• Ottenuta per idrolisi parziale, acida o basica, del collagene proveniente dal

tessuto connettivo animale

• La soluzione acquosa di gelatina (1-70%) forma un sistema termoreversibile

sol-gel con grado di viscosità diversa in funzione della concentrazione e

della temperatura

• Non tossica

• Rapidamente solubile nei fluidi biologici

• Forma film stabili (spessore capsula rigida 100µm)

• Contenuto in umidità 13-16% (conservanti)

Produzione opercoli

Prodotti da gelatina animale (suina o bovina), ottenuta tramite processi di idrolisi

acida (gelatina di tipo A) o idrolisi basica (gelatina di tipo B).

La gelatina deve soddisfare i requisiti di qualità riportati in Farmacopea. La gelatina

utilizzata è in genere una miscela di gelatina A e B.

Umidità residua involucro: 12-15%

Conservazione: 15-25°C; RH 35-65%

Preparazione opercoli

1) gli stampi vengono

immersi nel sol di

gelatina

2) le sbarre passano poi in

forni di essiccamento(22-

27°) ruotando

orizzontalmente in modo

che da avere una buona

distribuzione della gelatina.

3) le mezze

capsule vengono

tolte dallo stampo

e tagliate nella

lunghezza voluta

e quindi inserite a

due a due (corpo

e testa).

http://www.rjengineering.com/

Preparazione opercoli

Vantaggi capsule rigide

• Facilità di formulazione

• Accuratezza di dosaggio

• Mascheramento odori e sapori sgradevoli

• Buon gradimento da parte dei pazienti

• Biodisponibilità del farmaco comparabile a quella di altre forme

solide

Riempimento opercoli

Nell’Industria

A) Alimentazione della macchina con involucri vuoti

B) Apertura degli involucri: passa solo il corpo della

capsula, mentre la testa viene separata per aspirazione.

C) Riempimento: esistono diversi procedimenti

Si utilizzano macchinari che permettono un riempimento fino a 150.000 cps/h, e possono stampigliare

sulla capsula il nome della specialità e dell'officina

Sistemi di riempimento

Sistemi di riempimento

Riempimento per caduta Riempimento a coclea

Sistemi di riempimento

Riempimento per precompressione

Preparazione capsule in farmacia

Il riempimento dei corpi delle capsule avviene per caduta cioè a volume.Pertanto il principio attivo deve essere miscelato a sostanze ausiliarie affinchéla miscela di polvere (dose p.a. prescritta + eccipienti) occupi esattamente ilvolume totale delle capsule da riempire:

a volumi uguali corrispondono dosi uguali

Riempimento uniforme degli opercoli

Preparazione capsule in farmacia

Preparazione capsule in farmacia

Preparazione capsule in farmacia

Preparazione capsule in farmacia

Preparazione capsule in farmacia

Preparazione capsule in farmacia

Preparazione capsule in farmacia

Video

Formulazione di capsule opercolate

Il farmacista deve assicurare:

1. Il riempimento uniforme degli opercoli

2. Il rilascio dei componenti nel tratto GI (biodisponibilità del farmaco

programmata e costante)

Il riempimento dei corpi delle capsule avviene per caduta cioè a volume.Pertanto il principio attivo deve essere miscelato a sostanze ausiliarie affinchéla miscela di polvere (dose p.a. prescritta + eccipienti) occupi esattamente ilvolume totale delle capsule da riempire:

a volumi uguali corrispondono dosi uguali

Riempimento uniforme degli opercoli

Formulazione di capsule opercolate

Il riempimento uniforme dipende:

a. volume occupato dal farmaco (dalla miscela di farmaco e

eccipienti)

b. scorrevolezza della polvere

La biodisponibilità dipende:

a. caratteristiche intrinseche e tecnologiche del farmaco

b. natura e quantità degli eccipienti

Riempimento uniforme delle capsule

• Determinazione del volume apparente

V0 = volume occupato da 1 g di polvere

r0 = peso dell’unità di volume apparente

• Scorrevolezza della polvere

Determinazione dell’angolo di riposo

R.

Acido Acetilsalicilico mg 100

per una capsula e di tali n° 100

Esempio ricetta

1. Pesata del farmaco: 100 mg x 100 cps = 10 g

2. Polverizzazione e setacciatura

3. Determinazione del volume apparente al versamento:

4. Scelta del formato di capsule

R. Acido Acetilsalicilico mg 100per una capsula e di tali n° 100

Esempio ricetta

Riempimento uniforme: volume occupato dal farmaco

volume apparente al versamento

V0 = volume occupato da 1 g di polvere

Determinazione V0:

• al versamento

Eccipienti:

diluenti

Riempimento uniforme: proprietà di flusso

Scorrimento della polvere

Eccipienti:

Glidanti, lubrificanti

1. Pesata del farmaco: 100 mg x 100 cps = 10 g

2. Polverizzazione e setacciatura

3. Determinazione del volume apparente al versamento:

10 g occupano 25 ml

4. Scelta del formato di capsule

R. Acido Acetilsalicilico mg 100per una capsula e di tali n° 100

e quindi 0,1 goccupano 0,25 ml

Esempio ricetta

FormatoCapacità per

capsula (ml)

Capacità di 20

capsule (ml)Capacità di 50

capsule (ml)

Capacità di 100

capsule (ml)

