Post on 22-Nov-2019
Aspetti Cardiologici
Un’Ipertrofia Miocardica che porta lontano
Alessandro PiniCentro di Cardiogenetica Vascolare
Policlinico San Donato
MALATTIA DI FABRY: Dr Alessandro PINIApproccio Multidisciplinare Centro di CardioGeneticaAlla Diagnosi ed alla Terapia Milano, 21.9.2019 Policlinico San Donato
• routine ‹rutìn› s. f., fr. [der. di route «strada»]. – 1. Modo, ritmo
di vita e di attività che si ripete giorno per giorno,
sostanzialmente immutato, con senso di monotonia.
(Enciclopedia Treccani)
• “Niente è più difficile da vedere con i propri occhi di quello che
si ha sotto il naso.” (Johann Wolfgang von Goethe)
• “La nostra meta non è mai un luogo, ma piuttosto un nuovo
modo di vedere le cose.” (Henry Miller)
MALATTIA DI FABRY: Dr Alessandro PINIApproccio Multidisciplinare Centro di CardioGeneticaAlla Diagnosi ed alla Terapia Milano, 21.9.2019 Policlinico San Donato
2016 – Due fratelli, adulti, caucasici, eseguono per motivi diversi*
un ecocardiogramma presso lo stesso laboratorio
ecocardiografico.
Fa – 32 aa
Fra – 44 aa
Arti marziali
Normoteso
Fumatore
Iperteso non
trattato
Ipertrofia simmetrica Vsx
(13/13 mm) – Non
valvulopatie – FEVSx normale
Ipertrofia simmetrica Vsx
(14/13.5 mm) – Non
valvulopatie – FEVSx normale
*
a)per attività sportiva con impegno agonistico
b)per ipertensione arteriosa
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2016 – Due fratelli, adulti eseguono per motivi diversi un
ecocardiogramma presso lo stesso laboratorio ecocardiografico.
ANAMNESI FAMILIARE• Padre deceduto per ETP maligna
• Madre vivente, ipertesa, con emiparesi successiva a tre episodi ischemici incorsi negli ultimi 5
anni (no F.A., non valvulopatie)
• Gentilizio negativo per morte improvvisa, interventi chirurgici vascolari o cardiaci o patologie
aritmiche di rilievo o impianto di stimolatori o simili
• Non patologie genetiche note (ad es. sindromiche) o congenite
• Dubbia patologia renale in una zia materna
Fa – 32 aa
Fra – 44 aa
Arti marziali
Normoteso
Fumatore
Iperteso non
trattato
Ipertrofia simmetrica Vsx
(13/13 mm) – Non
valvulopatie – FEVSx normale
Ipertrofia simmetrica Vsx
(14/13.5 mm) – Non
valvulopatie – FEVSx normale
MALATTIA DI FABRY: Dr Alessandro PINIApproccio Multidisciplinare Centro di CardioGeneticaAlla Diagnosi ed alla Terapia Milano, 21.9.2019 Policlinico San Donato
2016 – Due fratelli, adulti eseguono per motivi diversi un
ecocardiogramma presso lo stesso laboratorio ecocardiografico.
ANAMNESI PERSONALE•Non utilizzo di sostanze stupefacenti
•Attività lavorativa intensa (ristrutturazioni) che viene svolta senza particolari limitazioni
•Assenza di sintomi (dolore al torace, dispnea, lipotimie o sincopi o palpitazioni o altri sintomi
riferibili ad aritmia)
•Episodi febbrili ricorrenti (non frequenti) in entrambi
•Roncopatia (FA, 32 aa) ma non riferite apnee – Ipertrofia turbinati nota e talora tinnitus
Fa – 32 aa
Fra – 44 aa
Arti marziali
Normoteso
Fumatore
Iperteso non
trattato
Ipertrofia simmetrica Vsx
(13/13 mm) – Non
valvulopatie – FEVSx normale
Ipertrofia simmetrica Vsx
(14/13.5 mm) – Non valvulopatie
– FEVSx normale
MALATTIA DI FABRY: Dr Alessandro PINIApproccio Multidisciplinare Centro di CardioGeneticaAlla Diagnosi ed alla Terapia Milano, 21.9.2019 Policlinico San Donato
2016 – Due fratelli, adulti eseguono per motivi diversi un
ecocardiogramma presso lo stesso laboratorio ecocardiografico.
ESAME OBIETTIVO•FA (32 aa) : Sovrappeso ma massa muscolare + - Conferma di normotensione arteriosa – Deviazione
setto nasale – per il resto, EO Negativo
•FRA (44 aa) : Normopeso – Massa muscolare molto ben rappresentata – Setto nasale deviato –
Ipoacusia – per il resto, EO Negativo
Fa – 32 aa
Fra – 44 aa
Arti marziali
Normoteso
Fumatore
Iperteso non
trattato
Ipertrofia simmetrica Vsx (13/13
mm) – Non valvulopatie – FEVSx
normale
Ipertrofia simmetrica Vsx
(14/13.5 mm) – Non valvulopatie
– FEVSx normale
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Il Paziente con Ipertrofia Ventricolare sinistra fa parte della
“routine” dell’Internista e del Cardiologo
Circulation. 2000;102:470–479
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Journal of Human Hypertension volume 27, pages 288–293 (2013)
In alcune popolazioni l’Ipertrofia Ventricolare sinistra può essere
più frequente
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Journal of Human Hypertension volume 26, pages 343–349 (2012)
37.700 Pz
Ipertensione arteriosa e Ipertrofia Ventricolare sinistra
MALATTIA DI FABRY: Dr Alessandro PINIApproccio Multidisciplinare Centro di CardioGeneticaAlla Diagnosi ed alla Terapia Milano, 21.9.2019 Policlinico San Donato
Hypertension, 2007;49:34-39.
Obesità e Ipertrofia Ventricolare sinistra
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J. Bras. Nefrol. vol.32 no.1 São Paulo Jan./Mar. 2010
Nefropatia Cronica e Ipertrofia Ventricolare sinistra
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2016 – Due fratelli, adulti eseguono per motivi diversi un
ecocardiogramma presso lo stesso laboratorio ecocardiografico.
Fa – 32 aa
Fra – 44 aa
SPORT
AGONISTICO
SOVRAPPESO
IPERTESO
ATTIVITA’ FISICA
INTENSA
Ipertrofia simmetrica Vsx
(13/13 mm) – Non valvulopatie
– FEVSx normale
Ipertrofia simmetrica Vsx
(14/13.5 mm) – Non
valvulopatie – FEVSx normale
MADRE con ICTUS
RICORRENTIFEBBRE RICORRENTE
IPOACUSIA
MALATTIA DI FABRY: Dr Alessandro PINIApproccio Multidisciplinare Centro di CardioGeneticaAlla Diagnosi ed alla Terapia Milano, 21.9.2019 Policlinico San Donato
Circulation 2009;119:524-529
• La prevalenza di Ipertrofia Ventricolare Sinistra non giustificata dai dati
anamnestici o clinici è pari a 1/500 – 1/1000 Pazienti. (Maron)
• Un laboratorio medio ospedaliero esegue circa 3000-4000 esami all’anno
• 3-8 Pazienti ogni anno/laboratorio ecocardiografico ospedaliero presentano
una IVS non giustificata
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2016 – Due fratelli, adulti eseguono per motivi diversi un
ecocardiogramma presso lo stesso laboratorio ecocardiografico.
COMMENTO• Due fratelli con caratteristiche diverse ma con un comune aspetto
ecocardiografico: Ipertrofia simmetrica di grado simile
• Una madre con ictus ricorrenti
• Episodi di febbre ricorrente
• Un fratello con ipoacusia
• IPOTESI DI CARDIOPATIA IPERTROFICA NON SECONDARIA -> PRIMITIVA
Fa – 32 aa
Fra – 44 aa
Arti marziali
Normoteso
Fumatore
Iperteso non
trattato
Ipertrofia simmetrica
Vsx (13/13 mm) – Non
valvulopatie
Ipertrofia simmetrica
Vsx (14/13.5 mm) – Non
valvulopatie
MALATTIA DI FABRY: Dr Alessandro PINIApproccio Multidisciplinare Centro di CardioGeneticaAlla Diagnosi ed alla Terapia Milano, 21.9.2019 Policlinico San Donato
Circulation 2002;105:1407-1411
Rev Med Intern, 2010, 31, Suppl 2: S233-S237
doi:10.1016/j.ymgme.2013.12.069
• La cardiomiopatia ipertrofica è una malattia relativamente frequente (1/500) che
corrisponde frequentemente ad una mutazione di un gene di una proteina sarcomerica.