000 1,37 27,40 66,85 137

00 0,95 19,00 47,50 95

0EL 0,78 15,60 39,00 78

0 0,68 13,60 34,00 68

1 0,50 10,00 25,00 50

2 0,37 7,40 18,50 37

3 0,30 6,00 15,00 30

4 0,21 4,20 10,50 21

5 0,13 2,60 6,50 13

Esempio ricetta-scelta del formato

4. Scelta del formato di capsule

formato 3 (0,30 ml)

Il volume da riempire sarà quindi:

0,30 x 100 = 30 ml

5. Determinazione della quantità di diluente da aggiungere al

farmaco:

30 – 25 = 5 ml di diluente

Esempio ricetta-scelta del formato

Preparazione capsule

6. Mescolanza del farmaco con l’eccipiente

7. Verifica del V0 della miscela

8. Controllo scorrevolezza della polvere

9. Riempimento delle capsule

10. Controlli sul prodotto finale

Formulazione di capsule opercolate

Il farmacista deve assicurare:

1. Il riempimento uniforme degli opercoli

2. Il rilascio dei componenti nel tratto GI (biodisponibilità del farmaco

programmata e costante)

Liberazione del farmaco (fase farmaceutica)

Dissoluzione

Molecole

di farmaco

K1

K2

Membrana gastro

intestinale

Sangue

K3

K1, K2, k3 = costanti di velocità

• Quali di queste fasi (fase più lenta del processo) limita l’assorbimento? (velocità ed

quantità di farmaco assorbito)

Biodisponibilità del farmaco

dipende:

a. Caratteristiche chimico-fisiche del farmaco

b. Granulometria del principio attivo

c. Eccipienti impiegati (diluenti, lubrificanti)

d. Porosità della polvere

Caratteristiche chimico fisiche del farmaco

solubilità, coefficiente di ripartizione, forma cristallina, ecc.

Eccessiva riduzione delle dimensioni porta a fenomeni di aggregazione

dcdt

KS Cs Ct= −( )

Legge di Noyes-Whitney

Dimensioni delle particelle

diminuzione diametro

aumento dell’area superficia specifica

(area di contatto solido/liquido)

aumento velocità di dissoluzione

Eccipienti impiegati

cps. a base di Fenitoina

CaSO4 sostituito con lattosio

determinò un aumento degli

effetti collaterali, per aumento

dei livelli ematici del farmaco.

cps. a base di Cloramfenicolo: dissoluzione rallentata in presenza di lattosio.

Scelta del diluente in riferimento alla solubilità del principio attivo

Rilascio di farmaci idrofobi da capsule opercolate

Eccipiente Lipofilo Eccipiente Idrofilo

Criteri selezione diluente

FARMACO IDROFOBO

FARMACO IDROFILO

DILUENTE IDROSOLUBILE

(es. lattosio)

DILUENTE INSOLUBILE IN ACQUA

(es. amido, cellulosa microcristallina,

Calcio solfato ecc.)

Lubrificanti e glidanti

• ridurre l’adesione della polvere alle parti della macchina

• ridurre la frizione tra le particelle ed aumentare la scorrevolezza della polvere

Normalmente ….determinano un rallentamento della velocità di dissoluzione.

Questo effetto può essere ridotto per inclusione di Agenti Bagnanti nella miscela di polveri che

riempie la capsula.

Lubrificanti e glidanti

Ma…….

La riduzione delle dimensioni delle particelle porta a fenomeni

di aggregazione rallentati dalla presenza del lubrificante

Lubrificanti e glidanti

Agenti bagnanti

Favoriscono la bagnabilità delle polveri, soprattutto se idrofobe (tensioattivi, polialcoli)

Tween e Span (esteri del sorbitano con acidi grassi poliossietilenici)

Laurilsolfato di Na e Mg

Polimeri idrofili a bassa viscosità (idrossipropilmetil derivati della cellulosa)

Glicerina

Adsorbenti

Stabilizzanti per sostanze igroscopiche (silice colloidale)

Altri eccipienti

Eccipienti per capsule rigide

Diluenti:

aumentare peso e volume della dose unitaria

Glidanti:

ridurre la frizione tra le particelle ed aumentare le proprietà di flusso della

polvere

Lubrificanti:

ridurre l’adesione della polvere alle parti della macchina

Agenti bagnanti:

favorire la bagnabilità delle polveri, soprattutto se idrofobe

Adsorbenti:

Stabilizzanti per sostanze igroscopiche

Eccipienti per capsule rigide

DiluentiAmido, amido pregelatinizzato, cellulosa

microcristallina, Calcio solfato, Lattosio (spray dried)

Glidanti

e

Lubrificanti

Talco, Silice colloidale

Magnesio stearato

Agenti

bagnantiTensioattivi

Adsorbenti

Silice colloidale, Amido di mais, Calcio carbonato,

Caolino

Talco

Biodisponibilità del farmaco

dipende:

a. Caratteristiche chimico-fisiche del farmaco

b. Granulometria del principio attivo

c. Eccipienti impiegati (diluenti, lubrificanti)

d. Porosità della polvere

Capsule opercolate per la veicolazione di composti

liquidi e pastosi

•Liquidi adsorbiti su silice colloidale, caolino, talco o polvere di

liquirizia

•Principi attivi disciolti in PEG 400, oli (olio sesamo), glicole

propilenico per migliorare biodisponibilità farmaci*

*Preferibile sostituire le capsule di gelatina con capsule di HPMC.

Licaps® per liquidi

Altri materiali per l’involucro

• Vegicaps®: cellulosa (5% umidità)

• Vcaps®: idrossipropilmetilcellulosa (5-7% umidità)

• NPcaps® (Capsugel): pullulano ottenuto dalla fermentazione del mais