• Nella quasi metà dei casi la mutazione è a carico di uno di questi geni : MYBPC3, MYH7,
TNNI3, TNNT2.
• Le mutazioni a carico dei geni della catena pesante della β-miosina (MYH7) e della miosina
legante la proteina C (MYBPC3) sono responsabili dell’80% delle mutazioni che si rilevano.
• La malattia di Fabry (sia nella forma classica che in quella « late onset ») può avere una
manifestazione a livello cardiaco (6%), simile (non distinguibile) alla cardiomiopatia
ipertrofica
• Una ipertrofia miocardica può essere « riscontrata » in un’amiloidosi cardiaca (in
particolare, amiloidosi AL e amiloidosi da transtiretina).
MALATTIA DI FABRY: Dr Alessandro PINIApproccio Multidisciplinare Centro di CardioGeneticaAlla Diagnosi ed alla Terapia Milano, 21.9.2019 Policlinico San Donato
2016 – Due fratelli, adulti eseguono per motivi diversi un
ecocardiogramma presso lo stesso laboratorio ecocardiografico.
Fa – 32 aa
Fra – 44 aa
SPORT
AGONISTICO
SOVRAPPESO
IPERTESO
ATTIVITA’ FISICA
INTENSA
Ipertrofia simmetrica Vsx (13/13 mm) –
Non valvulopatie – FEVSx normale
Ipertrofia simmetrica Vsx (14/13.5 mm) –
Non valvulopatie – FEVSx normale
MADRE con ICTUS
RICORRENTIFEBBRE RICORRENTE
IPOACUSIA
Febbre Familiare
Ricorrente ?
AMILOIDOSI?
FABRY?AMILOIDOSI ?
FABRY ?
Sindrome di Muckle-Wells (MWS) è una malattia con
orticaria cronica ricorrente, artrite periodica, sordità
neurosensoriale, segni generali di infiammazione e
amiloidosi secondaria (tipo AA). Esordio infanzia, però
come CAPS, CINCA. FABRY ?
Voltaggi ECG
non bassi
Voltaggi ECG
non bassi
MALATTIA DI FABRY: Dr Alessandro PINIApproccio Multidisciplinare Centro di CardioGeneticaAlla Diagnosi ed alla Terapia Milano, 21.9.2019 Policlinico San Donato
26 aa
Fa
N683 (32)
HCM
Fra
N682 (44)
HCM + HT
Ipoacusia
N678 (63)
Acroparestesie
Proteinuria
Angina
Obesità
33 aa
incidente
N615 (72)
HCM
43 aa
Dialisi
30 aa
>60 aa >60 aa >60 aa 86 aa
65 aa
?75 aa
?
83 aa
IMA
Ictus
HT
50 aa
Dialisi80 aa
N 082 (37)
IRC
N681 (70)
Ictus
Ipoacusia
68 aa 71 aa
MALATTIA DI FABRY: Dr Alessandro PINIApproccio Multidisciplinare Centro di CardioGeneticaAlla Diagnosi ed alla Terapia Milano, 21.9.2019 Policlinico San Donato
Cod. Visita Specialista
N682 (44)
Cardiologo
Genetista
Nefrologo
Otorino
Neurologo
Dermatologo
Oculista
Odontoiatra
Endocrinologo
Pneumologo
N683 (32)
Cardiologo
Genetista
Nefrologo
Otorino
Neurologo
Dermatologo
Oculista
Odontoiatra
Endocrinologo
Pneumologo
MALATTIA DI FABRY: Dr Alessandro PINIApproccio Multidisciplinare Centro di CardioGeneticaAlla Diagnosi ed alla Terapia Milano, 21.9.2019 Policlinico San Donato
Cod. Risultati visita specialistica
N682 (44)
HCM
Albuminuria
Ipoacusia neurosensoriale bilaterale, tinniti
Endoalveolia, palato ogivale, dolicocefalia
Iposudorazione
osteopenia
Iperpiressia
Lieve riduzione Picco Flusso Espiratorio
N683 (32)
HCM
Lieve Microalbuminuria
Tinniti, turbinati inferiori ipertrofici, setto nasale deviato
Endoalveolia, palato ogivale, ipoplasia malare, dolicocefalia
Macula trofica
Febbre ricorrente
Riduzione flussi espiratori vie aeree periferiche
MALATTIA DI FABRY: Dr Alessandro PINIApproccio Multidisciplinare Centro di CardioGeneticaAlla Diagnosi ed alla Terapia Milano, 21.9.2019 Policlinico San Donato
La malattia di Anderson-Fabry (1-5/100.000 nati vivi, ma se si considerano le varianti a esordio tardivo, la
prevalenza proposta è circa 1/3.000) è una patologia ereditaria, progressiva e multisistemica, caratterizzata da
manifestazioni cliniche e decorso variabili che possono portare alla morte del paziente entro la quinta decade di
vita, se non diagnosticata per tempo.
Il disordine metabolico risiede in un deficit funzionale dell’enzima α-galattosidasi A (α-GAL A) che altera il
metabolismo di alcuni glicosfingolipidi, prevalentemente il globotriaosilceramide (Gb3), che si accumulano nei
lisosomi di numerosi tipi cellulari, in particolare cellule dell’endotelio vascolare
La malattie di Fabry è una enzimopatia lisosomiale X-linked determinata da mutazioni nel gene GLA, che codifica
per l’α-GAL A, localizzato nel braccio lungo del cromosoma X in regione q21-22. Ad oggi sono state descritte più di
1000 mutazioni nelle regioni codificanti di GLA.
Le principali manifestazioni cliniche sono il dolore neuropatico, gli angiocheratomi, la proteinuria, l'insufficienza
renale, l'ipertrofia ventricolare sinistra e l'ictus.
Il 20.7% dei pazienti riporta episodi febbrili alla comparsa della patologia.
La febbre è un sintomo spesso sottovalutato nella malattia di Fabry che risulta viceversa utile per ottenere una
diagnosi in tempi rapidi (N.B. il ritardo diagnostico può raggiungere i 15 anni).
I pazienti con episodi di febbre ricorrenti possono presentare crisi di dolore episodico, acroparestesie,
ipo/anidrosi, intolleranza al caldo, astenia marcata e disturbi gastrointestinali.
Verdecchia E et al: 2018 - https://doi.org/10.5301/GTND.2017.17310
MALATTIA DI FABRY: Dr Alessandro PINIApproccio Multidisciplinare Centro di CardioGeneticaAlla Diagnosi ed alla Terapia Milano, 21.9.2019 Policlinico San Donato
Circulation. 134(Suppl_1) (Supplement 1): November 11, 2016.
Anderson-Fabry disease (AFD) is a rare pathology which is inherited by the X chromosome. It is
caused by mutations of the gene that encodes the [alpha]-galactosidase A lysosomal enzyme. It is associated with multisystemic disorders, including renal, cutaneous, neurological and cardiac manifestations. The isolated
cardiac form is even rarer, with few reports in the literature.
The differential diagnosis with Hypertrophic Cardiomyopathy (HC) is hard, although it is essential
because AFD has a specific treatment.
A cohort of 106 patients with an initial diagnosis of HC - applied genetic and/or enzymatic testing for AFD, during the period of
January 2013 to January 2016. All patients had only cardiac manifestations.
Results: Three patients presented positive genetic and/or enzymatic testing for AFD (2.8%).
The differential diagnosis of HC and AFD can be done by considering factors such as: septal
thickness > 25 mm, the presence of three or more risk factors for SD, LVM > 400 g, indication of
ICD, which in this study were statistically associated with the diagnosis of AFD.
MALATTIA DI FABRY: Dr Alessandro PINIApproccio Multidisciplinare Centro di CardioGeneticaAlla Diagnosi ed alla Terapia Milano, 21.9.2019 Policlinico San Donato
Circulation. 134(Suppl_1) (Supplement 1): November 11, 2016.
MALATTIA DI FABRY: Dr Alessandro PINIApproccio Multidisciplinare Centro di CardioGeneticaAlla Diagnosi ed alla Terapia Milano, 21.9.2019 Policlinico San Donato
Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006;26:839-844
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DIAGNOSI
Test per la valutazione enzimatica
Il test più importante per la diagnosi della Malattia di Fabry è un esame del sangue che consente di
dosare l’attività dell’enzima alfa-galattosidasi, o alfa-GAL.
Nei soggetti con Malattia di Fabry, i livelli di attività di alfa-GAL sono molto più bassi rispetto a quelli
delle persone non affette. Il test può essere eseguito su cellule cutanee chiamate fibroblasti oppure
su “gocce di sangue secco” (dried blood spots, DBS), test in cui piccole quantità di sangue vengono
essiccate su carta da filtro.
Test genetico
I test genetici possono essere eseguiti per
•confermare/escludere la diagnosi di Malattia di Fabry
•individuare i difetti nel gene GLA responsabili della malattia.
N.B. Essendo una malattia X-linked, la severità è maggiore nei maschi, in cui l’attività enzimatica è
minima o assente. Il dosaggio dell’attività enzimatica residua nelle donne è invece fuorviante per
la rilevante variabilità, da livelli normali a valori patologici ,in assenza di correlazione
fenotipica. L’analisi molecolare è, quindi, essenziale per loro ai fini diagnostici, ma va considerato
come nella gran parte dei casi le mutazioni sono “private”.
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26 aa
Fa
N683 (32)
HCM
GALA<1
Fra
N682 (44)
HCM + HT
GALA<1
N678 (63)
Acroparestesie
Proteinuria
Angina
Obesità
GALA>3
33 aa
incidente
N615 (72)
HCM
GALA>3
43 aa
Dialisi
GALA<1
30 aa
>60 aa >60 aa >60 aa 86 aa
65 aa
?75 aa
?
83 aa
IMA
Ictus
HT
50 aa
Dialisi80 aa
N 082 (37)
IRC
GALA<3
N681 (70)
Ictus
Ipoacusia
GALA 1
68 aa
GALA>3
71 aa
GALA>3
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Terapia specifica
Dal 2001 è possibile la somministrazione endovenosa dell’enzima umano prodotto con la tecnologia del
DNA ricombinante. Si tratta necessariamente di una terapia “a vita”.
Ad oggi sono disponibili 2 forme enzimatiche: l’Agalsidasi ottenuta da linee linfoblastoidi umane e
l’Agalsidasi prodotta in linee cellulari di ovaio di criceto (CHO). I due enzimi sono somministrati per via
endovenosa ogni due settimane.
EFFICACIA
Le numerose esperienze cliniche hanno dimostrato l’efficacia della TES con entrambi i farmaci con una
maggiore efficacia quando la terapia viene iniziata precocemente (previene la deposizione dei lipidi e
stabilizza la malattia) mentre permangono dubbi sull’efficacia nelle fasi avanzate della malattia, in
particolare a livello renale.
In particolare, la massa ventricolare sinistra può già ridursi dopo un anno di TES e la funzione renale si
stabilizza stabile.
Per alcune specifiche mutazioni GLA (definite suscettibili) è possibile anche una terapia orale con un
chaperonico (Migalastat) che stabilizza l'enzima mutato, rendedolo capace di raggiungere i lisosomi,
per esercitare la sua azione di catabolismo di sfingolipidi, evitando il dannoso accumulo.
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Circulation 2009;119:524-529
Baseline:
9 Pts with severe myocardial fibrosis,
11 Pts with mild fibrosis),
12 Pts without fibrosis.
MALATTIA DI FABRY: Dr Alessandro PINIApproccio Multidisciplinare Centro di CardioGeneticaAlla Diagnosi ed alla Terapia Milano, 21.9.2019 Policlinico San Donato
In patients without fibrosis, enzyme replacement therapy resulted in a significant reduction in left
ventricular mass, an improvement in myocardial function and a higher exercise capacity obtained by
bicycle stress exercise.
In contrast, patients with mild or severe fibrosis showed a minor reduction in left ventricular
hypertrophy and no improvement in myocardial function or exercise capacity.
RUOLO DELLA RNM CARDIACA e del TEST CARDIORESPIRATORIO
Aspetti Cardiologici
Un’Ipertrofia Miocardica che porta lontano
Alessandro PiniCentro di Cardiogenetica Vascolare
Policlinico San Donato
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